Zerella 100
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Zerella 100: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
ZERELLA
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Zerella 50
Ogni cerotto di 12,5 cm² contiene 3,8 mg di estradiolo (corrispondente a 3,9 mg di estradiolo emiidrato).
Zerella 100
Ogni cerotto di 25,0 cm² contiene 7,6 mg di estradiolo (corrispondente a 7,8 mg di estradiolo emiidrato).
È stato calcolato un rilascio medio di 50 mcg/die e 100 mcg/die rispettivamente per Zerella 50 e Zerella 100.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Cerotto transdermico.
Cerotto transdermico ovale, con matrice omogenea traslucida su film di supporto trasparente.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
• Terapia ormonale sostitutiva per la sintomatologia da carenza estrogenica in donne in postmenopausa da oltre un anno.
• Prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi. (vedere anche il paragrafo 4.4).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Zerella (Zerella 50 e Zerella 100) è un cerotto contenente esclusivamente estrogeni da applicare sulla pelle una volta alla settimana.
Per l’inizio e la prosecuzione del trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere impiegata la dose minima efficace per il più breve periodo di tempo. (vedere anche il paragrafo 4.4).
Il trattamento per il controllo della sintomatologia menopausale va iniziato con il cerotto di Zerella a più basso dosaggio, ma se necessario, si può ricorrere a quello a dosaggio superiore. Una volta instaurata la terapia, deve essere usata la dose minima efficace nell’alleviare i sintomi.
Per la prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale si raccomanda Zerella 50. Le donne che utilizzano Zerella 100 per sintomi postmenopausali possono continuare con tale dosaggio.
Nelle donne con utero intatto deve essere abbinato a Zerella un progestinico per almeno 12-14 giorni al mese. Tranne nei casi in cui ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’associazione di un progestinico non è raccomandata nelle donne isterectomizzate.
Uso continuato
Il cerotto va applicato una volta alla settimana con regime continuativo, e sostituito dopo sette giorni da uno nuovo applicato in una sede diversa.
Uso ciclico
I cerotti possono essere utilizzati anche con regime ciclico. Se si preferisce questa alternativa, applicare i cerotti settimanalmente per 3 settimane consecutive e far seguire un intervallo di 7 giorni, senza applicazione del cerotto, prima di iniziare un nuovo ciclo.
Come iniziare la terapia con Zerella
Le donne non in terapia con estrogeni o che passano da un trattamento continuo con un prodotto combinato per la terapia ormonale sostitutiva (TOS) possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento.
Le pazienti che passano da un regime di terapia ormonale sostitutiva (TOS) sequenziale continuo, devono iniziare il giorno successivo a quello di completamento del precedente regime.
Le pazienti che passano da un regime di terapia ormonale sostitutiva (TOS) ciclico, devono iniziare il giorno successivo al termine della pausa di sospensione.
Perdita o mancato utilizzo di cerotti
In caso di distacco del cerotto prima del termine dei sette giorni, è possibile riapplicarlo. Se necessario, applicare un cerotto nuovo, che deve essere mantenuto in loco per il periodo rimanente a coprire i 7 giorni dell’intervallo di dosaggio.
Se la paziente dimentica di sostituire il cerotto, deve provvedere al più presto. Il cerotto successivo deve essere applicato dopo il consueto periodo di 7 giorni.
Qualora l’applicazione del nuovo cerotto dovesse ritardare di alcuni giorni, può verificarsi una maggiore probabilità di emorragie da rottura e spotting.
Modalità di applicazione
Dopo aver tolto la pellicola protettiva, applicare la parte adesiva del cerotto Zerella su una area cutanea pulita e asciutta del tronco o delle natiche. Zerella non deve essere applicato sul seno. La zona di applicazione deve essere cambiata di volta in volta, ad intervalli di una settimana, tra le diverse aree. La zona cutanea scelta non deve essere unta, lesa o irritata e si deve evitare il giro vita poiché indumenti stretti possono provocare il distacco del cerotto. Togliere la pellicola protettiva e applicare immediatamente il cerotto nella zona scelta premendo saldamente col palmo della mano per almeno 10 secondi. Assicurarsi di un buon contatto con la pelle, soprattutto ai margini.
Il cerotto va sostituito una volta alla settimana.
Se l’applicazione è corretta, è possibile fare il bagno o la doccia come di consueto. Si potrebbe comunque avere il distacco del cerotto dalla pelle in seguito a bagni molto caldi e a sauna.
Bambini
L’uso nei bambini non è raccomandato.
04.3 Controindicazioni
• Carcinoma mammario accertato, pregresso, o sospetto.
• Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio carcinoma dell’endometrio).
• Sanguinamento vaginale da cause non diagnosticate.
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o tromboembolia venosa in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio, angina, infarto del miocardio).
• Epatopatia acuta o anamnesi di epatopatia, fino a quando i test di funzionalità epatica non siano ritornati ai valori normali.
• Porfiria.
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nel trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva deve essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualità della vita. In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all’anno un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio.
Visita medica/visita di controllo
Prima di iniziare o di riprendere la terapia ormonale sostitutiva, la paziente deve essere sottoposta a un’approfondita anamnesi familiare e personale. La visita medica (comprendente un’esame della pelvi e del seno) deve essere guidata dall’anamnesi e dalle controindicazioni e avvertenze di impiego. Si consigliano visite di controllo periodiche in corso di trattamento la cui frequenza e natura saranno adattate alla situazione individuale. La donna deve essere istruita su quali modificazioni riscontrate a livello mammario debbano essere riferite al medico. Controlli periodici, inclusa la mammografia, devono essere effettuati secondo la pratica corrente e le caratteristiche cliniche valutate caso per caso.
Condizioni che devono essere tenute sotto controllo
Qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante una gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali, la paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico. Si deve tenere presente che, durante il trattamento con Zerella, queste condizioni possono ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare:
- leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi;
- anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
- fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio eredità di primo grado per carcinoma mammario;
- ipertensione;
- malattie epatiche (per esempio, adenoma epatico);
- diabete mellito con o senza interessamento vascolare;
- colelitiasi;
- emicrania o cefalea (grave);
- lupus eritematoso sistemico;
- anamnesi per iperplasia endometriale (vedere di seguito);
- epilessia;
- asma;
- otosclerosi;
- angioedema ereditario.
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere sospeso nel caso venga scoperta una controindicazione e nelle seguenti situazioni:
- ittero o deterioramento della funzionalità epatica
- aumento significativo della pressione sanguigna
- cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza
Iperplasia endometriale
Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per un periodo di tempo prolungato (vedere il paragrafo 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate riduce notevolmente tale rischio.
Per Zerella 100 (100 mcg/die) l’effetto protettivo sull’endometrio dell’aggiunta di progestinici non è stata studiata.
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragie da rottura o spotting. Se l’emorragia da rottura, o lo spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall’inizio del trattamento oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve esserne accertata la causa, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
La stimolazione estrogena senza somministrazione di progestinico può condurre ad una trasformazione pre-maligna o maligna dei focolai residui di endometriosi. Pertanto, l’aggiunta di progestinici alla terapia estrogeno-sostitutiva deve essere considerata nelle donne che sono state sottoposte ad isterectomia per endometriosi nel caso di accertata endometriosi residua.
Cancro al seno
Il Women’s Health Initiative (WHI), uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, e studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno segnalato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono per diversi anni estrogeni, associazioni estro-progestiniche o tibolone come terapia ormonale sostitutiva (vedere il paragrafo 4.8).
Per tutte le TOS, l’eccesso di rischio si manifesta dopo alcuni anni di trattamento ed aumenta con la durata dell’assunzione, ma ritorna alla situazione di base entro qualche anno (al massimo cinque) dopo la sospensione del trattamento.
Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario nella terapia ormonale sostitutiva con gli estrogeni equini coniugati (ECE) o l’estradiolo (E2) era maggiore in caso di aggiunta di un progestinico, sia in associazione sequenziale che continua, indipendentemente dal tipo di progestinico impiegato. Non si sono evidenziate differenze nell’entità del rischio tra le diverse vie di somministrazione.
Nello studio WHI, il preparato per la terapia combinata continua a base di estrogeni equini coniugati in associazione con medrossiprogesterone acetato (ECE+MPA) è stato messo in relazione con cancri mammari di dimensioni leggermente superiori, e che presentavano metastasi linfonodali locali con maggiore frequenza, rispetto al placebo.
La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumentano la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale carcinoma mammario.
Tromboembolia venosa
La TOS è associata a un rischio relativo più elevato di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Gli studi epidemiologici e uno studio controllato randomizzato hanno evidenziato un rischio 2-3 volte superiore nelle donne che usavano TOS rispetto a coloro che non ne facevano uso. In questi ultimi soggetti, si stima che il numero di casi di TEV che si verificano nell’arco di 5 anni, siano approssimativamente 3 per 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 59 anni e 8 per 1000 donne di età compresa nella fascia 60-69 anni. Si stima che tra le donne sane che utilizzano TOS per 5 anni, il numero di ulteriori casi di TEV in un periodo di 5 anni sarà tra 2 e 6 (miglior stima = 4) ogni 1000 donne tra i 50 e i 59 anni, e tra 5 e 15 (miglior stima = 9) ogni 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Questo evento tende a manifestarsi con maggiore probabilità nel primo anno di TOS rispetto agli anni successivi.
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono anamnesi personale o familiare, grave obesità (Indice Massa Corporea (BMI>30 kg/m²)) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.
Le pazienti con anamnesi di TEV o trombofilia nota hanno un rischio aumentato di TEV, che la terapia ormonale sostitutiva può aumentare ulteriormente. L’anamnesi personale o familiare di fenomeni tromboembolici o di aborti spontanei ricorrenti deve essere esaminata a fondo per escludere una eventuale predisposizione alla trombofilia. Fino a quando non venga effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici o non sia stato iniziato un trattamento con anticoagulanti, l’uso della TOS è controindicato in queste pazienti. Le donne già sottoposte a trattamento con anticoagulanti richiedono particolare attenzione nella valutazione del rischio/beneficio legato all’uso della TOS.
Il rischio di tromboembolie venose può essere temporaneamente aumentato nel corso di un’immobilizzazione prolungata, nei traumi importanti e negli interventi di chirurgia maggiore. Come per tutti i pazienti in fase post operatoria, nelle donne in trattamento con terapia ormonale sostitutiva deve essere prestata particolare attenzione alle misure profilattiche per prevenire fenomeni tromboembolici venosi dopo interventi chirurgici. Nei casi in cui al trattamento chirurgico debba seguire un’immobilizzazione prolungata, particolarmente nella chirurgia addominale, o ortopedica agli arti inferiori, sarebbe opportuno interrompere la terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima, se possibile. La terapia non deve essere ripresa finché la donna non abbia recuperato completamente la mobilità.
Se si manifesta TEV dopo aver iniziato la terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvisate di contattare immediatamente il medico in caso di potenziali sintomi di tromboembolia (per esempio, gonfiore e dolore ad una gamba, improvviso dolore al petto, dispnea).
Coronaropatia
Gli studi controllati randomizzati non hanno dimostrato benefici a livello cardiovascolare derivanti da terapia continua combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici su vasta scala (WHI e HERS, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato il possibile aumento del rischio di morbidità cardiovascolare nel primo anno di utilizzo, e nessun beneficio globale. Per altri tipi di TOS esistono solo dati limitati da studi randomizzati controllati riguardanti i possibili effetti su morbidità e mortalità cardiovascolare. Pertanto, non è certo che i suddetti risultati siano applicabili anche ad altri prodotti per la TOS.
Ictus
Uno studio clinico randomizzato su vasta scala (WHI) ha mostrato, come risultato secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia continua combinata con estrogeni coniugati e MPA. Nelle donne che non fanno uso di TOS, si stima che il numero di casi di ictus che si verificano nell’arco di 5 anni, sia approssimativamente di 3 casi per 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 59 anni e di 11 casi per 1000 donne di età compresa tra 60-69 anni. Si calcola che nelle donne che assumono estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di ulteriori casi si collochi tra 0 e 3 (miglior stima = 1) per 1000 pazienti di età compresa tra 50 e 59 anni e tra 1 e 9 (miglior stima = 4) per 1000 pazienti comprese nella fascia di età 60-69 anni. Non è noto se tale rischio aumentato interessi anche gli altri prodotti per TOS.
Cancro ovarico
In alcuni studi epidemiologici l’assunzione a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti per TOS con soli estrogeni da parte di donne isterectomizzate è stato associato a un aumento del rischio di cancro ovarico. Non è certo se l’utilizzo a lungo termine di TOS combinata comporti un rischio diverso da quello legato ai prodotti con soli estrogeni.
Altre condizioni
Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica; pertanto, le pazienti affette da disfunzioni cardiache o renali devono essere tenute sotto stretto controllo medico. Pazienti con insufficienza renale in fase terminale devono essere tenute sotto stretto controllo medico poiché è probabile che il livello dei principi attivi di Zerella in circolo aumenti.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere tenute sotto stretto controllo medico durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poiché, in donne affette da questa condizione, sono stati descritti casi rari di aumenti massivi di trigliceridi plasmatici che hanno determinato pancreatite.
Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l’ormone tiroideo (TBG), il che comporta un aumento dell’ormone tiroideo totale in circolo, come risulta dai livelli dello iodio legato alle proteine (PBI), della T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o della T3 (dosaggio radioimmunologico). La captazione della T3 da parte della resina è diminuita, riflettendo gli elevati livelli di TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere rimangono invariate. Altre proteine leganti possono risultare elevate nel siero, per esempio la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante l’ormone sessuale (SHBG), il che comporta, rispettivamente, un aumento dei corticosteroidi e degli ormoni sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormone libero o biologicamente attivo rimangono inalterate. Altre proteine del plasma possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Occasionalmente può manifestarsi cloasma, specialmente in donne con un’anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono ridurre al minimo l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante il trattamento con terapia ormonale sostitutiva.
Non esistono prove conclusive relative al miglioramento della funzione cognitiva. Lo studio WHI ha fornito alcune prove dell’aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia combinata continua a base di ECE e MPA dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati siano applicabili anche a donne in postmenopausa più giovani o ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo specifico gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (per esempio fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli anti-infettivi (per esempio, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti inibitori, mostrano, al contrario, proprietà induttive quando vengono usati contemporaneamente agli ormoni steroidei. I preparati a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni.
Con l’applicazione transdermica si evita l’effetto di primo passaggio nel fegato, pertanto è possibile che gli estrogeni applicati per via transdermica siano influenzati dagli induttori enzimatici meno degli estrogeni orali.
Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può ridurre l’effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di Zerella 50 e Zerella 100 non è indicato durante la gravidanza. Se si dovesse verificare una gravidanza durante il trattamento con Zerella 50 e Zerella 100, questo deve essere immediatamente interrotto.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti finora relativi ad accidentale esposizione del fetoagli estrogeni non indicano alcun effetto teratogeno o fetotossico.
Allattamento
L’uso di Zerella non è indicato durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non noti.
04.8 Effetti indesiderati
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragie da rottura, spotting, dolore o ingrossamento mammario. Questi eventi sono generalmente transitori e scompaiono di norma dopo i primi cicli di trattamento.
La seguente tabella riporta le reazioni avverse riscontrate in studi clinici ed anche quelle rilevate dopo la commercializzazione. Le reazioni avverse sono state osservate in 3 studi clinici di fase III (n= 611 donne a rischio) ed incluse nella tabella se considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con 50 mg/die di estradiolo o 100 mg/die di estradiolo rispettivamente, mediante somministrazione transdermica.
L’insorgenza di reazioni avverse al farmaco è attesa nel complesso nel 76% delle pazienti. Le reazioni avverse verificatesi in più del 10% delle pazienti nel corso degli studi clinici consistevano in reazioni legate alla sede di applicazione o dolore al petto.
| Organo/Sistema | Eventi avversi riportati in studi clinici | Eventi avversi rilevati dopo la commercializzazione | |
| Comuni (≥ 1/100, < 1/10) | Non comuni (≥ 1/1000, < 1/100) | ||
| GENERALE | Dolore | Stanchezza, esami di laboratorio anomali¹, astenia¹, febbre¹, sindrome influenzale¹, malessere¹ | — |
| SISTEMA CARDIOVASCOLARE | — | Emicrania, palpitazioni, flebite superficiale¹, ipertensione¹ | eventi ischemici cerebrali |
| APPARATO DIGERENTE | Flatulenza, nausea | Aumento dell’appetito, costipazione, dispepsia¹, diarrea¹, disturbi rettali¹ | Dolore addominale, gonfiore (distensione addominale), ittero colestatico |
| DISTURBI DEL SISTEMA IMMUNITARIO | — | — | esacerbazione dell’angioedema ereditario |
| DISTURBI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE | Edema, aumento ponderale | Ipercolesterolemia¹ | — |
| SISTEMA CIRCOLATORIO E LINFATICO | — | Porpora¹ | — |
| APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO | — | Disturbi alle articolazioni, crampi muscolari | — |
| APPARATO RESPIRATORIO | — | Dispnea¹, rinite¹ | — |
| SISTEMA NERVOSO | Depressione, capogiro, nervosismo, letargia, cefalea, aumento della sudorazione, vampate | Ansia, insonnia, apatia, labilità emotiva, riduzione della capacità di concentrarsi, parestesia, alterazione della libido, euforia¹, tremore¹, agitazione¹ | — |
| CUTE E DISTRETTI CORRELATI | Prurito al sito di applicazione, rash cutaneo | Acne, alopecia, pelle secca, neoplasia benigna al seno, ingrossamento delle mammelle, sensibilità al seno, problemi alle unghie¹, noduli cutanei¹, irsutismo¹ | Dermatite da contatto, eczema, dolore al seno. |
| SISTEMA UROGENITALE | Disturbi mestruali, secrezioni vaginali, disturbi vulvo/vaginali | Aumento della frequenza urinaria/urgenza di urinare, neoplasia benigna dell’endometrio, iperplasia dell’endometrio, incontinenza urinaria¹, cistite¹, scolorimento delle urine¹, ematuria¹, disturbi a carico dell’utero¹ | Fibromi uterini (Leiomioma) |
| ORGANI DI SENSO | — | Visione anormale¹, secchezza oculare¹ | — |
¹ Sono stati osservati in casi singoli. Data la popolazione di studio ridotta (n= 611), non è possibile determinare sulla base di tali risultati se si tratta di eventi non comuni o rari.
Carcinoma mammario
Sulla base dei risultati forniti da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata del trattamento nelle pazienti che utilizzano, o hanno utilizzato di recente, una TOS.
Nelle terapie ormonali sostitutive a base di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR) ottenute da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (in cui più dell’80% delle TOS era a base di soli estrogeni) e dello studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono simili, rispettivamente 1,35 (95%IC 1,21 – 1,49) e 1,30 (95%IC 1,21 – 1,40).
Per la TOS a base di associazioni estro-progestiniche, diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivo di carcinoma mammario più elevato rispetto alla TOS a base di soli estrogeni.
Il MWS indica che, rispetto a pazienti che non ne hanno mai fatto uso, l’impiego di vari tipi di TOS a base di associazioni estro-progestiniche è stato associato ad un maggiore rischio di carcinoma mammario (RR = 2,00; 95%IC: 1,88 – 2,12) rispetto all’uso di soli estrogeni (RR = 1,30; 95%IC: 1,21 – 1,40) o tibolone (RR = 1,45; 95%IC: 1,25 – 1,68).
Lo studio WHI ha evidenziato un rischio stimato di 1,24 (95%IC 1,01 – 1,54) dopo 5,6 anni di TOS estro-progestinica combinata (ECE + MPA) in tutte le pazienti rispetto al placebo.
I rischi assoluti calcolati negli studi MWS e WHI vengono illustrati di seguito.
In base all’incidenza media nota di carcinoma mammario nei paesi sviluppati, il MWS ha stimato che:
• Per le donne che non fanno uso di TOS, si prevede che in circa 32 su 1000 verrà diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni.
• Su 1000 pazienti che attualmente fanno uso o hanno recentemente fatto uso di una terapia ormonale sostitutiva, nello stesso periodo, il numero di casi in più sarà:
• Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni:
- tra 0 e 3 (miglior stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo
- tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo
• Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva con associazioni estro-progestiniche:
- tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo
- tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo
Secondo le stime del WHI, dopo 5,6 anni di follow-up di pazienti di età compresa tra i 50 e i 79 anni, 8 ulteriori casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero riconducibili a TOS a base di associazioni estro-progestiniche (ECE + MPA) per 10.000 donne/anno.
In base ai calcoli effettuati sui dati emersi dallo studio si stima che:
• per 1000 donne del gruppo placebo
- saranno diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in 5 anni
• per 1000 donne che sono state sottoposte a TOS con associazioni estro-progestiniche (ECE + MPA), il numero di casi aggiuntivi sarà:
- tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo
Il numero di ulteriori casi di carcinoma mammario in donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva è molto simile per le donne che iniziano il trattamento indipendentemente dall’età in cui iniziano (tra i 45 e i 65 anni). (vedere sezione 4.4)
Carcinoma dell’endometrio
Nelle donne non isterectomizzate il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma dell’endometrio aumenta con l’aumentare della durata della terapia con estrogeni non bilanciati. Secondo i dati degli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio di carcinoma dell’endometrio è, per le donne che non fanno uso di TOS, di circa 5 donne su 1000 tra i 50 e i 65 anni di età. In base alla durata del trattamento e al dosaggio di estrogeni, l’aumento riportato del rischio di carcinoma dell’endometrio in pazienti che assumono TOS a base di estrogeni non bilanciati è da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle pazienti che non ne fanno uso. L’aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni riduce in misura notevole questo aumento di rischio.
Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione al trattamento estrogeno/progestinico:
- neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, ad esempio cancro endometriale;
- tromboembolia venosa, vale a dire trombosi venosa profonda agli arti inferiori o in zona pelvica e embolia polmonare, è più frequente tra le utilizzatrici della TOS che in quelle che non la utilizzano. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego
- infarto miocardico e ictus (vedere anche il paragrafo 4.4)
- malattia della colecisti
- disturbi cutanei e sottocutanei: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare
- probabile demenza (vedere il paragrafo 4.4)
04.9 Sovradosaggio
Con questo metodo di somministrazione il sovradosaggio è improbabile. In alcune donne possono insorgere nausea, vomito ed emorragia da sospensione. Non esiste antidoto specifico e il trattamento deve essere sintomatico. Il cerotto deve essere rimosso.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: estrogeni naturali e semisintetici non associati.
ATC: G03CA03
Zerella contiene il 17β-estradiolo sintetico, che è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Compensa la perdita della produzione di estrogeno nella menopausa, e allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.
Riduzione dei sintomi da carenza estrogena
La riduzione dei sintomi della menopausa si ottiene dopo le prime settimane di trattamento.
Prevenzione dell’osteoporosi
La carenza estrogenica in menopausa è associata con un aumento del turnover osseo e una perdita di massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente.
Tuttavia, come emerge dagli studi clinici, in termini di prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale Zerella 100 non presenta un’efficacia significativamente superiore a quella di Zerella 50. La protezione sembra essere efficace finchè dura il trattamento.
Dopo la sospensione della TOS la perdita della massa ossea ha un andamento simile a quello di pazienti non trattate.
I risultati del WHI e di meta-analisi di studi clinici mostrano che l’attuale uso della TOS, da sola o in combinazione con un progestinico - prescritta a pazienti prevalentemente sane - riduce il rischio di fratture dell’anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche. La TOS può prevenire anche le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, ma le evidenze di questa ipotesi sono limitate.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo applicazione cutanea di Zerella, l’estradiolo viene rilasciato in modo continuo e assorbito dalla pelle intatta, assicurando livelli circolanti di estradiolo costanti durante il periodo di trattamento di 7 giorni, come indicato nella Figura 1. La disponibilità sistemica di estradiolo dopo somministrazione transdermica è circa 20 volte superiore a quella dopo somministrazione orale. Tale differenza è dovuta all’assenza di metabolismo di primo passaggio nella somministrazione dell’estradiolo per via transdermica. I principali parametri farmacocinetici dell’estradiolo sono riassunti nella tabella qui di seguito riportata:
| Sistema di somministrazione transdermica | Rilascio giornaliero, mg/die | Punto di applicazione | AUC(0-tlast) ngxh/mL/nmolxh/L | Cmax pg/mL/pmol/L | Cavg pg/mL/pmol/L | tmax h | Cmin pg/mL/pmol/L |
| Zerella 50 | 0.050 | Addome | 5.44/20 | 55/202 | 35/129 | 26 | 30/110 |
| Zerella 100 | 0.100 | Addome | 11.5/42 | 110/404 | 70/257 | 31 | 56/206 |
Distribuzione
La distribuzione di estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Il volume apparente di distribuzione dell’estradiolo dopo somministrazione endovenosa singola è di circa 1 l/kg. Gli estrogeni circolano nel sangue legati in gran parte alle proteine sieriche. Circa il 61% dell’estradiolo è legato in modo aspecifico all’albumina sierica mentre circa il 37% è legato in modo specifico alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).
Metabolismo
Dopo somministrazione transdermica, la biotrasformazione dell’estradiolo porta a concentrazioni di estrone e dei rispettivi coniugati entro i valori che si possono osservare durante la fase follicolare precoce della vita fertile, indicati da un rapporto estradiolo/estrone di circa 1. Vengono evitati valori di estrone superiori a quelli fisiologici conseguenti a un intenso metabolismo di “primo passaggio” epatico, come accade durante la terapia sostitutiva orale a base di estradiolo, che si riflettono in un rapporto estradiolo/estrone molto basso, che può arrivare a 0,1.
La biotrasformazione della somministrazione transdermica di estradiolo è la stessa di quella dell’ormone endogeno: l’estradiolo è principalmente metabolizzato nel fegato, ma anche extraepaticamente, ossia nell’intestino, nei reni, nella muscolatura scheletrica e negli organi bersaglio. Questi processi metabolici consistono nella formazione di estrone, estriolo, catecolestrogeni, solfato- e glucurono-coniugati di queste sostanze, che sono meno estrogeniche o addirittura prive di attività estrogeniche.
Escrezione
La clearance sierica totale di estradiolo in seguito a somministrazione endovenosa singola mostra un’ampia variabilità nell’intervallo di 10-30 ml/min/kg. L’estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti con la bile e sottoposti alla cosiddetta circolazione enteroepatica. Infine, l’estradiolo e i suoi metaboliti sono escreti soprattutto come solfati e glucuronidi nelle urine.
Condizioni di steady-state
Dopo più applicazioni settimanali successive non è stato riscontrato alcun accumulo di estradiolo o di estrone. Di conseguenza, i livelli sierici di steady-state di estradiolo ed estrone corrispondono a quelli osservati dopo somministrazione singola.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Il profilo di tossicità dell’estradiolo è ben noto. Non ci sono dati preclinici di rilievo per il prescrittore che siano addizionali a quelli già presenti in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Negli studi sulla irritazione cutanea primaria, l’applicazione dei cerotti Zerella ha provocato una leggera irritazione dovuta al trauma meccanico della rimozione. I cerotti Zerella non hanno evidenziato proprietà di sensibilizzazione cutanea.
Studi sui componenti (matrice adesiva, pellicola di supporto e di rilascio) non indicano alcun rischio correlato all’uso di Zerella.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Copolimero in isooctil acrilato/acrilamide/vinil acetato, etile oleato, isopropil miristato, gliceril monolaurato, su una pellicola di rilascio in poliestere e protetti con un film di supporto in polietilene.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperature inferiore a 30°C.
Conservare all’interno della confezione originale per proteggerlo dall’umidità. Applicare il cerotto immediatamente dopo la sua rimozione dalla busta protettiva.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Ogni cerotto è sigillato in una busta in multi laminato contenente un essiccante. La busta è formata da poliestere/allumino/copolimero acrilonitrile di metilacrilato (BAREX210).
L’essiccante è silicato di sodio e alluminio.
Confezioni
ZERELLA 50: scatola contenente 4 cerotti transdermici.
ZERELLA 50: scatola contenente 12 cerotti transdermici.
ZERELLA 100: scatola contenente 4 cerotti transdermici.
ZERELLA 100: scatola contenente 12 cerotti transdermici.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Dopo l’uso il cerotto può ancora contenere quantità considerevoli di estradiolo, che può avere effetti dannosi qualora raggiunga le acque. Perciò i cerotti utilizzati devono essere gettati via con attenzione. Ogni cerotto utilizzato o non utilizzato deve essere piegato a metà, unite le parti adesive e gettato nel sistema di smaltimento dei rifiuti solidi. I cerotti usati non devono essere gettati nelle acque di scarico o nei rifiuti liquidi.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bayer S.p.A., Viale Certosa, 130 – 20156 Milano (MI)
Concessionario per la vendita: Theramex S.p.A.
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Zerella 50
AIC n. 034773010/M – Scatola contenente 4 cerotti transdermici
AIC n. 034773022/M – Scatola contenente 12 cerotti transdermici
Zerella 100
AIC n. 034773034/M – Scatola contenente 4 cerotti transdermici
AIC n. 034773046/M – Scatola contenente 12 cerotti transdermici
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
26 settembre 1996/11 luglio 2000
10.0 Data di revisione del testo
02/2009
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Armonil cerotti transdermici – 8 Cer Trans 25 mcg/24 H
- Armonil-septem 25 mcg /24 ore, cerotto transdermico – 4 Cer 25 mcg/24 H
- Armonil-septem 50 mcg/24 ore – 4 Cer 50 mcg/24 H
- Climara – 4 Cerotti Transderm
- Dermestril – 8 Cer 25 mcg/24 H
- Dermestril – septem 25 mcg /24 ore, cerotto transdermico – 4 Cer25 mcg/24
- Dermestril septem 75 microgrammi/24 ore, cerotto transdermico – 4 Cer75 mcg/24
- Dermestril-septem 50 mcg /24 ore, cerotto transdermico – 4 Cer50 mcg/24
- Epiestrol – 8 Cer Transd100 mcg/24
- Estraderm mx cerotto transdermico – 8 Cer 25 mcg/die
- Estreva 0,1% gel – Gel 1 fl 50 G 0,1%
- Estring 7 5 mcg 24 ore dispositivo vaginale 1 dispositivo – 1 Disp 7,5 mcg/24 H
- Femseven 50 mcg cerotto – 4 Cer Transd 15 Cm2
- Ginaikos 1,5 mg gel – Gel 28 Bust 1,5 mg
- Sandrena 1 mg gel – Gel 28 Cont Mono 1 G
- Vagifem 10 microgrammi compresse vaginali – 18 Cpr Vag 10 mcg