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Timbro Approvato Verde

Depakin chrono - compresse a rilascio prolungato
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

DEPAKIN CHRONO - COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

DEPAKIN CHRONO 300 mg compresse a rilascio prolungato

Una compressa contiene:

Principio attivo: sodio valproato 199,8 mg ed acido valproico 87,0 mg corrispondenti a 300 mg di sodio valproato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

DEPAKIN CHRONO 500 mg compresse a rilascio prolungato

Una compressa contiene:

Principio attivo: sodio valproato 333 mg ed acido valproico 145 mg corrispondenti a 500 mg di sodio valproato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse a rilascio prolungato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Nel trattamento dell’epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo:

•  assenza,

•  mioclonico,

•  tonico-clonico,

•  atonico,

•  misto,

e nell’epilessia parziale:

•  semplice o complessa,

•  secondariamente generalizzata,

Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).

Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio di mania può essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Trattamento dell’epilessia

Prima di iniziare la terapia con DEPAKIN CHRONO tenere presente che:

•  in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa.

•  in pazienti già in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti.

•  l’aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere paragrafo 4.5).

La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all’età ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilità individuale al valproato.

La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico può essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mmol/litro) di acido valproico.

Solitamente la posologia giornaliera iniziale è di 10-15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg (vedere paragrafo 4.4) in particolare:

•  nei bambini, la posologia usuale è di circa 30 mg/Kg/die

•  negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die

•  negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche).

Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta.

Somministrazione

L’uso della formulazione a rilascio prolungato - DEPAKIN CHRONO - permette di ridurre le somministrazioni del farmaco a 1-2 volte al giorno. Inoltre la possibilità di frazionare le compresse consente una maggiore flessibilità posologica.

DEPAKIN CHRONO può essere utilizzato anche nei bambini, quando sono in grado di assumere la forma in compresse, che peraltro possono essere frazionate.

Comunque, tra le forme farmaceutiche orali, quelle più appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato.

Episodi di mania correlati al disturbo bipolare

Negli adulti

Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato individualmente dal medico.

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha mostrato anch’essa un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica più bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente.

La dose giornaliera media solitamente varia fra 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati.

La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace.

Nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Depakin Chrono nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

•  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

•  Epatite acuta.

•  Epatite cronica.

•  Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci.

•  Porfiria epatica.

•  Disordini di coagulazione


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Avvertenze speciali

Nei bambini di età inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato un modesto aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari.

Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con valproato.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvisati di informare subito il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Non si consiglia l’assunzione di alcol durante il trattamento con valproato.

Poiché il valproato è escreto principalmente per via renale, in parte come corpi chetonici, il test dell’escrezione dei corpi chetonici può dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici.

EPATOPATIE

Condizioni di insorgenza

È stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita.

Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di età per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l’utilizzo di Depakin deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio.

Dopo il compimento dei 3 anni l’incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l’età.

Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia.

Sintomatologia

I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l’ittero:

•  ricomparsa degli attacchi epilettici

•  sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.

I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.

Rilevazione

La funzionalità epatica deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via.

Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi.

Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni visita.

PANCREATITI

Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini più piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l’aumentare dell’età. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso.

Donne in età fertile (vedere paragrafo 4.6)

Questo medicinale non deve essere usato in donne in età fertile, a meno che non sia chiaramente necessario (cioè in situazioni in cui altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati) e solo dopo una valutazione molto attentamente volta a stabilire se i benefici derivanti dal suo utilizzo superino i rischi di anomalie congenite al feto. Questa valutazione deve essere fatta prima che Depakin sia prescritto per la prima volta, o quando una donna in età fertile in trattamento con Depakin pianifichi una gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Precauzioni d’impiego

Prima dell’inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).

Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all’inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.

Nei bambini di età inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell’inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicità.

Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell’inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia è necessario diminuire la posologia. Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può dare risultati non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).

Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l’uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.

Poiché sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico. In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato.

Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia poiché con valproato è possibile un peggioramento (vedere paragrafo 4.8).

Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta. Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell’urea, si deve determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico.

Ematologia

È opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusa la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo 4.8)

In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.

Danni al midollo osseo

I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.

•  prima dell’inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento del peso e devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio (vedere paragrafo 4.8).

•  non si consiglia l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi (vedere 4.5).

•  donne in età fertile (vedere paragrafo 4.6)

Tutte le donne con epilessia e in età fertile devono essere informate in modo adeguato riguardo ai rischi associati alla gravidanza.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Effetti del valproato su altri farmaci

Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine

Il valproato può potenziare l’effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.

Fenobarbital

Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.

Primidone

Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all’inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.

Fenitoina

Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).

Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.

Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.

Carbamazepina

È stata riportata tossicità a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiché il valproato può potenziare la tossicità della carbamazepina. È quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all’inizio del trattamento con l’associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario.

Lamotrigina

Depakin riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare gravi eruzione cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, è opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina.

Etosuccimide

Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.

Zidovudina

Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicità di quest’ultima.

Felbamato

L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%.

Effetti di altri farmaci sul valproato

Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.

D’altra parte l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. È necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato.

La meflochina aumenta il metabolismo dell’acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.

In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare.

I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini.

Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti.

I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono però anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico è stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina.

In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi è stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si è evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

La rifampicina può diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi può essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato.

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di valproato e topiramato è stata associata all’insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica.

Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l’efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.

Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero può risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L’emivita, comunque, rimane invariata.

In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%.

In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza.

In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile a meno che non sia strettamente necessario (ad esempio in situazioni in cui altri trattamenti sono inefficaci o non tollerati). Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Donne in età fertile

Epilessia

Le donne con epilessia di qualsiasi tipo e in età fertile devono essere informate del rischio e dei benefici dell’uso di valproato durante la gravidanza. A causa dei rischi potenziali per il feto, si devono valutare i benefici dell’utilizzo di valproato rispetto ai rischi. Quando si ritiene necessario il trattamento con valproato si devono mettere in atto precauzioni per minimizzare il potenziale rischio teratogeno (vedere di seguito “In considerazione dei dati soprariportati”�).

Episodi maniacali nel disturbo bipolare

In caso di disturbi bipolari, se si pianifica una gravidanza, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con valproato.

Gravidanza

L’esperienza nel trattamento di madri epilettiche permette di descrivere i rischi dell’utilizzo di valproato durante la gravidanza come di seguito riportato:

Rischio associato all’epilessia e agli antiepilettici

Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2-3 volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). È stato riportato un aumento del numero di bambini con malformazioni nel caso di terapie con più farmaci. Le malformazioni riscontrate più frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari.

Molto raramente sono stati riportati ritardi nello sviluppo di bambini nati da madri epilettiche. Non è possibile distinguere quanto dipenda da fattori genetici, sociali, ambientali, dal fatto che la madre sia epilettica o dai trattamenti antiepilettici.

Nonostante questi potenziali rischi, non si deve decidere l’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica che può condurre ad un notevole aumento degli attacchi epilettici con serie conseguenze sia per la madre che per il feto.

Rischio associato a crisi epilettiche

Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e lo stato di male epilettico con ipossia nella madre sono associati ad un particolare rischio di morte per la madre e per il feto.

Rischio associato al sodio valproato

Il valproato è l’antiepilettico di scelta in pazienti con alcuni tipi di epilessia come quella generalizzata con o senza mioclono o fotosensibilità. Per l’epilessia parziale il valproato dovrebbe essere usato solo in casi resistenti ad altri trattamenti.

Nell’animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni.

Nell’uomo: l’assunzione di valproato in gravidanza, in particolare nei primi 3 mesi, può causare un aumento del rischio di malformazioni al nascituro.

Rispetto al trattamento con altri farmaci antiepilettici, nei figli nati da madri con epilessia e trattate con valproato i dati disponibili suggeriscono un aumento nell’incidenza di malformazioni minori o maggiori che comprendono difetti del tubo neurale, difetti craniofacciali, malformazioni agli arti, malformazioni cardiovascolari e anomalie multiple che coinvolgono diversi sistemi corporei (comprese ipospadia e dismorfia facciale). L’uso del valproato è associato con difetti del tubo neurale con incidenza dall’1% al 2%.

I dati risultanti da una meta-analisi (che includeva studi coorte e registri) hanno mostrato un’incidenza di malformazioni congenite del 10,73% (95% CI: 8,16 - 13,29) nei bambini nati da donne epilettiche esposte al valproato in monoterapia durante la gravidanza. I dati disponibili indicano una dose dipendenza di questo effetto.

Alcuni dati suggeriscono un’associazione tra l’esposizione al valproato in utero e il rischio di ritardo nello sviluppo, in particolare del QI verbale, nei bambini nati da madri con epilessia e trattate con valproato.

Il ritardo dello sviluppo è frequentemente associato a malformazioni e/o fisionomie dismorfiche. È comunque difficile stabilire la relazione causale con possibili fattori confondenti come QI materno o paterno basso, altri fattori genetici, sociali, ambientali e scarso controllo delle crisi epilettiche materne durante la gravidanza.

Sono stati segnalati disturbi dello spettro autistico in bambini esposti al valproato nell’utero.

Sia la monoterapia con valproato che la politerapia con valproato sono associate a esiti anomali della gravidanza. Dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include valproato è associata a un rischio più alto di esito anomalo della gravidanza rispetto alla monoterapia con valproato.

Il valproato durante la gravidanza dovrebbe essere prescritto come monoterapia alla più bassa dose efficace, in dosi frazionate e se possibile in forme a rilascio prolungato.

La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosi durante tutta la giornata nelle donne che potrebbero restare incinte e certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il concepimento. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche devono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilità di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante.

Esiti anomali della gravidanza tendono ad essere associati con dosi giornaliere più alte e con elevate dosi per ogni somministrazione. È stato dimostrato che valori elevati di picco plasmatico ed elevate quantità per ciascuna somministrazione sono associate con difetti del tubo neurale. L’incidenza dei difetti del tubo neurale aumenta con l’incremento del dosaggio, specialmente al di sopra di 1000 mg/die.

L’integrazione dietetica con acido folico prima della gravidanza, può ridurre l’incidenza dei difetti del tubo neurale nei neonati di donne ad alto rischio. Le pazienti dovrebbero prendere in considerazione di assumere 5 mg di acido folico al giorno quando pianificano una gravidanza.

Nelle donne che diventano gravide devono essere condotte indagini diagnostiche durante la gravidanza come ad esempio ecografie o altre tecniche appropriate.

In considerazione dei dati sopra riportati

Questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile, a meno che non sia chiaramente necessario (cioè in situazioni in cui altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati), e solo dopo una valutazione molto attentamente volta a stabilire se i benefici derivanti dal suo utilizzo superino i rischi di anomalie congenite al feto. Questa valutazione deve essere fatta prima che Depakin sia prescritto per la prima volta, o quando una donna in età fertile in trattamento con Depakin pianifichi una gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e dei benefici derivanti dall’uso di DEPAKIN durante la gravidanza.

Se una donna pianifica una gravidanza o è in stato di gravidanza, la terapia con DEPAKIN deve essere rivalutata per qualsiasi indicazione.

Nell’indicazione dei disturbi bipolari, bisogna prendere in considerazione l’interruzione della terapia con DEPAKIN. Nell’epilessia la terapia con valproato non deve essere interrotta senza una rivalutazione del rischio/beneficio. Se dopo un’attenta valutazione dei rischi/benefici, si deve continuare il trattamento con DEPAKIN durante la gravidanza, si raccomanda di ricorrere alla monoterapia alla dose giornaliera minima efficace. È preferibile la somministrazione in diverse dosi durante la giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile a ogni altra forma di trattamento.

Il ricorso ad un supplemento di folato deve iniziare prima della gravidanza e a idonei dosaggi (5 mg/die) che possono minimizzare il rischio di malformazioni a livello di tubo neurale.

Durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto senza aver rivalutato il rapporto rischio/beneficio.

Deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l’eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un’altra malformazione.

Rischio nel neonato

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o alla diminuzione di altri fattori della coagulazione. Sono stati riportati anche casi di afibrinogenemia che possono essere fatali.

Tuttavia questa sindrome deve essere distinta da quella legata alla diminuzione dei fattori vitamina K dipendenti indotta dal fenobarbital e dagli induttori enzimatici.

Pertanto nei neonati devono essere controllati: conta piastrinica, livello plasmatico del fibrinogeno, test di coagulazione e fattori della coagulazione.

Sono stati segnalati sintomi di astinenza nei neonati di madri trattate con acido valproico.

Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non dovrebbe essere interrotto senza consultare il medico, così come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione del dosaggio incontrollato. Questo potrebbe portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che potrebbero recare pregiudizio alla madre e/o al nascituro.

Sono stati segnalati casi di ipoglicemia nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante la gravidanza.

Allattamento

Il valproato è escreto nel latte materno. L’uso di valproato da parte della madre può causare effetti indesiderati nel lattante; pertanto è necessario decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento con il medicinale, tenendo in considerazione l’importanza del farmaco per la madre.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia, sonnolenza o confusione, che possono così alterare la risposta alla capacità di guidare un veicolo, utilizzare macchinari o svolgere attività connesse con il rischio di caduta o incidente, la capacità è alterata a prescindere dalla malattia di base.

Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcoliche. Di ciò devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Molto comune: ≥ 1/10
Comune: ≥ 1/100, < 1/10
Non comune: ≥ 1/1000, < 1/100
Raro: ≥ 1/10000, < 1/1000
Molto raro: < 1/10000

Patologie congenite, familiari e genetiche (vedere paragrafo 4.6)

Rischio teratogeno (vedere paragrafo 4.6).

Patologie epatobiliari

Comune: può verificarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale), è dose-indipendente. Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico è notevolmente aumentata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: dolori alla parte superiore dell’addome, diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all’inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento.

Non comuni: ipersalivazione, pancreatite, talvolta letale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie endocrine

Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH).

Raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iponatriemia, aumento dose-dipendente o perdita di peso, aumento dell’appetito e perdita di appetito.

In uno studio clinico con 75 bambini, una ridotta attività biotinidasi è stato osservato durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina.

Raro: iperammoniemia.

Può presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non è dose-correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: sindrome mielodisplastica.

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: tremore.

Comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali(incapacità di stare fermi, rigidità, tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, tremore posturale, sonnolenza, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri pochi minuti dopo somministrazione endovenosa, che scompaiono spontaneamente entro pochi minuti.

Non comuni: spasticità, atassia, in particolare all’inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile.

Raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali.

Stato stuporoso e letargia, che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell’incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l’interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.

È stata segnalata sedazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: stato confusionale, aggressività*, agitazione*, disturbi dell’attenzione*.

Non comune: irritabilità, iperattività e confusione, in particolare all’inizio del trattamento (occasionalmente aggressività, disturbi comportamentali).

Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, disturbi nell’apprendimento*.

Sono state osservate allucinazioni.

* Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: anemia, trombocitopenia.

Non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento.

Raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi. Agranulocitosi,anemia macrocitica, macrocitosi.

Esami diagnostici

Comune: aumento di peso. Poichè l’aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico deve venire attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattore von Willebrand), test della coagulazione anomali (come prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato) (vedere anche paragrafi 4.4. e 4.6).

Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno,

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ipersensibilità, alopecia transitoria e (o) dose-correlata.

Non comune: angioedema, eruzione cutanea.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Sindrome da Rush da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche..

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Elevati livelli di testosterone. Sono stati segnalati casi di frequenza dell’ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento di peso.

Comune: dismenorrea.

Non comune: amenorrea.

Raro: infertilità maschile.

Patologie vascolari

Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

Non comune: vasculiti.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: sordità, tinnito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: versamento pleurico.

Patologie renali e urinarie

Raro: enuresi, sindrome di Fanconi reversibile, il meccanismo di azione non è ancora chiaro.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: lupus eritematoso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Ci sono state segnalazioni di diminuzione della densitàminerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti in terapia a lungo termine con Depakin. Il meccanismo con cui Depakin influenza il metabolismo delle ossa rimane poco chiaro.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati relativi al S.N.C. e il possibile rischio teratogeno, questi potrebbero avere un’incidenza minore rispetto a quelli che si presentano dopo somministrazione di Depakin. Infatti DEPAKIN CHRONO ha un profilo plasmatico più regolare, con minori fluttuazioni delle concentrazioni di acido valproico per riduzione dei livelli dei picchi (Cmax) e con livelli di âE.£cavoâE.� immodificati.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Segni e sintomi

Ai livelli sierici terapeutici (50-100 mcg/ml), l’acido valproico ha una tossicità relativamente bassa. Molto raramente, intossicazione acuta da acido valproico a livelli sierici superiori a 100 mcg/ml si è verificato negli adulti e nei bambini.

I segni di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria, acidosi metabolica,

casi isolati di ipotensione, disturbi cardiovascolari e ipernatremia. In entrambi, adulti e bambini, alti livelli sierici causano anomali disturbi neurologici, come ad esempio una maggiore tendenza a crisi epilettiche e cambiamenti comportamentali.

In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni è generalmente favorevole.

I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasmatici molto elevati. Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale.

Trattamento

Nessun antidoto specifico è noto. La gestione clinica del sovradosaggio deve quindi essere limitato a misure di carattere generale volte a eliminazione delle tossine e al supporto delle funzioni vitali.

Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che può essere utile fino a 10-12 ore dopo l’ingestione; monitoraggio cardiaco e respiratorio. Il naloxone è stato utilizzato con successo in pochi casi isolati. In caso di massivo sovradosaggio, sono state utilizzate con successo l’emodialisi e l’emoperfusione.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Codice ATC: N03AG01

Antiepilettico a largo spettro. Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale. Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha proprietà anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali). Anche nell’uomo ha dimostrato un’attività antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il suo principale meccanismo d’azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.

Si è evidenziato che il valproato di sodio è in grado di stimolare la replicazione del virus HIV in alcuni studi effettuati in vitro; tuttavia questo effetto è modesto, incostante, non correlato con la dose e non segnalato nei pazienti.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

La biodisponibilità del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v.

Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera. L’acido valproico passa attraverso la placenta. Somministrato durante l’allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l’1 e il 10% della concentrazione sierica totale).

Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3-4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v. lo steady-state della concentrazione plasmatica si può raggiungere in pochi minuti e mantenere con un’infusione e.v.

Il legame proteico è molto elevato, è dose dipendente e saturabile. La molecola di valproato può essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%).

Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, né quella di altri agenti quali gli estroprogestinici. Ciò è dovuto all’assenza dell’effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.

L’emivita è di circa 8 - 20 ore. Nei bambini è generalmente più breve.

Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono-coniugazione e beta-ossidazione.

Caratteristiche di DEPAKIN CHRONO

Rispetto alla forma gastroresistente (DEPAKIN) la forma CHRONO, presenta, a dosi equivalenti:

•  scomparsa del tempo di latenza di assorbimento dopo la somministrazione;

•  assorbimento prolungato;

•  biodisponibilità identica;

•  concentrazioni plasmatiche totali e libere massime (Cmax) meno elevate con diminuzione della Cmax del 25% circa, ma con un plateau relativamente stabile da 4 a 14 ore dopo somministrazione: tale livellamento dei picchi consente di ottenere concentrazioni di acido valproico più regolari ed una distribuzione nictemerale più omogenea: dopo somministrazione due volte al giorno di una stessa dose, il range delle fluttuazioni plasmatiche si riduce della metà.

•  correlazione più lineare tra le dosi e le concentrazioni plasmatiche (totali e libere).


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Tossicità acuta: La DL50 per via orale nel topo è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg e nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 è di 1200 mg/kg.

Tossicità cronica: Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

DEPAKIN CHRONO 300 mg compresse a rilascio prolungato

Etilcellulosa, ipromellosa, silice colloidale idrata, saccarina sodica, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 6000, talco, titanio diossido.

DEPAKIN CHRONO 500 mg compresse a rilascio prolungato

Etilcellulosa, ipromellosa, silice colloidale anidra, silice colloidale idrata, saccarina sodica, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 6000, talco, titanio diossido.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Scatola di cartone contenente: blister da 30 compresse divisibili a rilascio prolungato da 300 mg.

Scatola di cartone contenente: blister da 30 compresse divisibili a rilascio prolungato da 500 mg.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato de i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

sanofi-aventis france S.A. - Parigi (F)

Rappresentante per l’Italia

sanofi-aventis S.p.A. - Viale L. Bodio, 37/B - Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AIC n. 022483109 - 300 mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse divisibili

AIC n. 022483111 - 500 mg compresse a rilascio prolungato 30 compresse divisibili


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Rinnovo: 1 giugno 2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Gennaio 2013

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