Duotens (Ramipril + Amlodipina Besilato): sicurezza e modo d’azione
Duotens (Ramipril + Amlodipina Besilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione negli adulti.
Duotens è indicato come terapia sostitutiva in pazienti con pressione arteriosa adeguatamente controllata con ramipril e amlodipina somministrati simultaneamente al medesimo dosaggio della combinazione.
Duotens: come funziona?
Ma come funziona Duotens? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Duotens
Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE-inibitori) e bloccanti dei canali del calcio.
Codice ATC: C09 BB07
Ramipril
Meccanismo d’azione
Ramiprilato, metabolita attivo di ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione dell’angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, catalizza la conversione di angiotensina I in angiotensina II – sostanza ad attività vasocostrittrice – così come la degradazione del vasodilatatore attivo bradichina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina, provocano vasodilatazione.
Dato che l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, ramiprilato provoca una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta media dei pazienti ipertesi neri (Afro-Caraibici), alla monoterapia con ACE-inibitori è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina).
Effetti farmacodinamici
Proprietà antiipertensive:
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non si verificano particolari cambiamenti nel flusso plasmatico renale né nella velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta che in posizione supina senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti l’insorgenza dell’effetto antipertensivo dopo dose singola si manifesta dopo 1-2 ore dalla somministrazione orale. Il massimo effetto di una singola dose è di solito raggiunto 3-6 ore dopo la somministrazione orale. L’effetto antipertensivo di una singola dose di solito si protrae per almeno 24 ore.
Il massimo effetto antipertensivo in un trattamento continuato con ramipril si ottiene generalmente dopo 3- 4 settimane di trattamento. È stato osservato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie a lungo termine protratte fino a 2 anni.
La brusca interruzione di ramipril non provoca un rapido ed eccessivo effetto rimbalzo della pressione arteriosa.
Efficacia e sicurezza clinica
Prevenzione cardiovascolare
E’ stato eseguito uno studio di prevenzione controllato con placebo, (studio HOPE), condotto su più di 9200 pazienti, nel quale ramipril veniva somministrato in aggiunta alla terapia standard. Sono stati inclusi nello studio pazienti con aumentato rischio di patologia cardiovascolare successiva a malattia cardiovascolare aterotrombotica (storia di patologie coronariche, ictus o patologia vascolare periferica) o con diabete mellito con almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione, livelli di colesterolo totale elevati, bassi livelli di colesterolo ad alta densità (HDL) o fumo di sigaretta).
Lo studio ha evidenziato che ramipril diminuisce in modo statisticamente significativo l’incidenza di infarto del miocardio, la morte per cause cardiovascolari e ictus, sia da solo che in associazione (eventi combinati primari).
Tabella 1. Studio HOPE: Risultati principali
| Ramipril % | Placebo % | Rischio Relativo (Intervallo di Confidenza del 95%) | p-value | |
|---|---|---|---|---|
| Tutti i pazienti | n=4.645 | N=4.652 | ||
| Eventi combinati primari | 14.0 | 17.8 | 0.78 (0.70-0.86) | <0.001 |
| Infarto del miocardio | 9.9 | 12.3 | 0.80 (0.70-0.90) | <0.001 |
| Morte per cause cardiovascolari | 6.1 | 8.1 | 0.74 (0.64-0.87) | <0.001 |
| Ictus | 3.4 | 4.9 | 0.68 (0.56-0.84) | <0.001 |
| Endpoint secondari | ||||
| Morte per qualsiasi causa | 10.4 | 12.2 | 0.84 (0.75-0.95) | 0.005 |
| Necessità di rivascolarizzazione | 16.0 | 18.3 | 0.85 (0.77-0.94) | 0.002 |
| Ospedalizzazione per angina instabile | 12.1 | 12.3 | 0.98 (0.87-1.10) | NS |
| Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca | 3.2 | 3.5 | 0.88(0.70-1.10) | 0.25 |
| Complicanze correlate al diabete | 6.4 | 7.6 | 0.84 (0.72-0.98) | 0.03 |
Lo studio MICRO-HOPE, un sottostudio predefinito derivante dallo studio HOPE, ha studiato gli effetti dell’associazione di ramipril 10 mg al regime terapeutico corrente verso placebo, in 3577 pazienti con una età ≥ 55 anni (senza limite superiore di età) con prevalenza del diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare), normotesi o ipertesi.
L’analisi primaria ha evidenziato che 117 (6.5%) dei partecipanti che assumevano ramipril e 149 (8.4%) di coloro che ricevevano placebo hanno sviluppato nefropatia, che corrisponde a una riduzione del Rischio relativo (RRR) del 24%, CI 95% [3-40], p = 0,027.
Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET –ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial- e VA Nephron-D –The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes-) hanno preso in esame l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono anche rilevanti per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico randomizzato, condotto in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 244 pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione (73% di ipertensione primaria), di età compresa tra i 6 e i 16 anni, i pazienti sono stati trattati con basse, intermedie o alte dosi di ramipril per ottenere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti all’intervallo di dose dell’adulto di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg sulla base del peso corporeo.
Alla fine delle 4 settimane, ramipril era risultato inefficace relativamente all’endpoint di abbassamento della pressione arteriosa sistolica, mentre alla dose più alta ha ridotto la pressione arteriosa diastolica. Sia le dosi intermedie che quelle alte di ramipril hanno mostrato una significativa riduzione di entrambe le pressioni arteriose, sistolica e diastolica, nei bambini con ipertensione accertata.
Questo effetto non è stato osservato in uno studio di sospensione di 4 settimane con aumento progressivo del dosaggio, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 218 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 16 anni (75% di ipertensione primaria), nei quali la pressione arteriosa sistolica e diastolica mostravano un modesto rimbalzo, ma non un ritomo statisticamente significativo ai valori basali, in tutti e tre gli intervalli di dose testati: dose bassa (0,625 mg – 2,5 mg), dose intermedia (2,5 mg – 10 mg) o dose elevata (5 mg – 20 mg) di ramipril in funzione del peso. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ho mostrato una relazione dose-risposta lineare.
Meccanismo d’azione
Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio della muscolatura liscia miocardica e in quella vascolare.
Il meccanismo dell’azione antipertensiva di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. L’esatto meccanismo con cui amlodipina allevia gli effetti dell’angina non è ancora del tutto noto, ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale attraverso le due azioni di seguito descritte:
1) Amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo così le resistenze periferiche totali (post-carico) contro cui lavora il cuore. Considerato che la frequenza cardiaca rimane stabile, questo mancato carico del cuore riduce il consumo energetico e la richiesta di ossigeno da parte del miocardio.
2) Il meccanismo di azione di amlodipina coinvolge probabilmente anche la dilatazione delle principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normali che in quelle ischemiche. Tale dilatazione aumenta il rilascio di ossigeno nel miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o sua variante).
Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione di una dose giornaliera riduce in maniera clinicamente significativa la pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta per tutto l’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza d’azione, l’ipotensione acuta non è un’indicazione per la somministrazione di amlodipina.
L’amlodipina non è stata associata ad alcun effetto metabolico indesiderato o ad alterazione del profilo dei lipidi plasmatici; amlodipina è idonea per l’uso nei pazienti con asma, diabete, e gotta.
Uso in pazienti con insufficienza cardiaca
In uno studio a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2), di amlodipina, condotto su pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV della classificazione NYHA, senza sintomi clinici o particolari segni obiettivi o malattia ischemica di base, trattati con dosi fisse di ACE-inibitori, digitale e diuretici, amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare totale. In questa stessa popolazione amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare.
Studio clinico sul trattamento per la prevenzione dell’attacco cardiaco (ALLHAT)
Uno studio clinico di morbidità-mortalità, randomizzato, in doppio cieco, denominato ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – Trattamento antiipertensivo e di riduzione dei lipidi per la prevenzione dell’attacco cardiaco) è stato condotto per mettere a confronto le più recenti terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/die (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto al trattamento con il diuretico tiazidico clortalidone 12,5-25 mg/die, nell’ipertensione da lieve a moderata.
In totale sono stati randomizzati 33.357 pazienti ipertesi di età ≥ 55 anni che sono stati seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un altro fattore di rischio di cardiopatia coronarica (CHD), inclusi: precedente infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o altra malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata (CVD, complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), C-HDL < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attualmente fumatore (21,9%).
L'”endpoint” primario consisteva in una combinazione di cardiopatia coronarica fatale (CHD) o infarto del miocardio non fatale. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'”endpoint” primario tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: RR 0,98, IC 95% (0,90-1,07) p=0,65. Tra gli “endpoint” secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (una delle componenti dell'”endpoint” cardiovascolare composto) è stata significativamente più elevata nel gruppo con amlodipina rispetto al gruppo con clortalidone (10,2% vs 7,7%, RR: 1,38, IC95% [1,25-1,52] p<0,001). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità per qualsiasi causa tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone. RR: 0,96 IC95% [0,89-1,02] p=0,20.
Popolazione pediatrica (bambini di età superiore a 6 anni)
In uno studio che ha coinvolto 268 bambini nell’intervallo di età 6-17 anni, principalmente affetti da ipertensione secondaria, in cui sono stati confrontati amlodipina 2,5 mg e 5,0 mg contro placebo, è stato evidenziato che entrambe le dosi di farmaco riducono la pressione arteriosa sistolica in misura significativamente maggiore rispetto al placebo. La differenza tra i due dosaggi non è risultata statisticamente significativa.
Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di amlodipina su crescita, pubertà e sviluppo generale. Inoltre, non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con amlodipina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare in età adulta.
L’Agenzia europea dei medicinali ha concesso l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Duotens in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Duotens: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Duotens, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Duotens
Ramipril
Assorbimento
A seguito della somministrazione orale, ramipril è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril è raggiunto entro 1 ora. Sulla base della quantità riscontrata nelle urine, l’entità dell’assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzata dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo la somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril è del 45%.
Il picco di concentrazione plasmatica di ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, è raggiunto 2- 4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Dopo somministrazione, una volta al giorno, delle consuete dosi di ramipril, le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato allo stato stazionario, vengono raggiunte all’incirca entro il quarto giorno di trattamento.
Distribuzione
Il legame di ramipril alle proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.
Metabolismo
Ramipril, a seguito di metabolizzazione, viene quasi completamente trasformato in ramiprilato e nell’estere dichetopiperazina, nell’acido dichetopiperazinico e nei glucuronidi di ramipril e ramiprilato.
Eliminazione
L’escrezione dei metaboliti è principalmente renale.
Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. Ramiprilato, per via del suo forte e saturabile legame all’ACE e alla lenta dissociazione dall’enzima, a concentrazioni plasmatiche molto basse, mostra una fase di eliminazione terminale prolungata. Dopo somministrazione di dosi giornaliere multiple di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni di ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25- 2,5 mg. Questa differenza è correlata alla capacità di saturazione dell’enzima nel legare il ramiprilato.
Una singola dose orale di ramipril produce nel latte materno livelli di ramipril e del suo metabolita sotto il limite di rilevabilità. Tuttavia non è noto l’effetto di dosi multiple.
Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2)
L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa, e la clearance renale di ramiprilato è proporzionalmente legata alla clearance della creatinina. Questo determina elevate concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che diminuiscono più lentamente rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2)
Nei pazienti con danno epatico, il metabolismo di ramipril a ramiprilato risulta rallentato, per la ridotta attività delle esterasi epatiche, e in tali pazienti i livelli plasmatici di ramipril risultano aumentati. Il picco della concentrazione di ramiprilato in questi pazienti, comunque, non è diverso da quello dei soggetti con funzionalità epatica normale.
Allattamento
Una dose orale singola di 10 mg di ramipril determina un livello di farmaco non rilevabile nel latte materno. Tuttavia l’effetto di dosi multiple non è noto.
Popolazione pediatrica
Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici, nell’intervallo di età 2-16 anni, con un peso corporeo >10 kg ipertesi. Dopo la somministrazione di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente ed ampiamente metabolizzato a ramiprilato. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato si manifestava entro 2-3 ore.
La clearance di ramiprilato era altamente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) così come alla dose (<0,001). Clearance e volume di distribuzione aumentavano con il crescere dell’età dei bambini, per ciascun gruppo di dosaggio.
La dose di 0,05 mg/kg nei bambini raggiungeva livelli di esposizione comparabili a quelli negli adulti trattati con ramipril 5 mg. La dose di 0,2 mg/kg nei bambini mostrava livelli di esposizione più alti rispetto alla dose massima di 10 mg al giorno, raccomandata negli adulti.
Amlodipina
Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche
Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con un picco nei livelli ematici compreso nell’intervallo tra 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata stimata essere compresa nell’intervallo tra 64-80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno evidenziato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante è legata alle proteine plasmatiche.
La biodisponibilità di amlodipina non è modificata dall’assunzione di cibo.
Biotrasformazione/eliminazione
L’emivita plasmatica di eliminazione calcolata nella fase terminale è di circa 35-50 ore ed è coerente con il dosaggio di una somministrazione al giorno. Amlodipina è ampiamente metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi con il 10% del composto originario e il 60% di metaboliti eliminati attraverso le urine.
Uso nei pazienti con danno epatico
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con danno epatico. I pazienti con insufficienza epatica hanno una ridotta clearance di amlodipina con conseguente maggiore emivita e un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.
Uso negli anziani
Nei soggetti anziani, l’intervallo di tempo entro cui viene raggiunto il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina, è simile a quello dei soggetti più giovani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, con conseguente aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, gli aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione sono risultati in linea con quelli attesi per il gruppo dei pazienti anziani sottoposti allo studio.
Uso nei bambini
Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato condotto su 74 bambini ipertesi di età compresa nell’intervallo 1-17 anni (di cui 34 pazienti avevano una età compresa nell’intervallo 6-12 anni e 28 pazienti nell’intervallo 13-17 anni) ai quali è stata somministrata una dose di amlodipina compresa tra 1,25 e 20 mg somministrata una o due volte al giorno. Nei bambini di età 6-12 anni e negli adolescenti di età 13-17 anni, la clearance orale tipica (CL/F) era 22,5 e 27,4 L/h nei maschi, e 16,4 e 21,3 L/h nelle femmine, rispettivamente. Nell’esposizione è stata osservata una grande variabilità tra individui. I dati disponibili per i bambini di età inferiore a 6 anni, sono limitati.
Duotens: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Duotens agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Duotens è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Duotens: dati sulla sicurezza
Informazioni su Ramipril
La somministrazione orale di ramipril si è rivelata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani.
Sono stati condotti studi riguardanti la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Nelle 3 specie sono state rilevate evidenze di alterazioni degli elettroliti plasmatici e alterazioni nel profilo ematico. Come espressione dell’attività farmacodinamica di ramipril, è stato evidenziato un pronunciato ingrossamento dell’apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia, a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg/die. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente, senza effetti nocivi.
Studi di tossicità riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia, non hanno mostrato proprietà teratogene.
La fertilità non è risultata compromessa né nei ratti maschi né nelle femmine.
La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento, alle dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o più alte, ha prodotto, nella prole, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale).
A seguito della conduzione estensiva di vari test di mutagenesi, non è emersa alcuna indicazione che ramipril possieda proprietà mutageniche o genotossiche.
Un danno renale irreversibile è stato evidenziato in ratti molto giovani a cui è stata somministrata una dose singola di ramipril.
Informazioni su amlodipina
Tossicologia riproduttiva
Studi sulla riproduzione condotti su ratti e topi hanno evidenziato un ritardo nel parto, un durata maggiore del travaglio e una ridotta sopravvivenza dei piccoli con dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo espressa in mg/kg.
Compromissione della fertilità
Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (maschi per 64 giorni e femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) con dosi fino a 10 mg/kg/giorno (pari 8 volte la dose massima di 10 mg raccomandata nell’uomo*, espressa in mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni, ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (espressa in mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolanti nel plasma, così come riduzione della densità spermatica e del numero di spermatidi maturi e delle cellule del Sertoli.
Carcinogenesi, mutagenesi
Ratti e topi trattati con amlodipina somministrata con la dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dosaggio giornaliero di 0,5, 1,25, e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità.
La dose più alta (per i topi, pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m 2 raccomandata nell’uomo* e per i ratti, una dose pari al doppio) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.
Studi di mutagenesi non hanno evidenziato effetti associati al farmaco né a livello genico, né cromosomico.
*Basato su un paziente del peso di 50 kg.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Duotens: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Duotens
Duotens: interazioni
Informazioni su ramipril
Associazioni controindicate
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
I dati degli studi clinici hanno evidenziato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o di aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
I trattamenti extracorporei quali la dialisi o l’emofiltrazione con determinate membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche), che portano il sangue a contatto con superfici con carica negativa e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran-solfato, sono controindicati a causa dell’aumentato rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto tale trattamento, deve essere considerato l’uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o una diversa classe di agenti antipertensivi.
Precauzioni d’uso
Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli plasmatici di potassio (inclusi antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina). Possono causare iperpotassiemia, e si raccomanda, quindi, un attento monitoraggio dei livelli di potassio sierico.
Trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo (cotrimoxazolo).
Un aumento dell’incidenza di ipercalemia è stato osservato nei pazienti che assumono ACE-inibitori e trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo (cotrimoxazolo).
Agenti antipertensivi (ad es. diuretici) ed altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad es., nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcoolici, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina).
È necessario prevenire il potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 relatìvo aì dìuretìcì).
Vasopressori simpatomimetici (ad es., isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) e altre sostanze che possono ridurre l’effetto antiipertensivo di ramipril.
Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare la conta delle cellule ematiche.
Aumento della probabilità di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Sali di litio.
L’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi aumentarne la tossicità. I livelli sierici di litio devono essere controllati.
Agenti antidiabetici, inclusa l’insulina.
Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia.
Farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico.
Si deve prevenire la riduzione dell’effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, una terapia concomitante con ACE-inibitori e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della potassiemia.
Inibitori mTOR.
Un aumento del rischio di angioedema è possibile nei pazienti che assumono farmaci concomitanti come gli inibitori mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus). Prestare attenzione quando si inizia la terapia.
Informazioni su amlodipina
Effetti di altri prodotti medicinali su amlodipina
Non è raccomandata la somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità di amlodipina e potenziare conseguentemente l’effetto antiipertensivo di amlodipina.
Dantrolene (per infusione): negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito alla somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti particolarmente soggetti a ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.
Effetti di Amlodipina su altri medicinali
Gli effetti della riduzione della pressione arteriosa di amlodipina si sommano agli effetti di riduzione della pressione esercitata da altri farmaci con proprietà antiipertensive.
In studi clinici di interazione, amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarina o ciclosporina.
Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% nella esposizione a simvastatina, se confrontato con simvastatina somministrata da sola.
Bisogna limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.
Sussiste un rischio di aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue quando co-somministrato con amlodipina. Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli di tacrolimus nel sangue e un aggiustamento della dose di tacrolimus ove appropriato.
Duotens: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Duotens: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Duotens altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Alcuni effetti indesiderati (per es., sintomi di un calo pressorio quali capogiri, cefalea, affaticamento) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e pertanto possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e, quindi, possono rappresentare un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (per es. guida di veicoli o uso di macchinari).
Ciò può accadere soprattutto all’inizio del trattamento, o quando si sta passando a Duotens da altri medicinali. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco