Mesavancol (Mesalazina): sicurezza e modo d’azione
Mesavancol (Mesalazina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Induzione della remissione clinica ed endoscopica nei pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderata. Mantenimento della remissione.
Mesavancol: come funziona?
Ma come funziona Mesavancol? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mesavancol
Categoria farmacoterapeutica: Acido aminosalicilico ed analoghi, codice ATC: A07EC02 Meccanismo dโazione
La mesalazina รจ un aminosalicilato. Il meccanismo di azione della mesalazina non รจ del tutto chiaro, ma sembra avere un effetto topico anti-infiammatorio sulle cellule epiteliali del colon. La produzione a livello della mucosa di metaboliti dellโacido arachidonico, attraverso sia il meccanismo della cicloossigenasi che della lipoossigenasi, aumenta nei pazienti che soffrono di malattia infiammatoria intestinale cronica, ed รจ possibile che la mesalazina riduca lโinfiammazione bloccando la cicloossigenasi e inibendo la produzione di prostaglandine nel colon. La mesalazina puรฒ inibire lโattivazione del fattore nucleare Kappa B (NFkB) e conseguentemente la produzione di citochine pro-infiammatorie. Piรน recentemente, รจ stato proposto che alterazioni dei recettori nucleari PPAR-? (forma ? dei recettori attivanti la proliferazione dei perossisomi) possono essere implicate nella colite ulcerosa. Gli agonisti dei recettori PPAR-? hanno evidenziato efficacia nella colite ulcerosa ed รจ stata acquisita evidenza che il meccanismo dโazione della mesalazina possa essere mediato dai recettori PPAR-?.
Effetti farmacodinamici
La compressa di Mesavancol contiene un nucleo con 1,2 g di mesalazina (acido 5-aminosalicilico) in una formulazione a sistema multi-matrice. Questo sistema prevede il rivestimento con copolimeri di acido metacrilico-metilmetacrilato (1:1) e copolimero di acido metacrilico-metilmetacrilato (1:2), che sono stati formulati per un rilascio ritardato di mesalazina ad unโesposizione approssimativamente a pH 7.
Efficacia clinica e sicurezza
Mesavancol รจ stato oggetto di due studi di Fase 3, controllati verso placebo e con un disegno simile (SPD476-301 e SPD476-302), nellโambito dei quali sono stati randomizzati 623 pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderata, in fase attiva. Mesavancol 2,4 g/die e 4,8 g/die somministrato ai pasti si รจ dimostrato statisticamente superiore al placebo in termini di numero di pazienti che hanno ottenuto la remissione della colite ulcerosa dopo 8 settimane di trattamento. In base allโUlcerative Colitis Disease Activity Index (UC- DAI), per remissione si intende un punteggio UC-DAI <1 con un punteggio di 0 per emorragia rettale e numero di evacuazioni e la riduzione di almeno 1 punto nel punteggio della sigmoscopia rispetto al punteggio basale. Lo studio SPD476-302 prevedeva lโuso di un farmaco di controllo, la mesalazina a rilascio modificato pH 7-dipendente 2,4 g al giorno (0,8 g somministrati in 3 dosi giornaliere), nel gruppo di studio di riferimento. Per quanto riguarda la variabile primaria delle remissioni, sono stati raggiunti i seguenti risultati:
Studio SPD476-301 (n=262#) | ||||||
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Placebo | Mesavancol 2,4 g/die diviso in due dosi giornaliere |
Mesavancol 4,8 g/die con una somministrazione giornaliera |
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% pazienti in remissione | 12,9 | 34,1* | 29,2* | |||
Studio SPD476-302 (n=341#) | ||||||
Placebo | Mesavancol 2,4 g/die | Mesavancol 4,8 g/die | Mesalazina | pH | 7- | |
con una | con una | dipendente | ||||
somministrazione | somministrazione |
giornaliera | giornaliera | a rilascio modificato 2,4 g/die diviso in tre somministrazioni giornaliere | ||
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% pazienti in remissione | 22,1 | 40,5* | 41,2* | 32,6NS |
#Basato sulla Popolazione ITT; * Statisticamente diverso dal placebo (p<0,025); NS Non significativo (p>0,05)
Mesavancol: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Mesavancol, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mesavancol
Il meccanismo di azione della mesalazina (5-ASA) non รจ completamente noto, ma si ritiene sia topico, e pertanto lโefficacia clinica di Mesavancol non รจ correlabile al profilo farmacocinetico. Una via principale di eliminazione della mesalazina รจ la metabolizzazione ad acido N-acetil-5-aminosalicilico (Ac-5-ASA), che รจ farmacologicamente inattivo.
Assorbimento
Studi con gamma-scintigrafia hanno dimostrato che una singola dose di Mesavancol 1,2 g transita rapidamente e senza essere alterata attraverso il tratto gastrointestinale superiore di volontari sani a digiuno. Le immagini scintigrafiche hanno mostrato una scia di tracciante radiomarcato lungo il colon, indicando che la mesalazina si รจ diffusa lungo tutta questa regione del tratto gastro-intestinale. La completa disgregazione di Mesavancol ed il rilascio completo di mesalazina avvengono approssimativamente dopo 17,4 ore.
Lโassorbimento totale di mesalazina da Mesavancol somministrato una volta al giorno per 14 giorni alla dose di 2,4 g oppure 4,8 g in soggetti sani รจ stato approssimativamente pari al 21-22% della dose somministrata.
In uno studio con dose singola, Mesavancol 1,2 g, 2,4 g oppure 4,8 g รจ stato somministrato in soggetti sani a digiuno. Le concentrazioni plasmatiche di mesalazina erano misurabili dopo 2 ore (mediana) ed hanno raggiunto il valore massimo dopo una media di 9-12 ore (mediana) per i dosaggi studiati. I parametri di farmacocinetica erano molto variabili tra i soggetti. Lโesposizione sistemica di Mesalazina in termini di area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) era proporzionale alla dose per i dosaggi di 1,2 g e 4,8 g di Mesavancol. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) di mesalazina รจ aumentata approssimativamente in modo proporzionale alla dose per dosaggi tra 1,2 g e 2,4 g e sub-proporzionalmente per dosaggi tra 2,4 g e 4,8 g di Mesavancol, con il valore normalizzato di dose a 4,8 g che ha rappresentato, in media, il 74% del valore a 2,4 g basato sulle medie geometriche.
In uno studio di farmacocinetica in dose singola e multipla di Mesavancol 2,4 e 4,8 g somministrato durante i pasti a 56 volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di mesalazina erano misurabili dopo 4 ore ed erano massime entro le 8 ore dalla somministrazione della dose singola. Allo stato stazionario (raggiunto generalmente dopo 2 giorni di trattamento) lโaccumulo di 5-ASA era da 1,1 a 1,4 volte, rispettivamente per la dose da 2,4 g e la dose da 4,8 g, al di sopra di quanto atteso sulla base della farmacocinetica su singola dose.
La somministrazione di una singola dose di Mesavancol da 4,8 g con una dieta ad alto contenuto di grassi ha determinato un ritardo nellโassorbimento ed i livelli plasmatici di mesalazina erano misurabili dopo approssimativamente 4 ore. Comunque, un pasto ad alto contenuto di grassi ha aumentato lโesposizione sistemica di mesalazina (valore medio di Cmax del 91%; valore medio dellโAUC 16%) in confronto a dati misurati in condizioni di digiuno. Mesavancol รจ stato somministrato con i pasti in studi clinici di fase 3.
In uno studio di farmacocinetica con dose singola, Mesavancol alla dose di 4,8 g รจ stato somministrato a digiuno a 71 soggetti sani maschi e femmine [28 giovani (18-35 anni); 28 anziani (65-75 anni); 15 anziani (>75 anni)]. Allโaumentare dellโetร รจ corrisposto un aumento dellโesposizione sistemica (fino a circa 2 volte, basato su AUC0-t, AUC0-? e Cmax) a mesalazina ed al suo metabolita acido N-acetil-5-aminosalicilico ma non รจ stata modificata la percentuale di mesalazina assorbita. Lโaumento dellโetร รจ risultato in una piรน lenta eliminazione apparente di mesalazina, tenuto conto che vi รจ stata unโalta variabilitร tra soggetti. Lโesposizione sistemica nei singoli soggetti รจ stata inversamente correlata alla funzionalitร renale come misurato dalla clearance stimata della creatinina.
Distribuzione
Dopo somministrazione di Mesavancol, รจ valutato che il profilo di distribuzione di mesalazina sia simile a quello di altri prodotti contenenti mesalazina. La mesalazina ha un volume di distribuzione relativamente piccolo, di circa 18 L che conferma il minimo passaggio extravascolare di farmaco disponibile a livello sistemico.
La mesalazina si lega alle proteine plasmatiche per il 43% e lโacido N-acetil-5-aminosalicilico per il 78 โ 83%, con concentrazioni plasmatiche in vitro fino a 2,5ยตg/mL e 10ยตg/mL, rispettivamente.
Biotrasformazione
Lโunico metabolita rilevante della mesalazina รจ lโacido N-acetil-5-aminosalicilico, che รจ farmacologicamente inattivo. La sua formazione รจ dovuta allโazione della N-acetiltransferasi-1 (NAT-1) nel fegato e nel citosol delle cellule della mucosa intestinale
Eliminazione
Lโeliminazione della mesalazina assorbita รจ principalmente attraverso la via renale a seguito del metabolismo dellโacido N-acetil-5-aminosalicilico (acetilazione). Tuttavia, esiste anche una limitata escrezione nellโurina del farmaco immodificato. Della dose assorbita approssimativamente pari a 21-22%, meno del 8% era escreta immodificata nellโurina allo stato stazionario dopo 24 ore, in confronto con quella maggiore del 13% dellโacido N-acetil-5-aminosalicilico. Lโemivita finale apparente di mesalazina e del suo metabolita principale dopo somministrazione di Mesavancol 2,4g e 4,8 g era, in media, 7-9 e 8-12 ore, rispettivamente.
Insufficienza epatica
Non esistono dati in pazienti con insufficienza renale o epatica che assumono Mesavancol.
Lโesposizione sistemica alla mesalazina aumenta fino a 2 volte in soggetti anziani (>65 anni, valore medio di clearence della creatinina di 68-76 ml/min) in confronto a soggetti adulti piรน giovani (18-35 anni, valore medio di clearence della creatinina di 124 ml/min) dopo una singola dose di Mesavancol di 4,8 g.
Lโesposizione sistemica in singoli soggetti รจ stata inversamente correlata alla funzione renale come definito dalla clearance stimata della creatinina.
Anziani
Lโimpatto potenziale sullโutilizzo sicuro di Mesavancol nella popolazione anziana nella pratica clinica deve essere preso in considerazione.
Inoltre, in pazienti con insufficienza renale, la risultante diminuzione della velocitร di eliminazione e la aumentata concentrazione sistemica di mesalazina puรฒ costituire un aumentato rischio di reazioni avverse di tipo nefrotossico (vedere paragrafo 4.4).
In ulteriori studi clinici con Mesavancol, le AUC plasmatiche di mesalazina nelle donne sono risultate fino a 2 volte maggiori rispetto a quelle dei maschi.
Sulla base di dati farmacocinetici limitati, la farmacocinetica di 5-ASA e Ac-5-ASA appare comparabile fra soggetti caucasici e ispanici.
La farmacocinetica non รจ stata studiata nelle popolazioni anziane.
Mesavancol: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Mesavancol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mesavancol รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mesavancol: dati sulla sicurezza
In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori allโesposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Mesavancol: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mesavancol
Mesavancol: interazioni
Sono stati effettuati studi di interazione farmaco-farmaco con Mesavancol in soggetti adulti sani per indagare alcun effetti di Mesavancol sulla farmacocinetica e la sicurezza di tre antibiotici comunemente usati.
Non sono state segnalate interazioni clinicamente significative di Mesavancol con amoxicillina, metronidazolo o sulfametossazolo.
Tuttavia, per i prodotti contenenti mesalazina sono state segnalate le seguenti interazioni farmaco-farmaco.
Si raccomanda cautela nellโuso concomitante di mesalazina ed agenti di cui รจ nota la tossicitร renale, inclusi i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) ed azatioprina, poichรฉ questi farmaci possono aumentare il rischio di reazioni avverse a carico dei reni.
La mesalazina inibisce la tiopurina metiltransferasi. Nei pazienti trattati con azatioprina oppure 6- mercaptopurina, si raccomanda cautela nellโuso concomitante di mesalazina, poichรฉ potrebbe aumentare il rischio di discrasie ematiche (vedere paragrafรฌ 4.4 e 4.8).
La co-somministrazione con anticoagulanti cumarinici quale ad esempio warfarin, puรฒ determinare una diminuzione della attivitร anticoagulante. Il tempo di protrombina deve essere monitorato attentamente, se tale associazione non puรฒ essere evitata.
Si raccomanda la somministrazione di Mesavancol durante i pasti (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).
Mesavancol: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Mesavancol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacitร di guidare veicoli e sullโuso di macchinari. Si ritiene che Mesavancol alteri in modo trascurabile la capacitร di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco