Azoleprin: effetti collaterali e controindicazioni
Azoleprin compresse rivestite con film (Azatioprina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film è indicato nei regimi immunosoppressivi come aggiunta ai farmaci immunosoppressori che costituiscono il trattamento base (immunosoppressione di base).
Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film è indicato in combinazione con altri immunosoppressori per la profilassi del rigetto di trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas.
Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film viene usato come antimetabolita immunosoppressore da solo o, più comunemente, in combinazione con altri farmaci (di solito corticosteroidi) e/o procedure che influenzano la risposta immunitaria. L’effetto terapeutico può comparire anche dopo settimane o mesi e può includere un risparmio di steroidi, riducendo in tal modo la tossicità associata al dosaggio elevato e all’uso prolungato dei corticosteroidi.
Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film è indicato, da solo o in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nei casi gravi delle seguenti malattie, nei pazienti che non tollerano gli steroidi o che ne sono dipendenti e in cui la risposta terapeutica è inadeguata, nonostante il trattamento con alte dosi di steroidi:
artrite reumatoide grave in fase attiva che non può essere controllata da farmaci meno tossici (DMARDS, Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs, farmaci antireumatici modificanti la malattia).
Malattia infiammatoria intestinale di entità moderata o grave (malattia di Crohn o colite ulcerosa).
Lupus eritematoso sistemico.
Dermatomiosite o polimiosite.
Epatite cronica attiva autoimmune.
Poliarterite nodosa.
Anemia emolitica autoimmune.
Porpora trombocitopenica idiopatica refrattaria cronica.
Come tutti i farmaci, però, anche Azoleprin compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Azoleprin compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Azoleprin compresse rivestite con film: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo azatioprina, a 6-mercaptopurina (metabolita di azatioprina) o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Infezioni gravi.
Funzioalità epatica o midollare gravemente compromessa.
Pancreatite.
Vaccinazione con qualunque vaccino vivo, soprattutto BCG, vaiolo, febbre gialla.
Gravidanza, a meno che i benefici non siano superiori ai rischi (vedere ìl paragrafo 4.6).
Allattamento (vedere ìl paragrafo 4.6).
Azoleprin compresse rivestite con film: effetti collaterali
Si può prevedere che gli effetti indesiderati si verifichino in circa il 15% dei pazienti.
Il tipo, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse può dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata del trattamento, nonché dalla malattia di base del paziente o dalle terapie concomitanti.
Il principale effetto indesiderato di azatioprina è una depressione, dose-correlata e generalmente reversibile, della funzione midollare, che si esprime con leucopenia, trombocitopenia e anemia. La leucopenia può verificarsi in oltre il 50% di tutti i pazienti trattati con dosi convenzionali di azatioprina.
La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue:
Molto comune (? 1/10) Comune (da ?1/100 a <1/10)
Non comune (da ?1/1000 a <1/100) Rara (da ?1/10.000 a <1/1000) Molto rara (<1/10.000):
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni
Pazienti trapiantati sottoposti a terapia con azatioprina in associazione con altri immunosoppressori.
Molto comuni: Infezioni virali, micotiche e batteriche
Altre patologie
Non comuni: Infezioni virali, micotiche e batteriche
I pazienti sottoposti a terapia con azatioprina da sola o in associazione con altri immunosoppressori, soprattutto corticosteroidi, hanno dimostrato una maggiore predisposizione alle infezioni virali, micotiche e batteriche.
Tumori benigni e maligni (compresi cisti e polipi)
Rari: Neoplasie, tra cui linfomi non-Hodgkin, tumori cutanei, (melanoma e non-melanoma) sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e carcinoma della cervice in situ, leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (vedere ìl
paragrafo 4.4)
Il rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin e altre patologie maligne, soprattutto tumori cutanei (melanoma e non-melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e carcinoma della cervice in situ, è aumentato nei pazienti che assumono farmaci immunosoppressori, soprattutto nei riceventi di trapianti sottoposti a una terapia aggressiva che deve essere mantenuta ai minimi livelli di efficacia. Il rischio aumentato di sviluppare linfomi non- Hodgkin nei pazienti immunodepressi con artrite reumatoide rispetto alla popolazione generale sembra essere correlato almeno in parte alla malattia stessa.
Si sono avute rare segnalazioni di leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (in alcuni casi in associazione con anomalie cromosomiche).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comuni: Depressione della funzione midollare, leucopenia. Comuni: Trombocitopenia
Non comuni: Anemia
Rari: Agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide
Azatioprina può essere associata a una depressione della funzione midollare dose-correlata, generalmente reversibile, che si esprime nella maggioranza dei casi sotto forma di leucopenia, ma talvolta anche come anemia e trombocitopenia e raramente come agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Queste manifestazioni si hanno soprattutto nei pazienti predisposti allo sviluppo di mielotossicità come quelli con deficit del TPMT e insufficienza renale o epatica e nei pazienti in cui non si effettua una riduzione della dose di azatioprina durante una terapia concomitante con allopurinolo.
In associazione con la terapia con azatioprina è stato anche osservato un aumento reversibile dose-correlato del volume corpuscolare medio e del contenuto di emoglobina dei globuli rossi. Sono inoltre state rilevate modificazioni megaloblastiche del midollo, ma l’anemia megaloblastica e l’ipoplasia eritroide gravi sono rare.
Disturbi del sistema immunitario
Non comuni: Molto rari
Reazioni di ipersensibilità
Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
In seguito alla somministrazione di azatioprina sono state occasionalmente descritte numerose diverse sindromi di tipo clinico che paiono essere manifestazioni idiosincratiche di ipersensibilità. Le manifestazioni cliniche comprendono sensazione di malessere generale, capogiri, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi febbrili, esantema, eruzione cutanea, vasculite, mialgia, artralgia, ipotensione, disfunzione renale, disfunzione epatica e colestasi (vedere Patologìe epatobìlìarì).
In molti casi la risomministrazione del farmaco ha confermato l’associazione di tali manifestazioni con azatioprina.
L’immediata sospensione di azatioprina e l’istituzione, ove appropriato, di un supporto circolatorio hanno portato nella maggioranza dei casi alla guarigione.
Altre gravi patologie di base hanno contribuito ai decessi occorsi molto raramente.
In seguito a una reazione di ipersensibilità ad azatioprina è opportuno valutare con cautela in relazione al singolo paziente la necessità di proseguire la terapia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto rari: Polmonite reversibile
Patologie gastrointestinali
Molto comuni: Nausea e anoressia con vomito occasionale Non comuni: Pancreatite
Rari: Colite, diverticolite e perforazione intestinale nei pazienti trapiantati, grave diarrea nei soggetti con patologie infiammatorie intestinali
Una minoranza di pazienti accusa nausea alla prima assunzione di azatioprina, la quale pare tuttavia essere alleviata dalla somministrazione post-prandiale.
Nei pazienti trapiantati sottoposti a terapia immunosoppressiva sono state segnalate complicanze gravi, tra cui colite, diverticolite e perforazione intestinale. Tuttavia l’eziologia non è stata identificata chiaramente e può esservi un coinvolgimento della terapia con corticosteroidi ad alte dosi. Nei pazienti trattati con azatioprina per patologia infiammatoria intestinale è stata osservata diarrea grave, ricorrente in caso di risomministrazione del farmaco.
La pancreatite è stata segnalata in una piccola percentuale di pazienti in terapia con azatioprina, soprattutto in quelli che hanno ricevuto un trapianto di reni e con una diagnosi di patologia infiammatoria intestinale. La correlazione della pancreatite con la somministrazione di un particolare farmaco è difficile, tuttavia la risomministrazione ha confermato l’associazione occasionale di tale manifestazione con la terapia a base di azatioprina.
Patologie epatobiliari
Non comuni: Colestasi e grave alterazione dei test di funzionalità epatica.
Rari: Danno epatico potenzialmente fatale
In associazione con la somministrazione di azatioprina, sono state segnalate occasionalmente colestasi e deterioramento della funzionalità epatica, solitamente reversibili con la sospensione della terapia. Questo può essere associato ai sintomi di una reazione di ipersensibilità (Vedere Reazìonì dì ìpersensìbìlìtà).
Durante la somministrazione cronica di azatioprina, soprattutto nei pazienti trapiantati, è stato descritto un danno epatico, raro ma potenzialmente fatale. I reperti istologici includono dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, malattia veno-occlusiva e iperplasia nodulare rigenerativa. In caso di sospetto clinico di malattia veno-occlusiva è necessario interrompere definitivamente la terapia con azatioprina. Occasionalmente, la sospensione di azatioprina ha determinato il miglioramento temporaneo o permanente sia dei sintomi epatici che del relativo quadro isto-patologico.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rari: Alopecia
Nei pazienti trattati con azatioprina e altri farmaci immunosoppressori è stata descritta in alcuni casi perdita dei capelli. In molti casi questo sintomo è scomparso spontaneamente, nonostante la prosecuzione della terapia. La correlazione tra l’alopecia e il trattamento con azatioprina è tuttavia incerta.
Azoleprin compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso
L’uso delle compresse rivestite con film di Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film comporta alcuni potenziali pericoli, pertanto esse non devono essere prescritte a meno che il paziente non possa essere sottoposto ad accurato monitoraggio degli eventuali effetti tossici per tutta la durata del trattamento.
Durante le prime 8 settimane di trattamento occorre eseguire almeno una volta la settimana un esame emocromocitometrico completo, inclusa la conta delle piastrine. Esso deve essere effettuato più di frequente:
se si impiegano alte dosi
nei pazienti anziani
se la funzionalità renale è compromessa
se la funzionalità epatica è lievemente o moderatamente compromessa (vedere anche ì paragrafì 4.2 e 5.2)
se la funzione midollare è lievemente o moderatamente compromessa (vedere anche ìl paragrafo 4.2)
nei pazienti con ipersplenismo. Dopo 8 settimane la frequenza dei controlli dell’esame
emocromocitometrico può essere ridotta. Si raccomanda di ripetere tale esame ogni mese, o almeno a intervalli non superiori a 3 mesi.
Ai pazienti va raccomandato di informare immediatamente il proprio medico in caso di comparsa di ulcere alla gola, febbre, infezioni, ematomi, emorragie o altri segni di mielodepressione.
La funzionalità epatica deve essere controllata regolarmente, specialmente nei pazienti con disfunzione epatica.
I soggetti con deficit ereditario dell’enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) possono mostrare un’insolita sensibilità agli effetti mielosoppressori di azatioprina e una predisposizione allo sviluppo di una rapida depressione del midollo osseo in seguito all’avvio del trattamento con azatioprina. Questo problema può essere esacerbato dalla co- somministrazione di farmaci con un effetto inibitorio del TPMT, come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. È stato inoltre segnalato che la diminuzione dell’attività del TPMT aumenta il rischio di mielodisplasia e leucemie secondarie nei soggetti in terapia con 6-mercaptopurina (il metabolita attivo di azatioprina) in associazione con altri agenti citotossici (vedere ìl paragrafo 4.8).
Alcuni dati limitati indicano che Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film non è efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipoxantina-guanina-fosforibosil- transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). Pertanto Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film non deve essere utilizzato in questi pazienti.
La coagulazione deve essere strettamente monitorata quando contemporaneamente ad Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film vengono somministrati anticoagulanti cumarinici (vedere ìl paragrafo 4.5).
La sospensione di Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film può dar luogo a un grave peggioramento della condizione, per esempio nel lupus eritematoso sistemico con nefrite, nella dermatomiosite e nella polimiosite, nella malattia di Crohn, nella colite ulcerativa, nella poliarterite nodosa, nella porpora trombocitopenica idiopatica refrattaria cronica, nell’anemia autoimmune emolitica, nell’artrite reumatoide grave in fase attiva o nell’epatite autoimmune.
La sospensione di Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film deve essere sempre un processo graduale, da eseguire sotto stretto monitoraggio.
Se insieme ad Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film vengono somministrati vaccini inattivati o tossoidi, la risposta immunitaria deve sempre essere controllata mediante determinazione della titolazione.
Durante il trattamento con Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film si è registrato nei pazienti un aumento del numero di tumori della pelle, che sono stati individuati soprattutto nelle aree cutanee esposte al sole. I pazienti vanno messi in guardia contro l’eccessiva esposizione al sole e ai raggi UV e la cute deve essere esaminata a intervalli di tempo regolari (vedere anche ìl paragrafo 4.8).
Particolare cautela va usata nei pazienti con infezioni acute non trattate (vedere anche ìl paragrafo 4.3).
Nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci citotossici, Azoleprin 75 mg e 100 mg compresse rivestite con film deve essere somministrato solo sotto stretta supervisione.
Mutagenicità
Alterazioni cromosomiche sono state rilevate nei pazienti sia di sesso maschile sia di sesso femminile trattati con azatioprina, tuttavia il ruolo di azatioprina nello sviluppo di tali anomalie è di difficile determinazione.
Carcinogenicità (vedere anche ìl paragrafo 4.8)
I pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva hanno un rischio maggiore di sviluppare linfomi non-Hodgkin e altre patologie maligne, soprattutto tumori cutanei (melanoma e non- melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e carcinoma della cervice in situ. Il rischio pare essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione, piuttosto che all’uso di un qualunque farmaco specifico. Si è rilevato che la riduzione o l’interruzione dell’immunosoppressione può essere associata a una regressione parziale o completa dei linfomi non-Hodgkin e dei sarcomi di Kaposi.
Nota sulla manipolazione del farmaco
Azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si manipola questa sostanza devono essere prese precauzioni adeguate e ciò deve essere tenuto presente specialmente da parte delle infermiere in stato di gravidanza (vedere ìl paragrafo 6.6).
Se le compresse rivestite con film devono essere divise a metà, va evitato il contatto della cute con la loro polvere o con l’area di rottura (vedere ì paragrafì 4.2 e 6.6)
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco