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Timbro Approvato Verde

Clomid
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA DEL FARMACO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

CLOMID


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Una compressa da 320 mg contiene:

Principio attivo: clomifene citrato mg  50

Eccipienti: saccarosio mg 67,50, lattosio mg 67,50, amido di mais solubile mg 25, magnesio stearato mg 3, amido di mais mg 106,752, ossido di ferro giallo mg 0,248


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Il CLOMID è indicato nel trattamento degli stati di mancanza di ovulazione nelle pazienti che desiderano una gravidanza, quando sia stata accertata una soddisfacente funzionalità ovarica. Buoni livelli di estrogeni endogeni (rilevabili da strisci vaginali, da biopsia dell’endometrio, dal dosaggio degli estrogeni urinari o dall’emorragia in risposta al progesterone) costituiscono elementi prognostici favorevoli; un livello ridotto di estrogeni non sempre esclude il buon esito del trattamento.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Nelle pazienti che non abbiano avuto mestruazioni recenti, il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento. Se si ha intenzione di indurre il flusso mediante somministrazione di progestinici o se lo stesso si manifesta spontaneamente subito prima della terapia programmata, il trattamento di 50 mg al giorno per 5 giorni deve iniziare all’incirca dal 5° giorno del ciclo.

Quando l’ovulazione compare con questa dose non c’è vantaggio ad aumentare le dosi nei successivi cicli di trattamento. Ai fini di una possibile gravidanza va sottolineata l’importanza di un’appropriata scelta temporale per il coito. Se dopo il primo ciclo di terapia non compare l’ovulazione, si può iniziare un secondo ciclo terapeutico della durata di 5 giorni con 100 mg/giorno (2 compresse da 50 mg in unica dose giornaliera).

Questo ciclo di terapia può cominciare 30 giorni dopo il precedente. Non deve mai essere intrapreso un trattamento con dosi o di durata superiori ai 100 mg/giorno per 5 giorni. Un eventuale 3° ciclo di terapia può essere istituito con le stesse modalità. Se non si ottengono mestruazioni ovulatorie dopo 3 cicli, si dovrà procedere ad un riesame della diagnosi.

Non è comunque consigliabile prolungare la terapia oltre i limiti sopra indicati nelle pazienti in cui non si evidenziano segni di ovulazione. La maggioranza delle pazienti presenta una risposta ovulatoria entro 3 cicli di trattamento. CLOMID non deve essere somministrato come terapia di mantenimento mensile in quelle pazienti in cui ricorrano cicli anovulatori dopo la sospensione del trattamento.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Gravidanza : malformazioni sono state osservate su ratte e su coniglie alle quali è stato somministrato il CLOMID in gravidanza; pertanto il farmaco non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Ad evitare inavvertitamente la somministrazione di Clomid durante il primo periodo della gravidanza, occorre misurare la temperatura basale durante tutti i cicli di trattamento.

Epatopatie : la terapia con CLOMID è controindicata nelle pazienti con malattie epatiche in atto o con accertata disfunzione epatica nella anamnesi.

Menometrorragie : il CLOMID è controindicato nelle pazienti con menometrorragie.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Diagnosi prima della terapia con CLOMID :

E’ d’obbligo eseguire un accurato esame delle pelvi prima del trattamento e bisogna ripeterlo prima di ogni successivo ciclo terapeutico.

Il CLOMID non dovrebbe essere somministrato in presenza di una cisti ovarica (o endometriosi interessante le ovaie) per il pericolo di un ulteriore ingrossamento delle ovaie.

Disturbi visivi :

Durante la terapia con CLOMID possono insorgere occasionalmente disturbi visivi transitori, quali annebbiamenti, macchie, lampeggiamenti. Essi possono pregiudicare il normale svolgimento di alcune attività (come la guida di un autoveicolo o l’operare a macchinari) in special modo quando sussistano condizioni di luce variabili.

Se essi compaiono, il trattamento con CLOMID deve essere definitivamente sospeso.

Iperstimolazione ovarica durante la terapia con CLOMID :

E’ opportuno raccomandare alle pazienti di informare il medico in caso di dolore addominale o pelvico, aumento di peso, segni o sensazione di distensione addominale. Il massimo ingrossamento dell’ovaia indotto da CLOMID, sia esso fisiologico che anormale, non si verifica fino a diversi giorni dopo la sospensione della dose raccomandata di CLOMID. La paziente che accusa dolore pelvico dopo somministrazione di CLOMID dovrà essere sottoposta ad attento esame. Se si verifica ingrossamento dell’ovaia, è necessario sospendere CLOMID finché le ovaie non siano tornate alle dimensioni precedenti al trattamento e devono essere ridotti il dosaggio o la durata del ciclo successivo. L’esperienza ha dimostrato che l’ingrossamento dell’ovaia e la formazione di cisti in concomitanza alla terapia con CLOMID regrediscono spontaneamente pochi giorni o poche settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Gravidanze multiple :

L’esperienza clinica ha dimostrato che l’incidenza delle gravidanze multiple è aumentata quando il concepimento è avvenuto durante un ciclo di terapia con CLOMID. In un gruppo di 2.369 gravidanze studiate, 2.183 (92,1%) furono singole, 165 (6,9% bigemine), 11 (0,5%) trigemine, 7 (0,3%) quadrigemine e 3 (0,13%) con cinque nati. Pertanto, 186 gravidanze (pari a 7,9%) furono multiple. Sia la paziente che il partner devono essere avvisati, prima di iniziare il trattamento, di tali possibilità e delle potenziali complicazioni di gravidanze multiple. Delle 165 gravidanze gemellari il rapporto tra gemelli omozigoti e dizigoti fu di 1 a 5 .

L’incidenza globale di malformazioni da gravidanze associate all’uso di CLOMID risultò compresa entro i limiti di quella riferita alla popolazione generale in letteratura. E’ stato suggerito un possibile aumento del rischio di trisomie e sindrome di Down, ma la scarsità delle osservazioni non consente a tutt’oggi di confermare o meno tale ipotesi e pertanto di giustificare l’amniocentesi sistematica, in assenza di altri fattori quali l’età avanzata o l’anamnesi familiare.

La frequenza di interruzione della gravidanza o morte fetale è stata del 21,4% (aborto spontaneo nel 19%), quella di gravidanza ectopica dell’1,18% mentre lo 0,17, 0,04 e 1,01% corrisposero a mola idatiforme, feto papiraceo e nascita di feto morto rispettivamente.

Allattamento :

In alcuni casi è stata osservata una riduzione della montata lattea e del periodo di allattamento.

E’ necessario eseguire un accurato esame delle pelvi prima del trattamento e ripeterlo prima di ogni successivo ciclo terapeutico. Il CLOMID non dovrebbe essere somministrato in presenza di cisti ovarica per il pericolo di un ulteriore ingrossamento delle ovaie. Particolare attenzione va posta alle pazienti in fase avanzata della vita riproduttiva per la maggiore incidenza di disturbi anovulatori o l’accresciuta tendenza all’insorgenza di carcinomi dell’endometrio. Analoga attenzione va posta alle pazienti con emorragie abnormi prima del trattamento; in particolare è necessario assicurarsi che non sia sfuggita all’osservazione la presenza di lesioni neoplastiche. In entrambe le categorie di pazienti è necessario eseguire una biopsia dell’endometrio. La terapia con CLOMID deve essere sempre preceduta dall’accertamento clinico della funzionalità epatica. Allo scopo di ridurre al minimo il rischio di un abnorme ingrossamento ovarico, occorre impiegare la minima dose di CLOMID atta a dare un risultato positivo. Talune pazienti con sindrome da ovaia policistica possono presentare una risposta esagerata a dosi normali di CLOMID. In tal caso sono consigliate dosi e durata del ciclo ridotte. Bisogna, infine, tener presente che il massimo ingrossamento dell’ovaia, sia esso fisiologico o abnorme, non si verifica se non dopo parecchi giorni dalla sospensione delle dosi raccomandate di CLOMID.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Non sono note interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Il farmaco non deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Vedere paragrafo 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Alle dosi raccomandate gli effetti collaterali non sono cospicui e raramente pregiudicano il trattamento. I più comuni effetti collaterali comprendono: vampate di calore, disturbi addominali (senso di gonfiore, o dolenzia o dolore), più raramente nausea , vomito, stitichezza e diarrea, ingrossamento delle ovaie, annebbiamento della vista (v.“Avvertenze e Precauzioni”) e scotomi.

Sono stati segnalati rari casi di cataratta.

Altri disturbi meno frequentemente riportati in corso di terapia sono:

nausea o vomito, aumentata tensione nervosa, stanchezza, vertigini o leggero senso di vuoto alla testa, insonnia, dolenzia al seno, mestruazioni più abbondanti, orticaria o dermatiti allergiche, eritema multiforme, ecchimosi ed edema angioneurotico, aumento del peso, poliuria o pollachiuria. In pochissime pazienti è stata inoltre riscontrata una modesta, reversibile perdita di capelli, quasi sempre durante cicli prolungati di terapia.

Esami di laboratorio :

Una ritenzione di bromosulfonftaleina maggiore del 5% è stata riferita in 32 pazienti delle 141 in cui fu misurata. Altre prove di funzionalità epatica risultarono di solito normali.

In uno studio successivo, nel corso del quale le pazienti furono sottoposte a 6 cicli mensili consecutivi di CLOMID (50 e 100 mg al dì per 3 giorni) e di un placebo, le prove BSF furono fatte in 94 pazienti. Valori di ritenzione superiore al 5% furono riscontrati in 11 pazienti di cui 6 trattate con CLOMID e 5 con placebo. Una paziente sviluppò un ittero al 19° giorno di trattamento (50 mg al giorno); la biopsia epatica rivelò una stasi biliare senza segni evidenti di epatite.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non sono stati riferiti casi di intossicazione acuta.

Possibili segni e sintomi di intossicazione cronica sono: nausea e/o vomito, vampate vasomotorie, annebbiamento della vista e scotomi, dolore addominale e/o pelvico, aumento di peso e ascite.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Il principio attivo del CLOMID è rappresentato dal clomifene citrato, estrogeno di sintesi per uso orale, non steroideo, efficace nell’indurre l’ovulazione in donne con cicli anovulatori e con cicli a fase luteinica insufficiente. Il clomifene è costituito da una miscela racemica di due isomeri, denominati rispettivamente cisclomifene e transclomifene, ed è stato isolato nel corso di ricerche su analoghi e derivati del clorotrianisene, di cui erano stati evidenziati l’impiego nella cura di situazioni patologiche estrogeno-dipendenti e nella capacità di indurre ovulazione. I numerosi studi di ordine farmaco-biologico condotti nell’animale hanno rilevato che il clomifene si comporta da debole estrogeno e da antiestrogeno. Il farmaco è risultato in grado di bloccare il ciclo estrale nella ratta normale, di impedire l’effetto uterotrofico di estrogeni in ratte normali o castrate, di ostacolare l’azione antiovulatoria degli estrogeni naturali e di impedire la fissazione degli estrogeni veri naturali a livello dei recettori specifici uterini, mammari e verosimilmente anche ipotalamici. L’attività antiestrogena del clomifene risulta essere legata ad un’azione centrale esplicata sull’ipotalamo e sull’ipofisi. Il composto, grazie all’azione di blocco dei recettori ipotalamici per gli estrogeni ed al conseguente aumento della secrezione delle gonadotropine ipofisarie (in particolare del FSH che a livello ovarico agisce specificatamente sui meccanismi di maturazione follicolare), mima il fisiologico incremento premestruale della gonadotropina follicolo-stimolante in modo che questa, a sua volta, possa dare l’avvia alla maturazione di una serie di follicoli, come avviene normalmente all’inizio di ogni ciclo. Il clomifene, pertanto, crea i presupposti per la successiva ovulazione indotta dal feed-back positivo che gli elevati tassi estrogenici raggiunti produrranno a livello ipofisario. Il clomifene è privo sia di un’azione androgena che antiandrogena; non determina effetti sull’asse ipofisi-surrene e sull’asse ipofisi-tiroide; non modifica, anche a dosi notevolmente superiori a quelle raccomandate in clinica, il tracciato ecografico basale, né influenza i normali valori relativi alla pressione arteriosa ed al respiro. Il farmaco determina un aumento della temperatura basale, mentre non modifica, o in alcuni casi accentra, la normale apparizione delle modificazioni citologiche vaginali tipiche dell’attività progestinica.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Il clomifene viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale ed è prevalentemente escreto attraverso le feci. L’emivita plasmatica, in studi condotti con prodotto marcato, è stata stimata in 24 ore per somministrazione endoperitoneale nel ratto e in 48 ore per via endovenosa nella scimmia.

L’esistenza di una circolazione entero-epatica è stata evidenziata sia nel ratto che nella scimmia. In quest’ultima specie animale, dopo sei giorni dal trattamento orale, quando circa il 90% della dose somministrata era stata già eliminata con le feci e, in minor misura, con le urine, la massima concentrazione residua di 14C  è stata rinvenuta nel fegato e nella bile; mentre quantità minime sono state riscontrate nelle surrenali, nel tessuto oculare, nel pancreas, nell’ipofisi e nelle ovaie. Per via endovenosa, alti livelli di 14C sono stati riscontrati nel tessuto oculare sia nel ratto che nel coniglio e nella scimmia. Ilpattern di distribuzione dei due isomeri nei vari tessuti ed organi è risultato molto simile a quello del clomifene contenente la miscela delle forme cis etrans del clomifene, in quanto le più alte concentrazioni sono state ottenute nel fegato, surrene, occhio, ovaia ed ipofisi. E’ stata solo notata una maggiore affinità del transclomifene per il tessuto adiposo, ciò porterebbe a spiegare la lenta e bifasica escrezione di questo isomero.

Anche gli studi condotti nell’uomo con il farmaco marcato con 14C hanno indicato che l’assorbimento, dopo somministrazione orale, è rapido e che l’eliminazione avviene prevalentemente con le feci, per il 51% entro i primi 5 giorni, mentre il composto residuo ed i suoi metaboliti sono eliminati lentamente nelle successive 5 settimane, molto probabilmente attraverso un pool ricircolatorio entero-epatico. In pazienti trattati con 100 mg di clomifene sono stati trovati nel plasma, alla 3a ora dopo la somministrazione, concentrazioni dei due isomeri pari a 14,6 ng/ml e 30,4 ng/ml rispettivamente per il cisclomifene ed il transclomifene; alla dose di 150 mg tali valori erano rispettivamente di 42,3 e 80,9 mg/ml.

Il clomifene viene metabolizzato dagli enzimi microsomiali dell’animale da esperimento con formazione di desetilclomifene, 4-idrossiclomifene e clomifene-N-ossido.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

La tossicità acuta del clomifene risulta molto bassa sia per somministrazione orale che parenterale. Nel topo la DL50, ottenuta nei diversi laboratori, è risultata di 1700-1919 mg/kg per via orale, di 350-390 mg/kg per via endoperitoneale e di 86 mg/kg per via endovenosa. Nel ratto la tossicità acuta è ancora più bassa, risultando la DL50 per via orale di 5504-5750 mg/kg e per via endoperitoneale di 449-530 mg/kg. Questi dati indicano che i valori delle DL50 calcolati nel topo e nel ratto per via orale si rivelano rispettivamente di circa 1919 e 5750 volte superiori alle dosi del farmaco raccomandate in clinica. I risultati delle prove comparative eseguite per via endoperitoneale ed orale hanno, inoltre, indicato che non esistono delle sostanziali differenze tra i valori delle DL50 riscontrati per il clomifene e per i suoi due esomeri cisclomifene e transclomifene.

I risultati delle prove di tossicità cronica per trattamenti ripetuti di 53 settimane per via orale nel ratto e nel cane (dosi di 5, 15 e 40 mg/kg/die) e di 180 giorni nel minipig (5, 40 mg/kg/die) hanno rilevato che la somministrazione di clomifene può determinare, solo a dosi superiori a quelle usate in terapia, alcuni effetti indesiderati che vanno attribuiti alla peculiare attività farmacodinamica del composto. Infatti, le variazioni riscontrate nel peso corporeo e la comparsa di alopecia possono essere riportate all’attività estrogena svolta dal farmaco, in quanto è noto che gli estrogeni sopprimono il peso corporeo e producono alterazioni sulla crescita del pelo. La comparsa della cataratta nel ratto può essere una conseguenza dell’azione esercitata dal clomifene sul metabolismo del colesterolo che si traduce in un aumento del desmosterolo. Gli effetti tossici riscontrati sul sistema riproduttivo, sia nei maschi che nelle femmine, possono rappresentare il risultato dell’attività farmacologica svolta dal clomifene, con particolare riferimento al suo peculiare meccanismo d’azione a livello centrale. Il clomifene somministrato nel topo, nel ratto e nel coniglio durante gli studi di riporduzione ha determinato, a dosi generalmente più elevate di quelle raccomandate in clinica, effetti indesiderati sulla fertilità, gestazione e sullo sviluppo fetale e neonatale. Queste modificazioni, che devono essere attribuite all’azione estrogenica del farmaco, sembrano essere condizionate dalla specie animale impiegata nelle esperienze, considerando che nella scimmia non sono stati rilevati effetti teratogeni anche a dosi notevolmente superiori a quelle impiegate nella donna.

Le prove di mutagenesi condottein vitro mediante i test di Ames e di riparazione del DNA e quelle eseguitein vivo mediante la valutazione delle aberrazioni cromosomiche nel test del micronucleo hanno dato dei risultati negativi nel senso che non hanno posto in evidenza effetti mutageni esercitati dal clomifene.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Saccarosio, lattosio, amido di mais solubile, magnesio stearato, amido di mais, ossido di ferro giallo           


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non sono stati evidenziati casi di incompatibilità specifiche.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

5 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Nessuna.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Astuccio contenente 10 compresse da 50 mg


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

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07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

BRUNO FARMACEUTICI S.p.A. - Via Delle Ande,15  - 00144 ROMA


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Codice n. 020773026


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Giugno 2000

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Giugno 2000

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