Edistride: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Sicurezza

Edistride (Dapagliflozin Propanediolo Monoidrato): sicurezza e modo d’azione

Edistride (Dapagliflozin Propanediolo Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Edistride è indicato in pazienti adulti, non adeguatamente controllati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio

in monoterapia quando l’impiego di metformina è ritenuto inappropriato a causa di intolleranza.

in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete di tipo 2.

Per i risultati degli studi rispetto alle associazioni con altri medicinali, agli effetti sul controllo glicemico e agli eventi cardiovascolari, e alle popolazioni studiate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

Edistride: come funziona?

Ma come funziona Edistride? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Edistride

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, Inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), codice ATC: A10BK01

Meccanismo d’azione

Dapagliflozin è un inibitore molto potente (Ki: 0,55 nM), selettivo e reversibile dell’SGLT2.

L’SGLT2 è espresso selettivamente nel rene senza nessuna espressione rilevata in più di 70 altri tessuti inclusi fegato, muscolo scheletrico, tessuto adiposo, mammella, vescica e cervello. L’SGLT2 rappresenta il trasportatore predominante responsabile del riassorbimento di glucosio dal filtrato glomerulare alla circolazione ematica. Nonostante la presenza di iperglicemia nel diabete tipo 2, il riassorbimento del glucosio filtrato continua. Dapagliflozin migliora sia la glicemia a digiuno sia postprandiale riducendo il riassorbimento di glucosio renale che porta all’escrezione urinaria di glucosio. Tale escrezione di glucosio (effetto glicosurico) è osservata dopo la prima dose, è continua per un intervallo di somministrazione di 24 ore ed è mantenuta per la durata del trattamento. La quantità di glucosio rimossa dal rene attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione ematica di glucosio e dal GFR. Dapagliflozin non compromette la produzione endogena normale di glucosio in risposta all’ipoglicemia. Dapagliflozin agisce indipendentemente dalla secrezione di insulina e dall’azione dell’insulina. In studi clinici con dapagliflozin, è stato osservato un miglioramento nel modello di valutazione dell’omeostasi della funzionalità delle cellule beta (HOMA beta-cell).

L’escrezione urinaria di glucosio (glicosuria) indotta da dapagliflozin è associata alla riduzione calorica e al calo ponderale. L’inibizione del co-trasporto di glucosio e sodio indotta da dapagliflozin è associata anche a moderata diuresi e natriuresi transitoria.

Dapagliflozin non inibisce altri trasportatori del glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed è > 1.400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il trasportatore principale nell’intestino responsabile dell’assorbimento di glucosio.

Effetti farmacodinamici

Sono stati osservati incrementi della quantità di glucosio escreto nelle urine di soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dapagliflozin. All’incirca 70 g di glucosio al giorno sono stati escreti nelle urine (corrispondenti a 280 kcal/giorno) a una dose di dapagliflozin pari a 10 mg/die in soggetti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane. Sono emerse evidenze a conferma di un’escrezione prolungata di glucosio nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 che hanno ricevuto una dose di 10 mg/die di dapagliflozin fino a 2 anni.

Questa escrezione urinaria di glucosio, indotta da dapagliflozin, determina anche una diuresi osmotica e incrementi del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2. Gli aumenti del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2 trattati con 10 mg di dapagliflozin sono perdurati fino a 12 settimane e corrispondevano approssimativamente a 375 mL/giorno. L’incremento del volume urinario è stato correlato a un aumento esiguo e transitorio dell’escrezione urinaria di sodio, che non è stato associato ad alterazioni delle concentrazioni sieriche di sodio.

Anche l’escrezione urinaria di acido urico è aumentata temporaneamente (per 3-7 giorni) ed era associata a una diminuzione prolungata della concentrazione sierica di acido urico. A 24 settimane, le riduzioni delle concentrazioni sieriche di acido urico variavano da -48,3 a -18,3 micromoli/lL(da -0,87 a -0,33 mg/dL).

Efficacia e sicurezza clinica

Sia il miglioramento del controllo glicemico che la riduzione della comorbidità cardiovascolare e della mortalità sono parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2.

Sono stati condotti quattordici studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco, su 7,056 soggetti con diabete mellito di tipo 2 per valutare l’efficacia glicemica e la sicurezza di dapagliflozin; in questi studi 4,737 soggetti sono stati trattati con dapagliflozin. Dodici studi prevedevano un periodo di trattamento di 24 settimane, 8 studi avevano fasi di estensione a lungo termine da 24 a 80 settimane (fino a una durata massima totale dello studio di 104 settimane), uno studio aveva un periodo di trattamento di 28 settimane, e uno studio aveva una durata pari a 52 settimane con estensione a lungo termine di 52 e 104 settimane (durata totale dello studio di 208 settimane). La durata media del diabete andava da 1,4 a 16,9 anni. Il 50% dei soggetti soffriva di compromissione renale lieve ed l’11 % di compromissione renale moderata. Il 51% dei soggetti era di sesso maschile, l’84% era di razza bianca, il 8 % era asiatico, il 4% era di razza nera e il 4 % apparteneva ad altri gruppi razziali. L’ottantuno percento (81%) dei soggetti aveva un indice di massa corporea (BMI, body mass index) ? 27. Due studi di 12 settimane controllati verso placebo sono inoltre stati condotti in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione.

Uno studio sugli esiti cardiovascolari (DECLARE) è stato condotto con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo in 17.160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 con o senza malattia cardiovascolare accertata per valutare l’effetto sugli eventi cardiovascolari e renali

Controllo glicemico Monoterapia

È stato realizzato uno studio clinico in doppio cieco, controllato vs placebo, della durata di

24 settimane (con un periodo di estensione supplementare) per valutare la sicurezza e l’efficacia della monoterapia con dapagliflozin in soggetti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato. Il trattamento con dapagliflozin una volta al giorno ha prodotto riduzioni statisticamente significative (p < 0,0001) di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al placebo (Tabella 2).

Nella fase di estensione, le riduzioni di HbA1c sono perdurate fino alla settimana 102 (una variazione media aggiustata dal basale pari rispettivamente a -0,61% e -0,17% con dapagliflozin 10 mg e con placebo).

Tabella 2. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) in uno studio clinico con dapagliflozin in

monoterapia controllato con placebo.
Monoterapia
Dapagliflozin Placebo
10 mg
Nb
70 		75
HbA1c (%)
Basale (media) 		8,01 7,79
Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al placebo c
(IC 95%) 		-0,89
-0,66*
(-0,96; -0,36) 		-0,23
Soggetti (%) che hanno ottenuto: HbA1c < 7%
Aggiustato per i valori basali 50,8§ 31,6
Peso corporeo (kg)
Basale (medio) 		94,13 88,77
Variazione rispetto al basalec -3,16 -2,19
Differenza rispetto al placeboc (IC 95%) -0,97
(-2,20; 0,25)

a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).

b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del prodotto medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco

c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali

*valore di p < 0,0001 rispetto al placebo

§Non valutati in termini di significatività statistica come risultato della procedura di test sequenziale per gli endpoint secondari

Terapia di associazione aggiuntiva (add-on)

In uno studio di non inferiorità con controllo attivo, della durata di 52 settimane (con periodi di estensione di 52 e 104 settimane), dapagliflozin è stato valutato come terapia aggiuntiva a metformina in confronto a una sulfanilurea (glipizide) come terapia aggiuntiva a metformina, in soggetti con un controllo glicemico non adeguato (HbA1c > 6,5% e ? 10%). I risultati hanno mostrato una riduzione media simile di HbA1c dal basale alla settimana 52, rispetto a glipizide, dimostrando così la non inferiorità del trattamento (Tabella 3). Alla settimana 104, la variazione rispetto al basale della media di HbA1c era –0,32% per dapagliflozin e –0,14% per glipizide. Alla settimana 208, la variazione rispetto al basale della media di HbA1c era –0,10 % per dapagliflozin e 0,20% per glipizide. Alle settimane 52, 104 e 208, una percentuale significativamente più bassa di soggetti nel gruppo trattato con dapagliflozin (3,5%, 4,3% e 5,0% rispettivamente) ha manifestato almeno un evento ipoglicemico rispetto al gruppo trattato con glipizide (40,8%,47,0% e 50,0% rispettivamente). La percentuale dei soggetti presenti nello studio alla settimana 104 e alla settimana 208 era 56,2% e 39,7% per il gruppo trattato con dapagliflozin e 50,0 % e 34,6 % per il gruppo trattato con glipizide.

Tabella 3. Risultati rilevati alla settimana 52 (LOCFa) in uno studio con controllo attivo che ha confrontato dapagliflozin rispetto glipizide come terapia aggiuntiva alla metformina

Parametro

Dapagliflozin

+ metformina

Glipizide

+ metformina

Nb

400 401

HbA1c (%)
Basale (media) 7,69 7,74
Variazione rispetto al basalec -0,52 -0,52
Differenza rispetto a
glipizide + metforminac 		0,00d
(IC 95%) (-0,11; 0,11)
Peso corporeo (kg)
Basale (medio) 88,44 87,60
Variazione rispetto al basalec -3,22 1,44
Differenza rispetto a
glipizide + metforminac 		-4,65*
(IC 95%) (-5,14; -4,17)

a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti

b Soggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale

c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali

d Non inferiore a glipizide + metformina

*valore di p < 0,0001

Dapagliflozin in aggiunta a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24, in confronto a quanto osservato nei soggetti che hanno ricevuto il placebo (p < 0,0001; Tabelle 4, 5 e 6).

Le riduzioni di HbA1c rilevate alla settimana 24 permanevano negli studi sulla terapia di associazione (glimepiride e insulina) in base ai dati alla settimana 48 (glimepiride) e fino alla settimana 104 (insulina). Alla settimana 48, quando aggiunto a sitagliptin (con o senza metformina), le variazioni medie aggiustate rispetto al basale per dapagliflozin 10 mg e per il placebo erano rispettivamente – 0,30% e 0,38%. Secondo lo studio sulla terapia aggiuntiva a metformina, le riduzioni di HbA1c si sono mantenute fino alla settimana 102 (variazione media aggiustata dal basale, pari rispettivamente

a -0,78% e 0,02% per 10 mg e placebo). Alla settimana 104 per insulina (con o senza l’associazione di ipoglicemizzanti orali), le riduzioni medie di HbA1c rispetto al basale erano -0,71% e –0,06% rispettivamente per dapagliflozin 10 mg e placebo. Alle settimane 48 e 104 la dose di insulina è rimasta stabile rispetto al basale in soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg ad una dose media di 76 UI/die. Nel gruppo con placebo c’era un incremento medio dal basale rispettivamente di 10,5 UI/die e 18,3 UI/die (media della dose media di 84 e 92 UI/die) alle settimane 48 e 104. La percentuale di soggetti presenti nello studio alla settimana 104 era del 72,4% per il gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e del 54,8% per il gruppo placebo.

Tabella 4. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) degli studi clinici di dapagliflozin controllati con placebo in terapia di associazione aggiuntiva con metformina, o sitagliptin (con o senza metformina)

Terapia di associazione aggiuntiva

Metformina1 Inibitori di DPP-4 (sitagliptin2)
± metformina1
Dapagliflozin 10 mg Placebo Dapagliflozin Placebo 10 mg
Nb 135 137 223 224

Terapia di associazione aggiuntiva

Metformina1 Inibitori di DPP-4

(sitagliptin2)

± metformina1

Dapagliflozin 10 mg Placebo Dapagliflozin 10 mg Placebo
HbA1c (%)
Basale (media) 		7,92 8,11 7,90 7,97
Variazione
rispetto al basalec 		-0,84 -0,30 -0,45 0,04
Differenza
rispetto al
placeboc 		-0,54* -0,48*
(IC 95%) (-0,74; -0,34) (-0,62; -0,34)
Soggetti (%) che
hanno ottenuto:
HbA1c < 7 %
Aggiustato per i 		40,6** 25,9*
valori basali
Peso corporeo
(kg)
Basale (medio) 		86,28 87,74 91,02 89,23
Variazione rispetto al basalec -2,86 -0,89 -2,14 -0,26
Differenza
rispetto al placeboc -1,97* -1,89*
(IC 95%) (-2,63; -1,31) (-2,37; -1,40)

1Metformina ? 1500 mg/die;

2sitagliptin 100 mg/die

aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento)

bTutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.

cMetodo dei minimi quadrati aggiustato dal basale per i valori basali.

* valore di p < 0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale

** valore di p < 0,05 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale

Tabella 5. Risultati rilevati alla settimana 24 in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione aggiuntiva con sulfanilurea (glimepiride) o metformina e una sulfanilurea

Terapia di associazione aggiuntiva

Sulfanilurea (glimepiride1)

Sulfanilurea

+ metformina2

Dapagliflozin 10 mg

Placebo Dapagliflozin 10 mg

Placebo

Na

151 145 108 108

HbA1c (%)b

Basale (media) Variazione rispetto al basalec

Differenza rispetto al placeboc

(IC 95 %)

Soggetti (%) che hanno ottenuto:

HbA1c < 7 %(LOCF)d

8,07

-0,82

-0,68*

(-0,86;-0,51)

8,15

-0,13

8,08

-0,86

?0,69* (?0,89; ?0,49)

8,24

-0,17

Aggiustato per i valori basali

Peso corporeo (kg) (LOCF)d

31,7* 13,0 31,8* 11,1

Basale (medio) Variazione rispetto al basalec

Differenza rispetto al placeboc

(IC 95%)

1glimepiride 4 mg/die.

80,56

-2,26

-1,54*

(-2,17; -0,92)

80,94

-0,72

88,57

-2,65

?2,07* (?2,79; ?1,35)

90,07

-0,58

2Metformina (formulazioni a rilascio immediato o prolungato) ?1500 mg/die più massima dose tollerata di sulfanilurea, che deve essere almeno la metà della dose massima, per almeno 8 settimane prima dell’arruolamento. aSoggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale bColonne 1 e 2, HbA1c analizzata usando LOCF (vedere nota d); Colonne 3 e 4, HbA1c analizzato usando LRM (vedere nota e).

c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.

dLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).

eLRM, longitudinal repeated measures: analisi longitudinali di misure ripetute.

*valore di p < 0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.

Tabella 6. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione con l’insulina (da sola o con farmaci ipoglicemizzanti orali)

Parametro

Dapagliflozin 10 mg

+ insulina

± farmaci ipoglicemizzanti orali2

Placebo

+ insulina

± farmaci ipoglicemizzanti orali2

Nb

194 193

HbA1c (%)

Basale (media)

Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al

placeboc (IC 95%)

Peso corporeo (kg)

Basale (medio)

Variazione rispetto al basalec

Differenza rispetto al placeboc

(IC 95%)

Dose giornaliera media di insulina (UI)1

Basale (media)

Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al

placeboc (IC 95%)

Soggetti con riduzione della dose giornaliera media di insulina almeno del 10 % (%)

8,58

-0,90

-0,60*

(-0,74; -0,45)

94,63

-1,67

-1,68*

(-2,19; -1,18)

77,96

-1,16

-6,23*

(-8,84; -3,63)

19,7**

8,46

-0,30

94,21

0,02

73,96

5,08

11,0

a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima o alla data del primo incremento della dose di insulina mediante titolazione, se necessario)

b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco

c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali e la presenza di un medicinale ipoglicemizzante orale

valore di p <0,0001 vs placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale

** valore di p <0,05 vs placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale

1 L’aumento dei regimi di dosaggio mediante titolazione dell’insulina (fra cui insulina a breve durata d’azione, intermedia e basale) era consentito soltanto se i soggetti erano conformi ai criteri predefiniti per la glicemia a digiuno (FPG).

2 Il 50 % dei soggetti era sottoposto alla monoterapia con insulina alla visita basale; il 50% assumeva 1 o 2 farmaci ipoglicemizzanti orali in aggiunta all’insulina: di quest’ultimo gruppo, l’80% dei soggetti era in terapia con metformina da sola, il 12% era in terapia con l’associazione metformina + sulfanilurea e la percentuale restante dei soggetti assumeva altri farmaci ipoglicemizzanti orali.

In associazione con metformina in pazienti naïve alla terapia

Un totale di 1236 pazienti naïve alla terapia con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato (HbA1c ? 7,5% e ? 12%) hanno partecipato a due studi controllati in attivo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di dapagliflozin (5 mg o 10 mg) in associazione a metformina in pazienti naïve alla terapia rispetto alla terapia con i monocomponenti.

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg in associazione a metformina (fino a 2000 mg al giorno) ha fornito miglioramenti significativi in HbA1c rispetto ai singoli componenti (Tabella 7) e ha portato a una maggiore riduzione della glicemia a digiuno (FPG, fasting plasma glucose) (rispetto ai singoli componenti) e del peso corporeo (rispetto a metformina).

Tabella 7. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) in uno studio clinico controllato con attivo riguardante la terapia di combinazione di dapagliflozin e metformina in pazienti naïve alla terapia

Parametero

Dapagliflozin 10 mg

+

metformina

Dapagliflozin 10 mg Metformina

Nb 211b 219b 208b

HbA1c (%)

Basale (media)

Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto a dapagliflozinc

(IC 95%)

Differenza rispetto a metforminac

(IC 95%)

9,10

-1,98

?0,53* (?0,74; ?0,32)

?0,54* (?0,75; ?0,33)

9,03

-1,45

?0,01

(?0,22; 0,20)

9,03

-1,44

aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).

bTutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del prodotto medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.

cMetodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.

*valore di p <0,0001.

Terapia di combinazione con exenatide a rilascio prolungato

In uno studio controllato, a 28 settimane, in doppio cieco, con farmaco di confronto, la combinazione di dapagliflozin e exenatide a rilascio prolungato (un agonista del recettore GPL-1) è stata confrontata con dapagliflozin da sola e con exenatide a rilascio prolungato da sola nei pazienti con un inadeguato controllo glicemico con metformina da sola (HbA1c ? 8% e ? 12%). Tutti i gruppi di trattamento hanno mostrato una riduzione dell’ HbA1c rispetto al basale.

Il trattamento in combinazione con dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha mostrato una riduzione superiore dell’ HbA1c dal basale rispetto a dapagliflozin da sola e a exenatide a rilascio prolungato da sola (Tabella 8).

Tabella 8: Risultati di uno studio a 28 settimane di dapagliflozin e exenatide a rilascio prolungato versus dapagliflozin da solo e exenatide a rilascio prolungato da sola, in associazionecon metformina (pazienti “intent to treat”)

Dapagliflozin 10 mg QD

+

exenatide a rilascio

Dapagliflozin 10 mg QD

+

placebo QW

Exenatide a rilascio prolungato 2 mg QW

Parametro prolungato 2 mg QW +
placebo QD
N 228 230 227
HbA1c (%)
Basale (medio) 9,29 9,25 9,26
Variazione rispetto al basalea -1,98 -1,39 -1,60
Differenza media della
variazione dal basale tra -0,59* -0,38**
combinazione e singolo (-0,84, -0,34) (-0,63, -0,13)
farmaco(IC 95%)
Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c ? 7% 44,7 19,1 26,9
Peso corporeo (kg)
Basale (medio) 92,13 90,87 89,12
Variazione dal basalea -3,55 -2,22 -1,56
Differenza media della
variazione dal basale tra -1,33* -2,00*
combinazione e singolo (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)
farmaco (IC 95%)

QD=quaque die (once daily) = una volta al giorno, QW= (quaque) once weekly=una volta alla settimana, N=numero di pazienti, CI=intervallo di confidenza.

aMetodo dei minimi quadrati aggiustato (Metodo LS) e differenza(e) tra i gruppi di trattamento nella variazione dal basale alla settimana 28 sono stati messi in un modello usando un modello misto con misurazioni ripetute (MMRM) che ha incluso trattamento, area geografica, HbA1c basale per stratum (< 9.0 % or ? 9.0 %), settimana, e interazione trattamento per settimana come fattori fissi e il valore basale come covariata.

*p < 0,001, **p < 0,01.

I valori della p sono tutti valori di p aggiustati per molteplicità.

Le analisi escludono misurazioni effettuate dopo terapia di salvataggio e dopo sospensione prematura del medicinale.

Glicemia a digiuno

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come monoterapia o come terapia aggiuntiva a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto riduzioni statisticamente significative della FPG (da -1,90 a -1,20 mmol/l [da -34,2 a -21,7 mg/dl]) rispetto al placebo (da -0,33 a 0,21 mmol/l [da -6,0 a 3,8 mg/dl]). Questo effetto è stato osservato alla settimana 1 di trattamento ed è persistito negli studi di estensione fino alla settimana 104.

La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significativamente più grandi della FPG alla settimana 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), rispetto a -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) per dapagliflozin da sola (p < 0,001) e -2,54 mmol/l

(-45,8 mg/dl) per exanatide da sola (p < 0,001).

In uno studio dedicato, in pazienti diabetici con una eGFR da ? 45 a < 60 mL/min/1.73 m2, il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della GAD alla settimana 24: -1.19 mmol/L (-21.46 mg/dL) rispetto a -0.27 mmol/L (-4.87 mg/dL) per il placebo (p=0.001).

Glicemia postprandiale

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a glimepiride ha prodotto alla settimana 24 riduzioni statisticamente significative della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore che sono persistite fino alla settimana 48.

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina) ha prodotto alla settimana 24 riduzioni della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore, che sono persistite fino alla settimana 48.

La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significativamente più grandi della glicemia postprandiale a 2 ore dal pasto alla settimana 28 rispetto ad un altro farmaco da solo.

Peso corporeo

Dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del peso corporeo alla settimana 24 (p<0,0001, Tabelle 4 e 5). Questi effetti sono persistiti negli studi clinici a lungo termine. A 48 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a sitagliptin (con o senza metformina) rispetto al placebo era -2,22 kg. A 102 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a metformina rispetto al placebo, o in associazione a insulina rispetto al placebo era rispettivamente di –2,14 e –2,88 kg.

Come terapia aggiuntiva a metformina in uno studio di non inferiorità con controllo attivo, dapagliflozin ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto a glipizide di – 4,65 kg alla settimana 52 (p<0,0001, Tabella 3) che persisteva alle settimane 104 e 208 (– 5,06 kg e – 4,38 kg, rispettivamente).

La combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha mostrato riduzioni di peso corporeo significativamente più grandi rispetto ad un altro farmaco da solo (Tabella 8).

Uno studio clinico a 24 settimane in 182 soggetti diabetici utilizzando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA, X-ray absorptiometry) per valutare la composizione della massa corporea ha mostrato una riduzione con dapagliflozin 10 mg più metformina in confronto al placebo più metformina, rispettivamente del peso corporeo e della massa grassa corporea, secondo quanto misurato mediante DXA, piuttosto che della massa magra o alla perdita di liquidi. Il trattamento con dapagliflozin più metformina ha prodotto una riduzione numerica nel tessuto adiposo viscerale rispetto al placebo più metformina in un sottostudio mediante immagini di risonanza magnetica.

Pressione sanguigna

In un’analisi combinata predefinita di 13 studi controllati con placebo, il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha prodotto una variazione dal basale della pressione arteriosa sistolica di -3,7 mmHg e della pressione arteriosa diastolica di -1,8 mmHg vs -0,5 mmHg (pressione arteriosa sistolica) e -0,5 mmHg (pressione arteriosa diastolica) per il gruppo placebo alla settimana 24. Riduzioni simili sono state osservate fino alla settimana 104.

La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione nella pressione sanguigna sistolica alla settimana 28 significativamente più grande

(-4,3 mmHg) rispetto a dapagliflozin da sola (-1,8 mmHg, p < 0,05) e exenatide a rilascio prolungato da sola (-1,2 mmHg, p < 0,01).

In due studi di 12 settimane controllati verso placebo, un totale di 1.062 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione (nonostante il preesistente trattamento stabile con ACE-I o ARB in uno studio e ACE-I o ARB più un altro trattamento antipertensivo nell’altro studio) sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg o placebo. Alla settimana 12 in entrambi gli studi, dapagliflozin 10 mg più un trattamento antidiabetico usuale ha prodotto un miglioramento di HbA1c e ha ridotto la pressione sanguigna sistolica corretta per il placebo in media di 3,1 e 4,3 mmHg, rispettivamente.

In uno studio dedicato, in pazienti diabetici con una eGFR da ? 45 a < 60 mL/min/1.73 m2, il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa sistolica alla settimana 24: -4.8 mmHg rispetto a -1.7 mmHg per il placebo (p < 0.05).

Controllo glicemico in pazienti con dannorenale moderato CKD 3A (eGFR da ? 45 a < 60 mL/min/1,73 m2)

L’efficacia di dapagliflozin è stata valutata in uno studio dedicato con pazienti diabetici con eGFR

? 45 a < 60 mL/min/1.73 m2 che hanno un controllo inadeguato della glicemia con un trattamento abituale. Il trattamento con dapaglifozin ha portato a una diminuzione dell’HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 9).

Tabella 9. Risultati alla settimana 24 di uno studio con dapaglifozin controllato verso placebo in pazienti diabetici con una eGFR ? 45 a < 60 mL/min/1.73 m2

Dapagliflozina

10 mg

Placeboa

Nb 159 161
HbA1c (%)
Valore basale (medio) 8.35 8.03
Variazione dal basaleb Differenza rispetto al placebob -0.37
-0.34* 		-0.03
(95% IC) (-0.53, -0.15)
Peso corporeo (kg)
Valore basale (medio) 		92.51 88.30
Percentuale di variazione rispetto al basalec -3.42 -2.02

Differenza in percentuale rispetto al placeboc

(95% IC)

-1.43*

(-2.15, -0.69)

a Metformina o metformina cloridrato fanno parte del trattamento abituale nel 69.4% e 64.0% dei pazienti per i gruppi trattati con dapagliflozin e placebo, rispettivamente.

b Media dei minimi quadrati aggiustata per valore basale

c Derivati dalla media dei minimi quadrati aggiustata per valore basale

* p<0.001

Pazienti con HbA1c al basale ? 9%

In un’analisi predefinita di soggetti con HbA1c al basale ? 9,0% il trattamento con dapagliflozin 10 mg come monoterapia ha portato a riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24 (variazione media dal basale aggiustata: -2,04% e 0,19% per dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente) e in associazione aggiuntiva alla metformina (variazione media aggiustata dal basale:

-1,32% e -0,53% per dapagliflozin e placebo rispettivamente).

Risultati cardiovascolari e renali

Effetti di dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari (DECLARE) è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto per determinare l’effetto di dapagliflozin rispetto al placebo sugli esiti cardiovascolari quando aggiunto alla terapia in atto. Tutti i pazienti avevano diabete mellito di tipo 2 ed almeno altri due fattori di rischio cardiovascolare aggiuntivi (età ? di 55 anni negli uomini o ? di 60 anni nelle donne e uno o più di dislipidemia, ipertensione o consumo di tabacco) o patologia cardiovascolare accertata.

Dei 17,160 pazienti randomizzati, 6,974 (40,6%) avevano patologia cardiovascolare accertata e 10,186 (59,4%) non avevano patologia cardiovascolare nota. 8,582 pazienti sono stati randomizzati a dapagliflozin 10 mg e 8,578 a placebo, e sono stati seguiti per una media di 4.2 anni.

L’età media della popolazione dello studio era di 63,9 anni, il 37,4% erano donne. In totale, 22,4 % avevano ricevuto diagnosi di diabete da ? 5 anni, la durata media del diabete era di 11.9 anni. La media di HbA1c era di 8.3% e la media di IMC era di 32.1 kg/m2.

Al baseline, il 10.0% dei pazienti aveva una storia di insufficienza cardiaca. La media di eGFR era di

85.2 mL/min/1.73 m2, il 7.4% dei pazienti aveva un eGFR < 60 mL/min/1.73 m2, e il 30.3% dei pazienti aveva micro- o macroalbuminuria (rapporto albumina/creatinina nelle urine [ACR] ? 30 a

? 300 mg/g o > 300 mg/g, rispettivamente).

Molti dei pazienti (98%) utilizzavano uno o più prodotti medicinali per il diabete al baseline, inclusa metformina (82%), insulina (41%) e sulfonilurea (43%).

Gli endpoints primari sono stati il tempo del primo evento del composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico (MACE) e del tempo del primo evento di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare. Gli endpoints secondari sono stati un endpoint renale composito e mortalità per tutte le cause.

Eventi avversi cardiovascolari maggiori

Dapagliflozin 10 mg ha dimostrato la non inferiorità versus il placebo per il composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus ischemico (p ad una coda < 0.001).

Insufficienza cardiaca e morte cardiovascolare

Dapagliflozin 10 mg ha dimostrato superiorità versus il placebo nella prevenzione del composito di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare (Figura 1). La differenza nell’effetto terapeutico è stata guidata dall’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, senza nessuna differenza nella morte cardiovascolare (Figura 2).

Il beneficio del trattamento di dapagliflozin rispetto al placebo è stato osservato per i pazienti con o senza una patologia cardiovascolare accertata e con o senza insufficienza cardiaca al baseline, ed è stata consistente attraverso i sottogruppi inclusi età, genere, funzionalità renale (eGFR) e regione.

Figura 1: Tempo del primo evento di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o per morte cardiovascolare.

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Patients at risk è il numero di pazienti a rischio all’inizio del periodo. HR=Hazard ratio CI=Confidence interval.

I risultati degli endpoints primari e secondari sono illustrati nella Figura 2. La superiorità di dapagliflozin rispetto al placebo non è stata dimostrata per MACE (p=0.172). L’endpoint composito renale e mortalità per tutte le cause non sono stati, pertanto, testati nell’ambito della procedura di test di conferma.

Figura 2: Effetti del trattamento per gli endpoints compositi primari e dei loro componenti, ed endpoints secondari

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L’endpoint composito renale è stato definito come: decremento sostenuto e confermato ? 40% dell’eGFR a eGFR <60 mL/min/1.73 m2 e/o stadio finale malattia renale (dialisi ? 90 giorni o trapianto di rene, eGFR sostenuto e confermato < 15 mL/min/1.73 m2 e/o morte renale o cardiovascolare.

I valori di p erano a due code. I valori di p degli endpoints secondari e per i singoli componenti sono nominali. Il tempo del primo evento è stato analizzato nel modello dei rischi proporzionali di Cox. Il numero dei primi eventi avversi per i singoli componenti è il numero attuale dei primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nell’endpoint composito.

CI=intervallo di confidenza.

Nefropatia

Dapagliflozin ha ridotto l’incidenza degli eventi del composito di decremento del eGFR sostenuto e confermato, dello stadio finale della malattia renale, della morte renale o cardiovascolare. La differenza tra i gruppi è stata guidata dalle riduzioni degli eventi dei componenti renali; dal decremento sostenuto di eGFR, stadio finale della malattia renale e morte renale (Figura 2).

L’hazard ratio per il tempo di nefropatia (decremento sostenuto di eGFR, stadio finale della malattia renale e morte renale) è stato di 0.53 (95% CI 0.43, 0.66) per dapagliflozin versus il placebo.

In aggiunta, dapaglifozin ha ridotto la nuova insorgenza dell’albuminuria sostenuta (hazard ratio 0.79 [95% CI 0.72, 0.87]) e ha portato ad una maggiore regressione di macroalbuminuria (hazard ratio 1.82 [95% CI 1.51, 2.20]) confrontato con placebo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con dapagliflozin in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Edistride: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Edistride, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Edistride

Assorbimento

Dapagliflozin è assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di dapagliflozin vengono raggiunte generalmente entro 2 ore dalla somministrazione in condizioni di digiuno. La media geometrica dei valori di Cmax e AUC? di dapagliflozin allo stato stazionario, rilevati in seguito alla somministrazione in singola dose giornaliera di dapagliflozin 10 mg, sono rispettivamente di 158 ng/ml e di 628 ng ora/ml. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%. La somministrazione in concomitanza con un pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto la Cmax di dapagliflozin fino ad un massimo del 50% e ha prolungato il Tmax di circa 1 ora, ma non ha alterato l’AUC in confronto a quanto osservato in condizioni di digiuno. Queste variazioni non sono considerate clinicamente significative. Pertanto, dapagliflozin può essere assunto in concomitanza o meno dei pasti.

Distribuzione

Dapagliflozin è legato alle proteine per circa il 91%. Il legame con le proteine non è risultato alterato in presenza di vari stati di malattia (es. compromissione renale o epatica). Il volume medio di distribuzione di dapagliflozin allo stato stazionario è risultato pari a 118 litri.

Biotrasformazione

Dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, principalmente a dapagliflozin 3-O-glucuronide, che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide o gli altri metaboliti non contribuiscono a produrre gli effetti ipoglicemizzanti. La formazione di dapagliflozin 3-O-glucuronide è mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nel rene, e il processo metabolico mediato da CYP rappresentava una via secondaria di clearance nell’uomo.

Eliminazione

L’emivita plasmatica terminale media (t1/2) di dapagliflozin è risultata di 12,9 ore in seguito alla somministrazione di una dose orale singola di dapagliflozin 10 mg in soggetti sani. La clearance sistemica media totale di dapagliflozin, somministrato per via endovenosa, era pari a 207 ml/min. Dapagliflozin e i relativi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso l’escrezione urinaria, con meno del 2 % come dapagliflozin in forma immodificata. Dopo la somministrazione di una dose di [

14

C]-dapagliflozin 50 mg, è stato recuperato il 96%, il 75% nelle urine e il 21% nelle feci. Nelle feci, il 15 % circa della dose è stata escreta sotto forma di farmaco progenitore.

Linearità

L’esposizione a dapagliflozin è aumentata in modo proporzionale rispetto all’incremento della dose di dapagliflozin nell’intervallo di 0,1-500 mg e il suo profilo farmacocinetico non è mutato nel tempo in seguito a somministrazioni giornaliere ripetute fino a un massimo di 24 settimane.

Popolazioni speciali

Danno renale

Allo stato stazionario (20 mg di dapagliflozin somministrati una volta al giorno per 7 giorni), i soggetti con diabete mellito di tipo 2 e dannorenale lieve, moderato o grave (secondo quanto stabilito in base alla clearance plasmatica dello ioexolo) evidenziavano esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin rispettivamente del 32%, del 60% e più dell’87%, rispetto a quelle dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore allo stato stazionario è risultata altamente dipendente dalla funzione renale e nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale o danno renale lieve, moderato o grave sono stati escreti

rispettivamente 85, 52, 18 e 11 g di glucosio/giorno. Non è noto l’impatto dell’emodialisi sull’esposizione a dapagliflozin.

Compromissione epatica

Nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (classi Child-Pugh A e B), valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente fino al 12% e 36% maggiori, in confronto a quelli rilevati nei soggetti sani di controllo appaiati. Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente del 40% e del 67% superiori rispetto ai controlli sani appaiati.

Anziani (? 65 anni)

Non si mostra alcun incremento clinicamente rilevante nell’esposizione in base unicamente all’età nei soggetti fino a 70 anni. Tuttavia, si può prevedere un aumento dell’esposizione dovuto a una diminuzione della funzione renale correlata all’età. Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni in merito all’esposizione nei pazienti di età > 70 anni.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico non è stato studiato nei pazienti pediatrici.

Sesso

L’AUCss media di dapagliflozin nelle donne è stata stimata superiore del 22% circa rispetto a quella rilevata negli uomini.

Etnia

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni sistemiche tra i soggetti di Etnia Bianca, Nera o Asiatica.

Peso corporeo

È stato riscontrato che l’esposizione a dapagliflozin diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. Di conseguenza, i pazienti con un peso corporeo ridotto possono avere talvolta un’esposizione aumentata e i soggetti con un peso corporeo elevato possono avere talvolta un’esposizione ridotta. Tuttavia, le differenze relative all’esposizione non sono state considerate clinicamente significative.

Edistride: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Edistride agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Edistride è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Edistride: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità. Dapagliflozin non induce tumori nei topi o nei ratti a qualsiasi delle dosi valutate in studi di carcinogenicità a due anni.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

La somministrazione diretta di dapagliflozin in ratti giovani appena svezzati e l’esposizione indiretta nel corso dell’ultima fase della gravidanza (periodi di tempo corrispondenti al secondo e al terzo trimestre di gravidanza rispetto allo sviluppo renale nell’uomo) e durante l’allattamento sono associate ciascuna a un aumento dell’incidenza e/o della gravità delle dilatazioni tubulari e pelviche renali nella progenie.

Nell’ambito di uno studio di tossicità condotto su animali giovani, quando dapagliflozin è stato somministrato direttamente a ratti giovani a partire dal 21° giorno fino al 90° giorno successivo alla nascita, sono state rilevate dilatazioni tubulari e pelviche renali a tutti i livelli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa testata erano ? 15 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Questi risultati sono stati associati ad incrementi dose-correlati del peso del rene e all’ingrossamento macroscopico del rene rilevato a tutti i dosaggi. Le dilatazioni della pelvi renale e tubulari, osservate negli animali giovani, non sono completamente scomparse entro il periodo approssimativo di recupero pari a 1 mese.

In uno studio isolato sullo sviluppo prenatale e postnatale, alcune madri di ratti sono state trattate a partire dal 6° giorno di gestazione fino al 21° giorno dopo la nascita, mentre la progenie è stata esposta indirettamente in utero e durante l’intero periodo di allattamento (è stato condotto uno studio satellite per valutare le esposizioni a dapagliflozin nel latte e nella progenie). È stato osservato un aumento dell’incidenza o della gravità della dilatazione della pelvi renale nella progenie adulta delle madri trattate, benché soltanto alla dose massima testata (le esposizioni delle madri associate e della progenie a dapagliflozin erano rispettivamente 1.415 volte e 137 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata). L’ulteriore tossicità inerente allo sviluppo era limitata alle riduzioni dose- correlata del peso corporeo della progenie ed è stata osservata soltanto a dosaggi ? 15 mg/kg/die (associati ad esposizioni della progenie che sono ? 29 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata). La tossicità nelle madri è risultata evidente soltanto alla dose massima testata, ed era limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e del consumo di cibo alla somministrazione della dose. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per la tossicità sullo sviluppo, alla dose minima testata, è associato a un’esposizione sistemica materna multipla che è circa 19 volte il valore umano alla dose massima raccomandata nell’uomo.

In ulteriori studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli, dapagliflozin è stato somministrato ad intervalli coincidenti con le fasi più importanti dell’organogenesi in ogni specie. Non è stata osservata nei conigli alcuna forma di tossicità nelle madri o nello sviluppo a qualsiasi dose testata; il dosaggio massimo testato è associato a un’esposizione sistemica multipla di circa

1.191 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Nei ratti, dapagliflozin non è risultato embrioletale né teratogeno ad esposizioni fino a 1.441 volte la dose massima raccomandata nell’uomo.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Edistride: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Edistride

Edistride: interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Dapagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell’ansa e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina

L’insulina e i medicinali secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, può essere richiesta una dose più bassa di insulina o di un medicinale insulino secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia quando vengono utilizzati in associazione con dapagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 2 (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Interazioni farmacocinetiche

Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).

Pertanto, non ci si aspetta che dapagliflozin alteri la clearance metabolica di medicinali co- somministrati che sono metabolizzati da questi enzimi.

Effetto di altri medicinali su dapagliflozin

Studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non è alterato da metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.

In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali) è stata osservata una riduzione del 22 % nell’esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Effetto di dapagliflozin su altri medicinali

In studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della glicoproteina P,

Interferenza con l’analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG)

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l’uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Edistride: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Edistride: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Edistride non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia quando dapagliflozin è usato in associazione

con una sulfanilurea o l’insulina che i capogiri sono una reazione avversa osservata con dapagliflozin (vedì paragrafo 4.8)

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco