Mesavancol (Mesalazina): sicurezza e modo d’azione
Mesavancol (Mesalazina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Induzione della remissione clinica ed endoscopica nei pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderata. Mantenimento della remissione.
Mesavancol: come funziona?
Ma come funziona Mesavancol? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Mesavancol
Categoria farmacoterapeutica: Acido aminosalicilico ed analoghi, codice ATC: A07EC02 Meccanismo d’azione
La mesalazina è un aminosalicilato. Il meccanismo di azione della mesalazina non è del tutto chiaro, ma sembra avere un effetto topico anti-infiammatorio sulle cellule epiteliali del colon. La produzione a livello della mucosa di metaboliti dell’acido arachidonico, attraverso sia il meccanismo della cicloossigenasi che della lipoossigenasi, aumenta nei pazienti che soffrono di malattia infiammatoria intestinale cronica, ed è possibile che la mesalazina riduca l’infiammazione bloccando la cicloossigenasi e inibendo la produzione di prostaglandine nel colon. La mesalazina può inibire l’attivazione del fattore nucleare Kappa B (NFkB) e conseguentemente la produzione di citochine pro-infiammatorie. Più recentemente, è stato proposto che alterazioni dei recettori nucleari PPAR-? (forma ? dei recettori attivanti la proliferazione dei perossisomi) possono essere implicate nella colite ulcerosa. Gli agonisti dei recettori PPAR-? hanno evidenziato efficacia nella colite ulcerosa ed è stata acquisita evidenza che il meccanismo d’azione della mesalazina possa essere mediato dai recettori PPAR-?.
Effetti farmacodinamici
La compressa di Mesavancol contiene un nucleo con 1,2 g di mesalazina (acido 5-aminosalicilico) in una formulazione a sistema multi-matrice. Questo sistema prevede il rivestimento con copolimeri di acido metacrilico-metilmetacrilato (1:1) e copolimero di acido metacrilico-metilmetacrilato (1:2), che sono stati formulati per un rilascio ritardato di mesalazina ad un’esposizione approssimativamente a pH 7.
Efficacia clinica e sicurezza
Mesavancol è stato oggetto di due studi di Fase 3, controllati verso placebo e con un disegno simile (SPD476-301 e SPD476-302), nell’ambito dei quali sono stati randomizzati 623 pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderata, in fase attiva. Mesavancol 2,4 g/die e 4,8 g/die somministrato ai pasti si è dimostrato statisticamente superiore al placebo in termini di numero di pazienti che hanno ottenuto la remissione della colite ulcerosa dopo 8 settimane di trattamento. In base all’Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UC- DAI), per remissione si intende un punteggio UC-DAI <1 con un punteggio di 0 per emorragia rettale e numero di evacuazioni e la riduzione di almeno 1 punto nel punteggio della sigmoscopia rispetto al punteggio basale. Lo studio SPD476-302 prevedeva l’uso di un farmaco di controllo, la mesalazina a rilascio modificato pH 7-dipendente 2,4 g al giorno (0,8 g somministrati in 3 dosi giornaliere), nel gruppo di studio di riferimento. Per quanto riguarda la variabile primaria delle remissioni, sono stati raggiunti i seguenti risultati:
| Studio SPD476-301 (n=262#) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Mesavancol 2,4 g/die diviso in due dosi giornaliere |
Mesavancol 4,8 g/die con una somministrazione giornaliera |
||||
| % pazienti in remissione | 12,9 | 34,1* | 29,2* | |||
| Studio SPD476-302 (n=341#) | ||||||
| Placebo | Mesavancol 2,4 g/die | Mesavancol 4,8 g/die | Mesalazina | pH | 7- | |
| con una | con una | dipendente | ||||
| somministrazione | somministrazione | |||||
| giornaliera | giornaliera | a rilascio modificato 2,4 g/die diviso in tre somministrazioni giornaliere | ||
|---|---|---|---|---|
| % pazienti in remissione | 22,1 | 40,5* | 41,2* | 32,6NS |
#Basato sulla Popolazione ITT; * Statisticamente diverso dal placebo (p<0,025); NS Non significativo (p>0,05)
Mesavancol: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mesavancol, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Mesavancol
Il meccanismo di azione della mesalazina (5-ASA) non è completamente noto, ma si ritiene sia topico, e pertanto l’efficacia clinica di Mesavancol non è correlabile al profilo farmacocinetico. Una via principale di eliminazione della mesalazina è la metabolizzazione ad acido N-acetil-5-aminosalicilico (Ac-5-ASA), che è farmacologicamente inattivo.
Assorbimento
Studi con gamma-scintigrafia hanno dimostrato che una singola dose di Mesavancol 1,2 g transita rapidamente e senza essere alterata attraverso il tratto gastrointestinale superiore di volontari sani a digiuno. Le immagini scintigrafiche hanno mostrato una scia di tracciante radiomarcato lungo il colon, indicando che la mesalazina si è diffusa lungo tutta questa regione del tratto gastro-intestinale. La completa disgregazione di Mesavancol ed il rilascio completo di mesalazina avvengono approssimativamente dopo 17,4 ore.
L’assorbimento totale di mesalazina da Mesavancol somministrato una volta al giorno per 14 giorni alla dose di 2,4 g oppure 4,8 g in soggetti sani è stato approssimativamente pari al 21-22% della dose somministrata.
In uno studio con dose singola, Mesavancol 1,2 g, 2,4 g oppure 4,8 g è stato somministrato in soggetti sani a digiuno. Le concentrazioni plasmatiche di mesalazina erano misurabili dopo 2 ore (mediana) ed hanno raggiunto il valore massimo dopo una media di 9-12 ore (mediana) per i dosaggi studiati. I parametri di farmacocinetica erano molto variabili tra i soggetti. L’esposizione sistemica di Mesalazina in termini di area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) era proporzionale alla dose per i dosaggi di 1,2 g e 4,8 g di Mesavancol. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) di mesalazina è aumentata approssimativamente in modo proporzionale alla dose per dosaggi tra 1,2 g e 2,4 g e sub-proporzionalmente per dosaggi tra 2,4 g e 4,8 g di Mesavancol, con il valore normalizzato di dose a 4,8 g che ha rappresentato, in media, il 74% del valore a 2,4 g basato sulle medie geometriche.
In uno studio di farmacocinetica in dose singola e multipla di Mesavancol 2,4 e 4,8 g somministrato durante i pasti a 56 volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di mesalazina erano misurabili dopo 4 ore ed erano massime entro le 8 ore dalla somministrazione della dose singola. Allo stato stazionario (raggiunto generalmente dopo 2 giorni di trattamento) l’accumulo di 5-ASA era da 1,1 a 1,4 volte, rispettivamente per la dose da 2,4 g e la dose da 4,8 g, al di sopra di quanto atteso sulla base della farmacocinetica su singola dose.
La somministrazione di una singola dose di Mesavancol da 4,8 g con una dieta ad alto contenuto di grassi ha determinato un ritardo nell’assorbimento ed i livelli plasmatici di mesalazina erano misurabili dopo approssimativamente 4 ore. Comunque, un pasto ad alto contenuto di grassi ha aumentato l’esposizione sistemica di mesalazina (valore medio di Cmax del 91%; valore medio dell’AUC 16%) in confronto a dati misurati in condizioni di digiuno. Mesavancol è stato somministrato con i pasti in studi clinici di fase 3.
In uno studio di farmacocinetica con dose singola, Mesavancol alla dose di 4,8 g è stato somministrato a digiuno a 71 soggetti sani maschi e femmine [28 giovani (18-35 anni); 28 anziani (65-75 anni); 15 anziani (>75 anni)]. All’aumentare dell’età è corrisposto un aumento dell’esposizione sistemica (fino a circa 2 volte, basato su AUC0-t, AUC0-? e Cmax) a mesalazina ed al suo metabolita acido N-acetil-5-aminosalicilico ma non è stata modificata la percentuale di mesalazina assorbita. L’aumento dell’età è risultato in una più lenta eliminazione apparente di mesalazina, tenuto conto che vi è stata un’alta variabilità tra soggetti. L’esposizione sistemica nei singoli soggetti è stata inversamente correlata alla funzionalità renale come misurato dalla clearance stimata della creatinina.
Distribuzione
Dopo somministrazione di Mesavancol, è valutato che il profilo di distribuzione di mesalazina sia simile a quello di altri prodotti contenenti mesalazina. La mesalazina ha un volume di distribuzione relativamente piccolo, di circa 18 L che conferma il minimo passaggio extravascolare di farmaco disponibile a livello sistemico.
La mesalazina si lega alle proteine plasmatiche per il 43% e l’acido N-acetil-5-aminosalicilico per il 78 – 83%, con concentrazioni plasmatiche in vitro fino a 2,5µg/mL e 10µg/mL, rispettivamente.
Biotrasformazione
L’unico metabolita rilevante della mesalazina è l’acido N-acetil-5-aminosalicilico, che è farmacologicamente inattivo. La sua formazione è dovuta all’azione della N-acetiltransferasi-1 (NAT-1) nel fegato e nel citosol delle cellule della mucosa intestinale
Eliminazione
L’eliminazione della mesalazina assorbita è principalmente attraverso la via renale a seguito del metabolismo dell’acido N-acetil-5-aminosalicilico (acetilazione). Tuttavia, esiste anche una limitata escrezione nell’urina del farmaco immodificato. Della dose assorbita approssimativamente pari a 21-22%, meno del 8% era escreta immodificata nell’urina allo stato stazionario dopo 24 ore, in confronto con quella maggiore del 13% dell’acido N-acetil-5-aminosalicilico. L’emivita finale apparente di mesalazina e del suo metabolita principale dopo somministrazione di Mesavancol 2,4g e 4,8 g era, in media, 7-9 e 8-12 ore, rispettivamente.
Insufficienza epatica
Non esistono dati in pazienti con insufficienza renale o epatica che assumono Mesavancol.
L’esposizione sistemica alla mesalazina aumenta fino a 2 volte in soggetti anziani (>65 anni, valore medio di clearence della creatinina di 68-76 ml/min) in confronto a soggetti adulti più giovani (18-35 anni, valore medio di clearence della creatinina di 124 ml/min) dopo una singola dose di Mesavancol di 4,8 g.
L’esposizione sistemica in singoli soggetti è stata inversamente correlata alla funzione renale come definito dalla clearance stimata della creatinina.
Anziani
L’impatto potenziale sull’utilizzo sicuro di Mesavancol nella popolazione anziana nella pratica clinica deve essere preso in considerazione.
Inoltre, in pazienti con insufficienza renale, la risultante diminuzione della velocità di eliminazione e la aumentata concentrazione sistemica di mesalazina può costituire un aumentato rischio di reazioni avverse di tipo nefrotossico (vedere paragrafo 4.4).
In ulteriori studi clinici con Mesavancol, le AUC plasmatiche di mesalazina nelle donne sono risultate fino a 2 volte maggiori rispetto a quelle dei maschi.
Sulla base di dati farmacocinetici limitati, la farmacocinetica di 5-ASA e Ac-5-ASA appare comparabile fra soggetti caucasici e ispanici.
La farmacocinetica non è stata studiata nelle popolazioni anziane.
Mesavancol: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Mesavancol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mesavancol è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Mesavancol: dati sulla sicurezza
In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Mesavancol: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mesavancol
Mesavancol: interazioni
Sono stati effettuati studi di interazione farmaco-farmaco con Mesavancol in soggetti adulti sani per indagare alcun effetti di Mesavancol sulla farmacocinetica e la sicurezza di tre antibiotici comunemente usati.
Non sono state segnalate interazioni clinicamente significative di Mesavancol con amoxicillina, metronidazolo o sulfametossazolo.
Tuttavia, per i prodotti contenenti mesalazina sono state segnalate le seguenti interazioni farmaco-farmaco.
Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di mesalazina ed agenti di cui è nota la tossicità renale, inclusi i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) ed azatioprina, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di reazioni avverse a carico dei reni.
La mesalazina inibisce la tiopurina metiltransferasi. Nei pazienti trattati con azatioprina oppure 6- mercaptopurina, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di mesalazina, poiché potrebbe aumentare il rischio di discrasie ematiche (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
La co-somministrazione con anticoagulanti cumarinici quale ad esempio warfarin, può determinare una diminuzione della attività anticoagulante. Il tempo di protrombina deve essere monitorato attentamente, se tale associazione non può essere evitata.
Si raccomanda la somministrazione di Mesavancol durante i pasti (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).
Mesavancol: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Mesavancol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Si ritiene che Mesavancol alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco