Odefsey (Emtricitabina + Rilpivirina Cloridrato + Tenofovir Alafenamide Fumarato): sicurezza e modo d’azione
Odefsey (Emtricitabina + Rilpivirina Cloridrato + Tenofovir Alafenamide Fumarato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Odefsey è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 35 kg) con infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1) senza alcuna mutazione nota associata a resistenza alla classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), a tenofovir o a emtricitabina e con una carica virale ? 100.000 copie/mL di HIV-1 RNA (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Odefsey: come funziona?
Ma come funziona Odefsey? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Odefsey
Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR19
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) e un analogo sintetico nucleosidico della 2’-deossicitidina. Emtricitabina è fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina trifosfato. Emtricitabina trifosfato inibisce competitivamente la trascrittasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena dell’acido desossiribonucleico (DNA). Emtricitabina è attiva nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.
Rilpivirina è un NNRTI dell’HIV-1 diarilpirimidinico. L’attività di rilpivirina è mediata dall’inibizione non competitiva della trascrittasi inversa (RT) dell’HIV-1. Rilpivirina non inibisce le DNA-polimerasi cellulari ?, ? e la DNA-polimerasi mitocondriale ? umane.
Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) e profarmaco di tenofovir (analogo della 2’ deossiadenosina monofosfato). Grazie a una maggiore stabilità nel plasma e all’attivazione intracellulare dopo idrolisi da parte della catepsina A, tenofovir alafenamide è più efficace del TDF nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HIV, con la conseguente interruzione della catena del DNA. Tenofovir è attivo nei confronti di HIV 1, HIV 2 e virus dell’epatite B.
Attività antivirale in vitro
Le associazioni di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamide non sono risultate antagoniste e hanno mostrato un’attività antivirale sinergica nelle colture cellulari.
L’attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in PBMC. I valori di concentrazione efficace al 50% (CE50) per emtricitabina sono stati compresi nell’intervallo 0,0013-0,64 ?M. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei
sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 0,075 ?M) e ha mostrato
attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 1,5 ?M).
Rilpivirina ha mostrato attività nei confronti di ceppi di laboratorio di HIV-1 wild-type in una linea di cellule T in infezione acuta con un valore mediano di EC50 per HIV-1/IIIB di 0,73 nM (0,27 ng/mL). Rilpivirina ha mostrato inoltre attività antivirale nei confronti di un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 del gruppo M (sottotipi A, B, C, D, F, G, H), con valori di EC50 compresi tra 0,07 e 1,01 nM (tra 0,03 e 0,37 ng/mL) e di isolati primari del gruppo O con valori di EC50 compresi tra 2,88 e
8,45 nM (tra 1,06 e 3,10 ng/mL), nonché ha mostrato di possedere una limitata attività in vitro contro il virus dell’HIV-2, con valori di EC50
compresi tra 2,510 e 10,830 nM (tra 920 e 3,970 ng/mL).
L’attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 di sottotipo B è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori EC50 di tenofovir alafenamide sono stati compresi nell’intervallo
2,0-14,7 nM. Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti di tutti i gruppi (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G, di HIV-1 (valori di EC50 compresi
tra 0,10 e 12,0 nM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,91 e 2,63 nM).
Resistenza
Considerando tutti i dati disponibili in vitro e i dati derivati da pazienti naïve al trattamento, le seguenti mutazioni associate a resistenza della trascrittasi inversa di HIV-1, se presenti al basale, possono influenzare l’attività di Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I,
M230L e la combinazione di L100I e K103N.
Non si può escludere un effetto negativo di mutazioni associate a resistenza agli NNRTI diverse da quelle sopra elencate (ad esempio, le mutazioni K103N o L100I da sole), in quanto esse non sono state studiate in vivo in un numero sufficiente di pazienti.
Come con altri medicinali antiretrovirali, a guidare l’uso di Odefsey devono essere l’analisi delle resistenze e/o i dati anamnestici di resistenza (vedere paragrafo 4.4).
In vitro
La ridotta suscettibilità a emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I nella RT dell’HIV-1.
Ceppi resistenti a rilpivirina sono stati selezionati in colture cellulari a partire da HIV-1 wild-type di diverse origini e sottotipi, oltre a HIV-1 resistenti agli NNRTI. Le mutazioni associate a resistenza più frequentemente osservate hanno incluso: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I.
Gli isolati HIV-1 con ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide presentano la mutazione K65R nella RT dell’HIV-1; inoltre, è stata transitoriamente osservata una mutazione K70E nella RT dell’HIV-1.
In pazienti adulti naïve al trattamento
Nell’analisi combinata alla settimana 144 degli studi di fase 3 GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, in cui pazienti naïve al trattamento antiretrovirale hanno assunto elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamide (E/C/F/TAF), lo sviluppo di una o più mutazioni primarie associate a resistenza è stato osservato negli isolati HIV-1 di 12 pazienti su 866 (1,4%) in trattamento con E/C/F/TAF. Tra questi 12 isolati HIV-1, le mutazioni emergenti sono state M184V/I (n = 11) e K65R/N (n = 2) in RT and T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) e N155H (n = 2) nell’integrasi.
Nell’analisi combinata alla settimana 96 degli studi clinici di fase 3 TMC278-C209 e TMC278-C215, in cui i pazienti hanno assunto emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF) + rilpivirina cloridrato, gli isolati HIV 1 di 43 pazienti hanno sviluppato una sostituzione aminoacidica associata a resistenza agli NNRTI (n = 39) o agli NRTI (n = 41). Le mutazioni associate a resistenza agli NNRTI che si sono sviluppate più frequentemente in questi pazienti sono state: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y e F227C. La presenza delle mutazioni V90I e V189I al basale non ha influenzato la risposta negli studi. Il 52% degli isolati HIV-1 con resistenza emergente, nel gruppo rilpivirina, ha sviluppato mutazioni associate alla resistenza agli NNRTI e agli NRTI (più frequentemente osservate: E138K e M184V). Le mutazioni associate alla resistenza agli NRTI che si sono sviluppate durante il periodo di trattamento in 3 o più pazienti sono state: K65R, K70E, M184V/I e K219E.
Fino alla settimana 96, meno pazienti del gruppo rilpivirina con una carica virale al basale
? 100,000 copie/mL hanno mostrato sostituzioni aminoacidiche associate a resistenza e/o resistenza fenotipica a rilpivirina (7/288), rispetto ai pazienti con carica virale al basale > 100,000 copie/mL (30/262).
In pazienti con soppressione virologica
Un paziente con resistenza emergente (M184M/I) è stato riscontrato in uno studio clinico condotto in pazienti con soppressione virologica che sono passati da un regime contenente
emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato a una compressa di associazione a dose fissa (FDC) contenente E/C/F/TAF (GS-US-292-0109, n = 959).
Fino alla settimana 96, nei pazienti che sono passati a Odefsey da emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/RPV/TDF) o efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF) (Studi GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160; n = 754), non è stata osservata alcuna mutazione associata alla resistenza emersa durante il trattamento.
In pazienti co-infetti da HIV e HBV
In uno studio clinico su pazienti con HIV virologicamente soppressi co-infetti da epatite cronica B, che hanno ricevuto E/C/F/TAF per 48 settimane (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pazienti sono risultati idonei per l’analisi della resistenza. In questi 2 pazienti, nessuna sostituzione aminoacidica associata alla resistenza ad alcuno dei componenti di E/C/F/TAF è stata identificata nell’HIV-1 o nell’HBV.
Resistenza crociata
I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, alla stavudina, al tenofovir e alla zidovudina.
In un insieme di 67 ceppi ricombinanti di HIV-1di laboratorio con una mutazione associata a resistenza nelle posizioni della RT associate alla resistenza agli NNRTI, le mutazioni singole associate a resistenza correlate a una perdita di sensibilità a rilpivirina sono state: K101P e Y181V/I. La sostituzione K103N da sola non ha determinato una riduzione della sensibilità a rilpivirina, ma l’associazione di K103N e L100I ha determinato una riduzione della sensibilità a rilpivirina di 7 volte. In un altro studio, la sostituzione Y188L ha determinato una riduzione della sensibilità a rilpivirina di 9 volte per gli isolati clinici e di 6 volte per i mutanti sito-diretti.
Nei pazienti in trattamento con rilpivirina cloridrato in associazione con FTC/TDF in studi di fase 3 (dati raggruppati degli studi TMC278-C209 e TMC278-C215), gran parte degli isolati HIV-1 con resistenza fenotipica emergente a rilpivirina hanno sviluppato una resistenza crociata ad almeno uno degli altri NNRTI (28/31).
Le sostituzioni K65R e K70E portano a una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità a zidovudina.
Dati clinici
L’efficacia clinica di Odefsey è stata determinata tramite studi condotti con emtricitabina + tenofovir alafenamide somministrati con elvitegravir + cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa di E/C/F/TAF, tramite studi condotti con rilpivirina somministrata con FTC/TDF sotto forma di componenti individuali o di compressa di associazione a dose fissa FTC/RPV/TDF e tramite studi condotti con Odefsey.
Regimi contenenti emtricitabina + tenofovir alafenamide
Pazienti adulti infetti da HIV-1 naïve al trattamento e con soppressione virologica e naïve al trattamento
Negli Studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, i pazienti hanno assunto una volta al giorno una compressa FDC contenente E/C/F/TAF (n = 866) o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (E/C/F/TDF) (n = 867).
L’età media era di 36 anni (intervallo 18-76) e i pazienti erano per l’85% di sesso maschile, per il 57% bianchi, per il 25% neri e per il 10% asiatici. L’HIV-1 RNA plasmatico al basale era di
4,5 log10
copie/mL (intervallo 1,3-7,0) e il 23% aveva una carica virale al basale > 100,000 copie/mL. La conta media di CD4+ al basale era di 427 cellule/mm3 (intervallo 0-1.360) e il 13% aveva una conta delle cellule CD4+ < 200 cellule/mm3.
Negli Studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, E/C/F/TAF ha dimostrato una superiorità statistica nel raggiungimento di un HIV-1 RNA < 50 copie/mL in confronto a E/C/F/TDF alla settimana 144. La differenza percentuale è stata del 4,2% (95% CI: da 0,6% a 7,8%). Gli esiti combinati del trattamento a 48 e 144 settimane sono riportati nella Tabella 3.
Nello Studio GS-US-292-0109, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da EFV/FTC/TDF, FTC/TDF più atazanavir (potenziato con cobicistat o ritonavir) o E/C/F/TDF alla compressa FDC E/C/F/TAF sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, condotto in adulti con soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/mL) infetti da HIV-1 (n = 959 sono passati a E/C/F/TAF, n = 477 hanno proseguito con il regime basale [SBR]). I pazienti avevano un’età media di 41 anni (intervallo 21-77), per l’89% erano di sesso maschile, per il 67% erano bianchi e per il 19% erano neri. La conta media di CD4+ al basale era di 697 cellule/mm3 (intervallo 79-1,951).
Nello Studio GS-US-292-0109, il passaggio da un regime a base di tenofovir disoproxil fumarato a E/C/F/TAF è stato superiore in termini di mantenimento di HIV-1 RNA < 50 copie/mL in confronto alla prosecuzione del regime basale. Gli esiti combinati del trattamento a 48 settimane sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3: Esiti virologici derivati dagli Studi GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 alla settimana 48 e alla settimana 144, GS-US-292-0109 alla settimana 48
| Adulti naïve al trattamento partecipanti agli Studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111b | Adulti con soppressione virologica partecipanti allo Studio GS-US-292-0109 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 144 | Settimana 48 | ||||
| E/C/F/TAF (n = 866) | E/C/F/TDF (n = 867) | E/C/F/TAF (n = 866) | E/C/F/TDF (n = 867) | E/C/F/TAF (n = 959) | Regime basale (n = 477) | |
|
HIV-1 RNA < 50 copie/mL |
92% | 90% | 84% | 80% | 97% | 93% |
|
Differenza di trattamento |
2,0% (95% CI: da -0,7% a 4,7%) |
4,2% (95% CI: da 0,6% a 7,8%) |
4,1% (95% CI: da 1,6% a 6,7%, p < 0,001c) |
|||
|
HIV-1 RNA ? 50 copie/mLd |
4% | 4% | 5% | 4% | 1% | 1% |
|
Nessun dato virologico alla settimana 48 o alla settimana 144 |
4% | 6% | 11% | 16% | 2% | 6% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessoe |
1% | 2% | 1% | 3% | 1% | 1% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mLf |
2% | 4% | 9% | 11% | 1% | 4% |
|
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale |
1% | < 1% | 1% | 1% | 0% | < 1% |
| Adulti naïve al trattamento partecipanti agli Studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111b |
Adulti con soppressione virologica partecipanti allo Studio GS-US-292-0109 |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 144 | Settimana 48 | ||||
|
E/C/F/TAF (n = 866) |
E/C/F/TDF (n = 867) |
E/C/F/TAF (n = 866) |
E/C/F/TDF (n = 867) |
E/C/F/TAF (n = 959) |
Regime basale (n = 477) |
|
|
HIV-1 RNA < 20 copie/mL |
84% | 84% | 81% | 76% | ||
|
Differenza di trattamento |
0,4% (95% CI: da -3,0% a 3,8%) |
5,4% (95% CI: da 1,5% a 9,2%) |
||||
|
Percentuale (%) di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/mL per regime di trattamento precedented |
||||||
| EFV/FTC/TDF | 96% | 90% | ||||
|
FTC/TDF più atazanavir potenziato |
97% | 92% | ||||
| E/C/F/TDF | 98% | 97% | ||||
Finestra di osservazione della settimana 48 tra i giorni 294 e 377 (inclusi); finestra di osservazione della settimana 144 tra
i giorni 966 e 1.049 (inclusi).
In entrambi gli studi, i pazienti sono stati stratificati per HIV-1 RNA al basale (? 100.000 copie/mL, da
> 100.000 copie/mL a ? 400.000 copie/mL o > 400.000 copie/mL), conta delle cellule CD4+ (< 50 cellule/?l,
50-199 cellule/?l o ? 200 cellule/?l) e area geografica (USA o altre).
Il valore P nel test di superiorità per il confronto delle percentuali di successo virologico è stato stratificato dal test CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) per il regime di trattamento precedente (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF più atazanavir potenziato o E/C/F/TDF).
Include i pazienti con ? 50 copie/mL nella finestra della settimana 48 o alla settimana 144, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ? 50 copie/mL.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.
Negli Studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111, il tasso di successo virologico è stato simile in tutti i sottogruppi di pazienti (età, sesso, etnia, valori dell’HIV-1 RNA al basale o conta al basale delle cellule CD4+).
L’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ è stato di 230 cellule/mm3 nei pazienti in trattamento con E/C/F/TAF e di 211 cellule/mm3 nei pazienti in trattamento con E/C/F/TDF
(p = 0,024) alla settimana 48 e di 326 cellule/mm3 nei pazienti in trattamento con E/C/F/TAF e di 305 cellule/mm3 nei pazienti in trattamento con E/C/F/TDF (p = 0,06) alla settimana 144.
Regimi contenenti rilpivirina
Pazienti adulti infetti da HIV-1 e naïve al trattamento
L’efficacia di rilpivirina si basa sulle analisi dei dati di 96 settimane dei due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati, condotti su pazienti naïve al trattamento (TMC278-C209 e sottogruppo emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato di TMC278-C215).
Nell’analisi combinata di TMC278-C209 e TMC278-C215 di 1.096 pazienti che hanno assunto un regime di base (BR) di FTC/TDF, le caratteristiche demografiche e basali erano equilibrate tra il gruppo rilpivirina e il gruppo efavirenz. L’età mediana era di 36 anni e i pazienti erano per il 78% di sesso maschile e per il 62% bianchi e per il 24% neri o afroamericani. Il valore mediano di
HIV-1 RNA plasmatico era di 5,0 log10 copie/mL e la conta mediana di CD4+ era di 255 cellule/mm3.
La risposta generale e l’analisi di sottogruppo della risposta virologica (< 50 HIV-1 RNA copie/mL) nella settimana 48 e in quella 96, e del fallimento virologico in base alla carica virale al basale (dati
raggruppati di 2 studi clinici di fase 3, TMC278-C209 e TMC278-C215, per pazienti in trattamento con FTC/TDF BR) sono presentate nella tabella 4.
Tabella 4: Esiti virologici del trattamento randomizzato degli Studi TMC278-C209 e TMC278-C215 (dati raggruppati per i pazienti in trattamento con la terapia rilpivirina cloridrato o efavirenz in associazione a FTC/TDF) alla settimana 48 (primari) e alla settimana 96
| RPV + FTC/TDF (n = 550) | EFV + FTC/TDF (n = 546) | RPV + FTC/TDF (n = 550) | EFV + FTC/TDF (n = 546) | |
|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 96 | |||
|
Risposta generale (HIV-1 RNA < 50 copie/mL (TLOVRa))b |
83,5% (459/550) | 82,4% (450/546) | 76,9% (423/550) | 77,3% (422/546) |
| Per carica virale al basale (copie/mL) | ||||
| ? 100,000 | 89,6% (258/288) | 84,8% (217/256) | 83,7% (241/288) | 80,8% (206/255) |
| > 100,000 | 76,7% (201/262) | 80,3% (233/290) | 69,5% (182/262) | 74,2% (216/291) |
| Mancata risposta | ||||
|
Fallimento virologico (tutti i pazienti) |
9,5% (52/550) | 4,2% (23/546) | 11,5% (63/550)c | 5,1% (28/546)d |
| Per carica virale al basale (copie/mL) | ||||
| ? 100,000 | 4,2% (12/288) | 2,3% (6/256) | 5,9% (17/288) | 2,4% (6/255) |
| > 100,000 | 15,3% (40/262) | 5,9% (17/290) | 17,6% (46/262) | 7,6% (22/291) |
| Decesso | 0 | 0,2% (1/546) | 0 | 0,7% (4/546) |
|
Assunzione interrotta a causa di eventi avversi (AE) |
2,2% (12/550) | 7,1% (39/546) | 3,6% (20/550) | 8,1% (44/546) |
|
Assunzione interrotta per ragioni diverse da eventi avversie |
4,9% (27/550) | 6,0% (33/546) | 8% (44/550) | 8,8% (48/546) |
EFV = efavirenz; RPV = rilpivirina
ITT TLOVR = Tempo fino alla mancata risposta virologica della popolazione intent-to-treat
La differenza del tasso di risposta alla settimana 48 è pari all’1% (95% margine superiore di confidenza, intervallo tra -3% e 6%), basato su approssimazione normale.
Si sono verificati 17 nuovi fallimenti virologici tra l’analisi primaria della settimana 48 e quella della settimana 96 (6 pazienti con una caricale virale al basale ? 100,000 copie/mL e 11 pazienti con una carica virale al basale
> 100,000 copie/mL). Vi sono anche state riclassificazioni nell’analisi primaria alla settimana 48, di cui la più frequente è stata da fallimento virologico a interruzione per motivi non legati a EA.
Si sono verificati 10 nuovi fallimenti virologici tra l’analisi primaria alla settimana 48 e la settimana 96 (3 pazienti con carica virale al basale < 100.000 copie/mL e 7 pazienti con carica virale al basale > 100.000 copie/mL). Vi sono anche state riclassificazioni nell’analisi primaria alla settimana 48, di cui la più frequente è stata da fallimento virologico a interruzione per motivi non legati a EA.
Ad es. perso durante il follow-up, mancata compliance, ritiro del consenso.
FTC/TDF + rilpivirina cloridrato ha dimostrato di essere non inferiore nell’ottenere HIV-1 RNA
< 50 copie/mL rispetto FTC/TDF + efavirenz.
Regime con Odefsey
Pazienti adulti infetti da HIV-1 con soppressione virologica
Nello studio GS-US-366-1216, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da FTC/RPV/TDF a Odefsey sono state valutate in uno studio randomizzato in doppio cieco su adulti infetti da HIV-1 con soppressione virologica. I pazienti avevano un’età media di 45 anni (intervallo 23-72), erano per il 90% di sesso maschile, per il 75% bianchi e per il 19% neri. La conta media di cellule CD4+ al basale era di 709 cellule/mm3 (intervallo 104-2.527).
Nello studio GS-US-366-1160, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da EFV/FTC/TDF a Odefsey sono state valutate in uno studio randomizzato in doppio cieco su adulti infetti da HIV-1 con
soppressione virologica. I pazienti avevano un’età media di 48 anni (intervallo 19-76), erano per l’87% di sesso maschile, per il 67% bianchi e per il 27% neri. La conta media di cellule CD4+ al basale era di 700 cellule/mm3 (intervallo 140-1.862).
Gli esiti del trattamento per gli Studi GS-US -366-1216 e GS-US-366-1160 sono presentati nella Tabella 5.
Tabella 5: Esiti virologici degli Studi GS-US-366-1216 e GS-US-366-1160 alle Settimane 48a e 96b
| GS-US-366-1216 | GS-US-366-1160 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 96 | Settimana 48 | Settimana 96 | |||||
|
ODE (n = 316) |
FTC/ RPV/TDF (n = 313) c |
ODE (n = 316) |
FTC/ RPV/TDF (n = 313)c |
ODE (n = 438) |
EFV/ FTC/TDF (n = 437) |
ODE (n = 438) |
EFV/ FTC/TDF (n = 437) |
|
|
HIV-1 RNA < 50 copie/mL |
94% | 94% | 89% | 88% | 90% | 92% | 85% | 85% |
|
Differenza di trattamento |
-0,3% (95% CI: da -4,2% a 3,7%) |
0,7% (95% CI: da -4,3% a 5,8%) |
-2,0% (95% CI: da -5,9% a 1,8%) |
0% (95% CI: da -4,8% a 4,8%) |
||||
|
HIV-1 RNA ? 50 copie/mLd |
1% | 0% | 1% | 1% | 1% | 1% | 1% | 1% |
| Nessun dato virologico nella finestra della Settimana 48 o 96 | 6% | 6% | 10% | 11% | 9% | 7% | 14% | 14% |
|
Interruzione del farmaco in studio a causa di EA o decesso e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mL |
2% | 1% | 2% | 3% | 3% | 1% | 4% | 3% |
|
Interruzione del farmaco in studio per altri motivi e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mLe |
4% | 4% | 8% | 8% | 5% | 5% | 10% | 11% |
|
Dati mancanti durante la finestra ma in trattamento col farmaco in studio |
< 1% | 1% | 1% | 0 | 1% | 1% | < 1% | 0 |
ODE = Odefsey
a La finestra della Settimana 48 era compresa tra i Giorni 295 e 378 (compreso). b La finestra della Settimana 96 era compresa tra i Giorni 631 e 714 (compreso).
Un paziente che non era in trattamento con FTC/RPV/TDF prima dello screening è stato escluso dall’analisi.
Include inclusi i pazienti con ? 50 copie/mL nella finestra della Settimana 48 o della Settimana 96; i pazienti che hanno interrotto il trattamento prematuramente a causa di assenza o perdita di efficacia; i pazienti che hanno interrotto il trattamento per motivi diversi dall’assenza o perdita di efficacia e che al momento dell’interruzione avevano un valore virale ? 50 copie/mL.
Include i pazienti che hanno interrotto il trattamento per motivi diversi da un EA, decesso o assenza o perdita di efficacia; ad es. ritiro del consenso, perdita al follow-up ecc.
Alla settimana 96, il passaggio a Odefsey è risultato non inferiore nel mantenimento dell’HIV-1 RNA <50 copie/mL rispetto ai pazienti che hanno proseguito il trattamento con FTC/RPV/TDF o EFV/FTC/TDF nei rispettivi studi.
Nello studio GS-US-366-1216, la variazione media dal basale nella conta di cellule CD4+ alla Settimana 96 era di 12 cellule/mm3 nei pazienti passati a Odefsey e 16 cellule/mm3 in quelli che hanno
proseguito il trattamento con FTC/RPV/TDF. Nello Studio GS-US-366-1160, la variazione media dal basale nella conta di cellule CD4+ alla Settimana 96 era di 12 cellule/mm3 nei pazienti che sono passati a Odefsey e di 6 cellule/mm3 in quelli che hanno proseguito il trattamento con EFV/FTC/TDF.
Pazienti adulti infetti da HIV-1 con compromissione renale lieve o moderata
Nello Studio GS-US-292-0112, l’efficacia e la sicurezza della compressa FDC contenente E/C/F/TAF sono state valutate in uno studio in aperto condotto su 242 pazienti affetti da HIV-1, con soppressione virologica e compromissione renale lieve o moderata (eGFRCG: 30-69 mL/min).
L’età media era di 58 anni (intervallo 24-82) e 63 pazienti (26%) avevano un’età ? 65 anni. I pazienti erano per il 79% di sesso maschile, per il 63% bianchi, per il 18% neri e per il 14% asiatici. Il 35% dei pazienti era in trattamento con un regime privo di tenofovir disoproxil fumarato. Al basale, la eGFRCG mediana era di 56 mL/min e il 33% di pazienti aveva una eGFRCG compresa tra 30 e 49 mL/min. La conta media di CD4+ al basale era di 664 celle/mm
3
(intervallo: 126-1,813).
Alla settimana 144, l’83,1% (197/237 pazienti) ha mantenuto HIV-1 RNA < 50 copie/mL dopo il passaggio alla compressa FDC E/C/F/TAF.
L’efficacia e la sicurezza di E/C/F/TAF sono state valutate in uno studio clinico in aperto a singolo braccio (GS-US-292-1825) condotto su 55 pazienti adulti con infezione da HIV-1 e malattia renale in stadio terminale (eGFRCG
< 15 mL/min) sottoposti a emodialisi cronica per almeno 6 mesi prima del passaggio alla compressa FDC E/C/F/TAF. I pazienti erano virologicamente soppressi (HIV-1
RNA < 50 copie/mL) da almeno 6 mesi prima del passaggio.
L’età media era di 48 anni (intervallo: 23-64). I pazienti erano per il 76% di sesso maschile, per l’82% neri e per il 18% bianchi. Il 15% dei pazienti era di origine ispanica/latina. La conta di cellule CD4+ al basale era di 545 cellule/mm3 (intervallo: 205-1473). Alla 48ª settimana, l’81,8% dei pazienti (45 su 55) ha mantenuto un HIV-1 RNA <50 copie/mL dopo il passaggio a E/C/F/TAF. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei parametri lipidici a digiuno nei pazienti che hanno effettuato il passaggio a E/C/F/TAF.
Pazienti co-infetti da HIV e HBV
Nello Studio GS-US-292-1249 in aperto, l’efficacia e la sicurezza di E/C/F/TAF sono state valutate in pazienti adulti co-infetti da HIV-1 ed epatite cronica B. Sessantanove dei 72 pazienti erano sottoposti a precedente terapia antiretrovirale contenente TDF. All’inizio del trattamento con E/C/F/TAF, i
72 pazienti presentavano soppressione virologica dell’HIV (HIV-1 RNA <50 copie/ml) da almeno
6 mesi con o senza soppressione di HBV DNA e una funzionalità epatica compensata. L’età media era di 50 anni (intervallo: 28-67), i pazienti erano per il 92% di sesso maschile, per il 69% bianchi, per il 18% neri e per il 10% asiatici. La conta media al basale di cellule CD4+ era di 636 cellule/mm3 (intervallo: 263-1498). L’ottantasei percento dei pazienti (62/72) presentava una soppressione virologica dell’HBV (HBV DNA <29 UI/ml) e il 42% (30/72) era HBeAg positivo al basale.
Dei pazienti che erano HBeAg positivi al basale, 1/30 (3,3%) ha raggiunto la sieroconversione ad anti-HBe alla Settimana 48. Dei pazienti che erano HBsAg positivi al basale, 3/70 (4,3%) hanno raggiunto la sieroconversione ad anti-HBs alla Settimana 48.
Alla Settimana 48, il 92% dei pazienti (66/72) ha mantenuto livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml dopo il passaggio a E/C/F/TAF. La variazione media dal basale nella conta di cellule CD4+ alla
Settimana 48 era di -2 cellule/mm3. Il novantadue percento (66/72) dei pazienti presentava livelli di HBV DNA <29 UI/ml utilizzando l’analisi missing = failure alla Settimana 48. Dei 62 pazienti che presentavano una soppressione virologica al basale, 59 hanno mantenuto la soppressione e 3 presentavano dati mancanti. Dei 10 pazienti che non presentavano una soppressione virologica dell’HBV al basale (HBV DNA ?29 UI/ml), 7 hanno raggiunto la soppressione, 2 hanno continuato a mostrare livelli rilevabili e 1 presentava dati mancanti. La normalizzazione dell’alanina aminotransferasi (ALT) è stata raggiunta nel 40% (4/10) dei soggetti con ALT maggiore del limite superiore della norma (ULN) al basale.
Sono disponibili dati clinici limitati sull’utilizzo di E/C/F/TAF in pazienti co-infetti da HIV/HBV che sono naïve al trattamento.
Variazioni nelle misurazioni della densità minerale ossea
Negli studi su pazienti naïve al trattamento, la compressa FDC contenente E/C/F/TAF è stata associata a riduzioni minori della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) rispetto a E/C/F/TDF nelle 144 settimane di trattamento, misurata mediante analisi di assorbimetria a raggi X a doppia energia (dual energy X ray absorptiometry, DXA) dell’anca (variazione media: ?0,8% rispetto a
?3,4%, p < 0,001) e della colonna lombare (variazione media: ?0,9% rispetto a ?3,0%, p < 0,001).
Lievi miglioramenti della BMD sono stati osservati a 48 settimane dopo il passaggio a E/C/F/TAF, rispetto al mantenimento del regime contenente tenofovir disoproxil fumarato.
Negli studi con Odefsey in pazienti adulti con soppressione virologica, sono stati osservati aumenti nella BMD a 96 settimane dopo il passaggio a Odefsey rispetto a variazioni minime con il proseguimento del trattamento con FTC/RPV/TDF o EFV/FTC/TDF a livello dell’anca (variazione media di 1,6% per Odefsey rispetto a -0,6% per FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,8% per Odefsey rispetto a -0,6% per EFV/FTC/TDF, p<0,001) e della colonna vertebrale (variazione media di 2,0% per Odefsey rispetto a -0,3% per FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,7% per Odefsey rispetto a 0,1% per EFV/FTC/TDF, p<0,001).
Variazioni delle misurazioni della funzione renale
Negli studi su pazienti naïve al trattamento, la compressa contenente E/C/F/TAF è stata associata a un minore impatto sui parametri di sicurezza renali (misurati dopo 144 settimane di trattamento mediante eGFRCG, e il rapporto tra proteine e creatinina nelle urine [UPCR] e dopo 96 settimane di trattamento mediante il rapporto tra albumina e creatinina nelle urine [UACR]) rispetto a E/C/F/TDF. Nelle
144 settimane di trattamento nessun soggetto ha interrotto l’assunzione di E/C/F/TAF a causa di eventi avversi renali emergenti durante il trattamento rispetto a 12 soggetti che hanno interrotto l’assunzione di E/C/F/TDF(p < 0,001). In studi su pazienti adulti con soppressione virologica, a 96 settimane di trattamento vi sono state variazioni minime o riduzioni nella albuminuria (UACR) nei pazienti che assumevano Odefsey rispetto a aumenti dal basale nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con FTC/RPV/TDF o EFV/FTC/TDF. Vedere anche paragrafo 4.4.
Popolazione pediatrica
Regime contenente emtricitabina + tenofovir alafenamide
Nello Studio GS-US-292-0106, l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica della compressa FDC contenente E/C/F/TAF FDC sono state valutate in uno studio in aperto in 50 adolescenti infetti da HIV-1, naïve al trattamento. I pazienti avevano un’età media di 15 anni (intervallo 12-17), per il 56% erano di sesso femminile, per il 12% asiatici e per l’88% neri. Al basale, il valore mediano di
HIV-1 RNA plasmatico era di 4,7 log10 copie/mL, la conta mediana di CD4+ era di 456 cellule/mm3 (intervallo: da 95 a 1.110) e la percentuale mediana di CD4+ era del 23% (intervallo: da 7 a 45%). Complessivamente, il 22% aveva un HIV-1 RNA plasmatico al basale > 100.000 copie/mL.
A 48 settimane, il 92% (46/50) ha raggiunto livelli di HIV-1 RNA < 50 copie/mL, simile alle percentuali di risposta riscontrate in studi condotti con adulti infetti da HIV-1 naïve al trattamento. Fino alla settimana 48 non è stata riscontrata alcuna resistenza emergente a E/C/F/TAF.
Regime contenente rilpivirina
La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di rilpivirina 25 mg una volta al giorno, in combinazione con un regime di base selezionato dall’investigatore contenente due NRTI, sono state valutate nello Studio di fase 2, TMC278-C213, a singolo braccio, in aperto, in pazienti pediatrici infettati da HIV-1, dai 12 ai 18 anni di età e con peso corporeo di almeno 32 kg. La durata mediana di esposizione per i pazienti è stata di 63,5 settimane.
Trentasei pazienti avevano un’età mediana di 14,5 anni, per il 55,6% erano di sesso femminile, per l’88,9% neri e per l’11,1% asiatici. Al basale, il valore mediano di HIV-1 RNA plasmatico era di 4,8 log10 copie/mL, la conta mediana di CD4+ al basale era di 414 cellule/mm3. La percentuale di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/mL alla settimana 48 (TLOVR) è stata del 72,2% (26/36). La combinazione di NRTI più frequentemente usati con rilpivirina è stata FTC/TDF (24 soggetti [66,7%]).
La percentuale di responder è stata superiore nei soggetti con carica virale al basale
? 100,000 copie/mL (78,6%, 22/28), rispetto a quelli con carica virale al basale > 100,000 copie/mL (50,0%, 4/8). La percentuale di fallimenti virologici è stata del 22,2% (8/36).
L’Agenzia europea per i medicinali ha rimandato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Odefsey in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 nell’uomo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Rilpivirina (uno dei componenti di Odefsey) in combinazione con un regime di base è stata valutata in 19 donne in gravidanza dello studio TMC114HIV3015 durante il 2° e il 3° trimestre, nonché
post-partum. I dati farmacocinetici dimostrano che l’esposizione totale (AUC) a rilpivirina nell’ambito di un regime antiretrovirale è risultata inferiore del 30% circa durante la gravidanza rispetto alla fase post-partum (6-12 settimane). La risposta virologica si è tendenzialmente preservata per l’intero studio: delle 12 pazienti che hanno portato a termine la sperimentazione, 10 hanno registrato soppressione alla fine dello studio; nelle altre 2 pazienti è stato osservato un aumento della carica virale soltanto post-partum, almeno in 1 caso dovuto ad aderenza subottimale sospetta. In tutti e 10 i lattanti nati da madri che hanno portato a termine lo studio e per cui era disponibile lo stato HIV non è stata riscontrata alcuna trasmissione da madre a figlio. Durante la gravidanza e post-partum, rilpivirina è risultata ben tollerata. Non sono stati identificati nuovi risultati di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di rilpivirina negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2).
Odefsey: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Odefsey, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Odefsey
Assorbimento
Odefsey: Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide sono risultate bioequivalenti nel confrontare una compressa rivestita con film di Odefsey 200/25/25 mg con una compressa di associazione a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide (150/150/200/10 mg) dopo somministrazione di dose singola in soggetti sani (n = 82) a stomaco pieno. Le esposizioni a rilpivirina sono risultate bioequivalenti nel confrontare una compressa di Odefsey 200/25/25 mg con una compressa rivestita con film di rilpivirina (cloridrato) 25 mg dopo somministrazione di dose singola in soggetti sani (n = 95) a stomaco pieno.
Emtricitabina è rapidamente e ampiamente assorbita dopo somministrazione orale e il picco di concentrazione plasmatica si osserva da 1 a 2 ore post-dose. Dopo somministrazione orale di dosi multiple di emtricitabina in 20 soggetti infetti da HIV-1, la curva di concentrazione plasmatica in un intervallo di dosaggio di 24 ore (AUC) è stata di 10,0 ± 3,1 ?g•h/mL. La concentrazione plasmatica media di valle allo stato stazionario 24 ore post-dose è stata uguale o maggiore rispetto al valore IC90 medio in vitro dell’attività anti-HIV. La biodisponibilità assoluta di emtricitabina capsule rigide da 200 mg è stata stimata pari al 93%. L’esposizione sistemica a emtricitabina è rimasta invariata quando emtricitabina è stata somministrata con il cibo.
Dopo la somministrazione orale, la massima concentrazione plasmatica di rilpivirina è stata ottenuta normalmente nell’arco di 4-5 ore. La biodisponibilità assoluta di rilpivirina non è nota. Rispetto all’assunzione a digiuno, la somministrazione di Odefsey a stomaco pieno in soggetti adulti ha determinato un aumento dell’esposizione a rilpivirina (AUC) pari al 13-72%.
Tenofovir alafenamide è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 15-45 minuti dall’assunzione. Rispetto all’assunzione a digiuno, la somministrazione di Odefsey con del cibo in soggetti adulti ha determinato un aumento dell’esposizione a tenofovir alafenamide (AUC) pari al 45-53%.
Odefsey deve essere assunto con del cibo. Distribuzione
In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e indipendente dalla concentrazione, nell’ intervallo 0,02-200 µg/mL.
Il legame in vitro di rilpivirina alle proteine plasmatiche umane è approssimativamente del 99,7%, soprattutto con albumina.
Il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% e indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01-25 µg/mL. Ex vivo, il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni prelevati durante studi clinici è stato approssimativamente dell’80%.
Biotrasformazione
La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare
3’-solfossido diastereomeri (~ 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (~ 4% della dose). In vitro emtricitabina non ha inibito il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP, coinvolte nella biotrasformazione. Inoltre, emtricitabina non ha inibito la uridin-5’-difosfoglucuroniltransferasi (UGT), l’enzima responsabile della glucuronidazione.
Nell’uomo, il metabolismo è un’importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide, ed è responsabile dell’eliminazione di > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nei PBMC (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi e dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell’uomo, una dose orale di 10 mg di tenofovir alafenamide somministrato con emtricitabina, elvitegravir e cobicistat ha determinato concentrazioni di tenofovir difosfato più di 4 volte maggiori nei PBMC e concentrazioni di tenofovir inferiori più del 90% nel plasma, in confronto a una dose orale di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) somministrato con emtricitabina, elvitegravir e cobicistat.
Eliminazione
Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media
di 307 mL/min. A seguito di somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.
L’emivita di eliminazione terminale di rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo somministrazione orale di dosi singole di rilpivirina [14C], l’85% e il 6,1% della radioattività è stata recuperata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Nelle feci è stata identificata in media il 25% della dose di rilpivirina somministrata. Nell’urina sono state identificate solo tracce di rilpivirina immodificata (< 1% della dose).
L’escrezione renale di tenofovir alafenamide immodificato è una via minore, che comporta l’eliminazione di < 1% della dose nelle urine. Tenofovir alafenamide è eliminato principalmente dopo metabolismo a tenofovir. Tenofovir è eliminato per via renale, sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Età, sesso ed etnia
Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all’età, al sesso o all’etnia per emtricitabina o tenofovir alafenamide.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di rilpivirina, nei pazienti pediatrici infetti da HIV-1, naïve al trattamento antiretrovirale, di età compresa tra 12 e 18 anni, che hanno assunto rilpivirina 25 mg una volta al giorno, è stata simile a quella ottenuta in pazienti adulti infetti da HIV-1, naïve al trattamento, che hanno assunto rilpivirina 25 mg una volta al giorno. Il peso corporeo non ha esercitato alcun effetto sulla farmacocinetica in pazienti pediatrici nello Studio C213 (da 33 a 93 kg), così come nei pazienti adulti. La farmacocinetica di rilpivirina in pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni è in fase di studio.
Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide somministrati con elvitegravir + cobicistat, ottenute in pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 18 anni sono state simili a quelle ottenute in adulti naïve al trattamento (tabella 6).
Tabella 6: Farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide in adolescenti e adulti naïve al trattamento antiretrovirale
| Adolescenti | Adulti | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Emtricitabina + tenofovir alafenamide | Emtricitabina + tenofovir alafenamide | |||||
| FTCa | TAFb | TFVb | FTCa | TAFc | TFVc | |
| AUCtau (ng•h/mL) | 14.424,4 (23,9) | 242,8 (57,8) | 275,8 (18,4) | 11.714,1 (16,6) | 206,4 (71,8) | 292,6 (27,4) |
| Cmax (ng/mL) | 2.265,0 (22,5) | 121,7 (46,2) | 14,6 (20,0) | 2.056,3 (20,2) | 162,2 (51,1) | 15,2 (26,1) |
| Ctau (ng/mL) | 102,4 (38,9)b | N/A | 10,0 (19,6) | 95,2 (46,7) | N/A | 10,6 (28,5) |
FTC = emtricitabina; TAF = tenofovir alafenamide; TFV = tenofovir, N/A = non pertinente I dati sono presentati come media (%CV).
a n = 24 adolescenti (GS-US-292-0106); n = 19 adulti (GS-US-292-0102).
n = 23 adolescenti (GS-US-292-0106, analisi farmacocinetica di popolazione).
n = 539 (TAF) o 841 (TFV) adulti (GS-US-292-0111 e GS-US-292-0104, analisi farmacocinetica di popolazione).
Compromissione renale
In uno studio di fase I con tenofovir alafenamide, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o tenofovir tra i soggetti sani e i pazienti con grave compromissione renale (CrCl stimata > 15 mL/min e < 30 mL/min). In uno studio separato di fase I con la sola emtricitabina, l’esposizione sistemica media a emtricitabina è risultata maggiore nei pazienti con grave compromissione renale (CrCl stimata < 30 mL/min) (33,7 µg•h/mL) rispetto ai soggetti con funzione renale normale (11,8 µg•h/mL). La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide non è stata stabilita nei pazienti con grave compromissione renale
(CrCl stimata ? 15 mL/min e < 30 mL/min).
Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir in 12 pazienti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min) sottoposti emodialisi cronica che avevano ricevuto
emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (E/C/F/TAF) nello studio GS-US-292-1825 erano significativamente superiori rispetto a quelle dei pazienti con funzione renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non sono stati osservati nuovi problemi relativi alla sicurezza nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica che hanno ricevuto
emtricitabina + tenofovir alafenamide in associazione a elvitegravir + cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (vedere paragrafo 4.8).
Non sono disponibili dati farmacocinetici su emtricitabina o tenofovir alafenamide in pazienti con malattia renale in stadio terminale (CrCl stimata < 15 ml/min) non sottoposti a emodialisi cronica. La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata stabilita in questi pazienti.
La farmacocinetica di rilpivirina non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale. L’eliminazione renale di rilpivirina è trascurabile. Nei pazienti con grave compromissione renale o ESRD, le concentrazioni plasmatiche possono essere maggiori a causa dell’alterazione dell’assorbimento, della distribuzione e/o del metabolismo del farmaco conseguenti a disfunzione renale. Essendo rilpivirina altamente legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimossa in misura significativa con l’emodialisi o la dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.9).
Compromissione epatica
La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica di vario grado; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici, quindi l’effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato.
Rilpivirina cloridrato è principalmente metabolizzata ed eliminata per via epatica. In uno studio che ha confrontato 8 pazienti con compromissione epatica lieve (CPT di grado A) con 8 controlli corrispondenti e 8 pazienti con compromissione epatica moderata (CPT di grado B) con 8 controlli corrispondenti, l’esposizione a dosi multiple di rilpivirina è stata superiore del 47% nei pazienti con compromissione epatica lieve e superiore del 5% nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non è tuttavia escluso che l’esposizione a rilpivirina non legata, farmacologicamente attiva, sia notevolmente maggiore in pazienti con compromissione epatica moderata. La rilpivirina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.2).
Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica grave, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono più basse rispetto a quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica nella norma. Quando corrette per il legame con le proteine, le concentrazioni plasmatiche non legate (libere) di tenofovir alafenamide nella compromissione epatica grave e nella funzionalità epatica normale sono risultate simili.
Co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
La farmacocinetica di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamide non è stata interamente determinata in pazienti con co-infezione da HBV e/o HCV.
Gravidanza e post-partum
Dopo l’assunzione di rilpivirina 25 mg una volta al giorno nell’ambito di un regime antiretrovirale, l’esposizione totale a rilpivirina è risultata inferiore durante la gravidanza (simile per il 2° e il
3° trimestre) rispetto alla fase post-partum. La riduzione dell’esposizione alla frazione libera non legata di rilpivirina (ossia attiva) durante la gravidanza in confronto alla fase post-partum si è rivelata meno pronunciata rispetto all’esposizione totale a rilpivirina.
Nelle donne trattate con rilpivirina 25 mg una volta al giorno durante il 2° trimestre di gravidanza, i valori intraindividuali medi per i valori di Cmax, AUC24h e Cmin di rilpivirina totale sono stati rispettivamente inferiori del 21%, del 29% e del 35% rispetto alla fase post
–
partum; durante il
3° trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin sono stati rispettivamente inferiori del 20%, del 31% e del 42% rispetto alla fase post
–
partum.
Odefsey: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Odefsey agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Odefsey è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Odefsey: dati sulla sicurezza
I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
I dati preclinici su rilpivirina cloridrato non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza (safety pharmacology), tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Tossicità epatica associata all’induzione degli enzimi epatici è stata osservata in roditori. Nel cane sono stati osservati effetti simili a colestasi.
Studi di cancerogenicità su rilpivirina nel topo e nel ratto hanno rivelato un potenziale cancerogeno specifico per queste specie, ma ritenuto privo di rilevanza per gli esseri umani.
Gli studi non clinici condotti con tenofovir alafenamide nel ratto e nel cane hanno mostrato che l’osso e i reni sono i principali organi target di tossicità. La tossicità ossea è stata osservata come ridotta densità minerale ossea in ratti e cani a esposizioni di tenofovir almeno quattro volte superiori rispetto a quelle attese dopo somministrazione di Odefsey. Un’infiltrazione minima di istiociti era presente nell’occhio dei cani a esposizioni di tenofovir alafenamide e tenofovir rispettivamente di circa 4 e
17 volte superiori, rispettivamente, rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di Odefsey.
Tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogenico in test convenzionali di genotossicità.
Poiché l’esposizione a tenofovir è minore nel ratto e nel topo dopo somministrazione di tenofovir alafenamide rispetto a tenofovir disoproxil fumarato, gli studi di cancerogenesi e uno studio peri- e postnatale nel ratto sono stati condotti solo con tenofovir disoproxil fumarato. Non sono stati evidenziati rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali.
Tuttavia, in uno studio di tossicità peri- e postnatale, tenofovir disoproxil fumarato ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Odefsey: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Odefsey
Odefsey: interazioni
Odefsey è indicato per l’uso come regime completo per il trattamento dell’infezione da HIV e non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Non si forniscono quindi informazioni sulle interazioni farmacologiche con altri antiretrovirali. Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Emtricitabina
Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione hanno evidenziato che il rischio di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzionalità renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.
Rilpivirina
in vivo
.
Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE-2K con un IC50 di < 2,7 nM. Attualmente non sono note le implicazioni cliniche di questi risultati.
Tenofovir alafenamide
Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-gp e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP). I medicinali che alterano l’attività della P-gp e della BCRP possono modificare l’assorbimento di tenofovir alafenamide (vedere tabella 1). I medicinali che inducono l’attività della P-gp (ad es., rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l’assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può determinare la perdita dell’effetto terapeutico di Odefsey e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di Odefsey con altri prodotti medicali che inibiscono l’attività della P-gp e della BCRP (ad es., ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, ciclosporina) aumenterebbe l’assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. In base a dati ottenuti da uno studio in vitro, non ci si aspetta che la co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) aumenti l’esposizione sistemica a tenofovir in vivo.
Terapie concomitanti controindicate
È stato osservato che la co-somministrazione di Odefsey con inibitori della pompa protonica riduce le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, dando origine a una eventuale perdita della risposta virologica a Odefsey (vedere paragrafo 4.3) e a una eventuale resistenza alla rilpivirina e alla classe degli NNRTI.
Terapie concomitanti da usare con cautela
Inibitori degli enzimi del CYP
Medicinali che allungano l’intervallo QT
Odefsey deve essere usato con cautela quando somministrato con medicinali con un rischio noto di Torsione di Punta (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni
Tenofovir alafenamide non è un inibitore dell’uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 umana in vitro. Non è noto se emtricitabina o tenofovir alafenamide siano inibitori di altri enzimi UGT. Emtricitabina non ha inibito la reazione di glucuronidazione di un substrato UGT non specifico in vitro.
Le interazioni tra Odefsey o i singoli componenti di Odefsey e i medicinali eventualmente somministrati congiuntamente sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “?”, la diminuzione come “?” e nessuna variazione come “?”).
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Tabella 1: Interazioni tra Odefsey o i suoi singoli componenti e altri medicinali
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Odefsey |
|---|---|---|
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Antimicotici | ||
| Ketoconazolo (400 mg una volta al giorno)/rilpivirina1 |
Ketoconazolo: AUC: ? 24% Cmin: ? 66% Cmax: ? |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
|
Rilpivirina: AUC: ? 49% Cmin: ? 76% Cmax: ? 30% Inibizione di CYP3A |
||
|
Attesi: Tenofovir alafenamide: AUC: ? Cmax: ? Inibizione della P-gp |
||
|
Interazione non studiata con tenofovir alafenamide. La co-somministrazione di ketoconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide (inibizione della P-gp). |
||
| Fluconazolo Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Odefsey. La di tenofovir alafenamide (inibizione della P-gp). |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Odefsey |
|---|---|---|
| Antimicobatterici | ||
| Rifampicina/rilpivirina |
Rifampicina: AUC: ? Cmin: N/A Cmax: ? |
La co-somministrazione è controindicata. |
|
25-desacetil-rifampicina: AUC: ? 9% Cmin: N/A Cmax: ? |
||
|
Rilpivirina: AUC: ? 80% Cmin: ? 89% Cmax: ? 69% Induzione di CYP3A |
||
|
Attesi: Tenofovir alafenamide: AUC: ? Cmax: ? Induzione di P-gp |
||
|
Interazione non studiata con tenofovir alafenamide. La co-somministrazione può generare una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide (induzione di P-gp). |
||
| Rifapentina |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Odefsey. La di tenofovir alafenamide (induzione di P-gp). |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Odefsey |
|---|---|---|
|
Rifabutina (300 mg una volta al giorno)/rilpivirina1 |
Rifabutina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
La co-somministrazione è controindicata. |
|
25-O-desacetil rifabutina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
| Rifabutina (300 mg una volta al giorno)/rilpivirina |
Rilpivirina: AUC: ? 42% Cmin: ? 48% Cmax: ? 31% Induzione di CYP3A |
|
|
Attesi: Tenofovir alafenamide: AUC: ? Cmax: ? Induzione di P-gp |
||
|
Interazione non studiata con tenofovir alafenamide. La co-somministrazione può generare una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide (induzione di P-gp). |
||
| Antibiotici macrolidi | ||
|
Claritromicina Eritromicina |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Odefsey. P-gp). |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| Agenti antivirali | ||
|
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg una volta al giorno)/rilpivirina |
Ledipasvir: AUC: ? 2% Cmin: ? 2% Cmax: ? 1% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Sofosbuvir: AUC: ? 5% Cmax: ? 4% |
||
|
Metabolita di sofosbuvir GS-331007: AUC: ? 8% Cmin: ? 10% Cmax: ? 8% |
||
|
Rilpivirina: AUC: ? 5% Cmin: ? 7% Cmax: ? 3% |
||
|
Medicinale per area terapeutica Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin Tenofovir alafenamide: AUC: ? 32% Cmax: ? 3% |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Odefsey |
|---|---|---|
|
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg una volta al giorno)/ Rilpivirina2 |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Metabolita di sofosbuvir GS- 331007: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Velpatasvir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Rilpivirina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
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| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Odefsey |
|---|---|---|
|
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg una volta al giorno)3/ Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir alafenamide (200 mg/25 mg/25 mg una volta al giorno) |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmin: N/A Cmax: ? Sofosbuvir metabolita GS-331007: AUC: ? Cmin: N/A Cmax: ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Velpatasvir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Voxilaprevir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Emtricitabina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Rilpivirina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Tenofovir alafenamide: AUC: ? 52% Cmin: N/A Cmax: ? 32% |
||
|
Sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/rilpivirina (25 mg una volta al giorno) |
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? 21% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Metabolita di sofosbuvir GS-331007: AUC: ? Cmax: ? |
||
|
Rilpivirina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Simeprevir (150 mg una volta al giorno)/rilpivirina |
Simeprevir: AUC: ? 6% Cmin: ? 4% Cmax: ? 10% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Rilpivirina: AUC: ? 12% Cmin: ? 25% Cmax: ? 4% |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Odefsey |
|---|---|---|
| ANTICONVULSIVI | ||
| Carbamazepina | Interazione non studiata con alcuno | La co-somministrazione è |
| Oxcarbazepina |
dei componenti di Odefsey. La |
controindicata. |
| Fenobarbital | co-somministrazione può generare | |
| Fenitoina | una riduzione significativa delle | |
| concentrazioni plasmatiche di | ||
| rilpivirina (induzione di CYP3A) e | ||
| di tenofovir alafenamide | ||
| (induzione di P-gp). | ||
| GLUCOCORTICOIDI | ||
|
Desametasone (sistemico, tranne in dose singola) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Odefsey. Può causare riduzioni dose-dipendenti significative delle concentrazioni |
La co-somministrazione è controindicata. |
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
|
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/rilpivirina1 |
Omeprazolo: AUC: ? 14% Cmin: N/A Cmax: ? 14% |
La co-somministrazione è controindicata. |
|
Rilpivirina: AUC: ? 40% Cmin: ? 33% Cmax: ? 40% Riduzione dell’assorbimento gastrico, aumento del pH gastrico |
||
| Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo Dexlansoprazolo |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Odefsey. Può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (riduzione dell’assorbimento gastrico, aumento del pH gastrico). |
La co-somministrazione è controindicata. |
|
PRODOTTI FITOTERAPICI |
||
|
Erba di san Giovanni (Hypericum perforatum) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Odefsey. La (induzione di P-gp). |
La co-somministrazione è controindicata. |
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| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Odefsey |
|---|---|---|
|
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H
2 |
||
|
Famotidina (40 mg in dose singola assunta 12 ore prima di rilpivirina)/rilpivirina1 Famotidina (40 mg in dose singola assunta 2 ore prima di rilpivirina)/rilpivirina1 |
Rilpivirina: AUC: ? 9% Cmin: N/A Cmax: ? Rilpivirina: AUC: ? 76% Cmin: N/A Cmax: ? 85% Riduzione dell’assorbimento gastrico, aumento del pH gastrico Rilpivirina: AUC: ? 13% Cmin: N/A Cmax: ? 21% Interazione non studiata con i componenti di Odefsey. La co-somministrazione può comportare una riduzione significativa di concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento, aumento del pH gastrico). |
Possono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere somministrati una volta al giorno. Si deve applicare uno schema posologico rigido con assunzione degli antagonisti dei recettori H2 almeno 12 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di Odefsey. |
| Famotidina (40 mg in dose singola assunta 4 ore dopo di rilpivirina)/rilpivirina1 | ||
| Cimetidina Nizatidina Ranitidina | ||
| ANTIACIDI | ||
|
Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio o di magnesio, carbonato di calcio) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Odefsey. La co-somministrazione può comportare una riduzione significativa di concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento, aumento del pH gastrico). |
Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di Odefsey. |
| CONTRACCETTIVI ORALI | ||
|
Etinilestradiolo (0,035 mg una volta al giorno)/rilpivirina |
Etinilestradiolo: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? 17% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Noretindrone (1 mg una volta al giorno)/rilpivirina |
Noretindrone: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
|
|
Rilpivirina: AUC: ?* Cmin: ?* Cmax: ?* *in base a controlli storici |
||
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| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Odefsey |
|---|---|---|
|
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno)/etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno)/emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg una volta al giorno) |
Norelgestromina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Norgestrel: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Etinilestradiolo: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
| ANALGESICI NARCOTICI | ||
|
Metadone (60-100 mg una volta al giorno, dose personalizzata)/ rilpivirina |
R(-) metadone: AUC: ? 16% Cmin: ? 22% Cmax: ? 14% S(+) metadone: AUC: ? 16% Cmin: ? 21% Cmax: ? 13% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone. |
|
Rilpivirina: AUC: ?* Cmin: ?* Cmax: ?* *in base a controlli storici |
||
| ANALGESICI | ||
| Paracetamolo (500 mg dose singola)/rilpivirina1 |
Paracetamolo: AUC: ? Cmin: N/A Cmax: ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Rilpivirina: AUC: ? Cmin: ? 26% Cmax: ? |
||
| ANTIARITMICI | ||
| Digossina/rilpivirina |
Digossina: AUC: ? Cmin: N/A Cmax: ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Dabigatran etexilato |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Odefsey. Non si può escludere un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran (inibizione della P-gp a livello intestinale). |
Si usi cautela in caso di co-somministrazione. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Odefsey |
|---|---|---|
| IMMUNOSOPPRESSIVI | ||
| Ciclosporina |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Odefsey. La co-somministrazione di ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di di tenofovir alafenamide (inibizione della P-gp). |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| ANTIDIABETICI | ||
| Metformina (850 mg dose | Metformina: | Non è necessario alcun |
| singola)/rilpivirina | AUC: ? | aggiustamento della dose. |
| Cmin: N/A | ||
| Cmax: ? | ||
| INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI | ||
| Atorvastatina (40 mg una volta al giorno)/rilpivirina1 |
Atorvastatina: AUC: ? Cmin: ? 15% Cmax: ? 35% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Rilpivirina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? 9% |
||
| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5) | ||
|
Sildenafil (50 mg dose singola)/ rilpivirina1 |
Sildenafil: AUC: ? Cmin: N/A Cmax: ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Rilpivirina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Vardenafil Tadalafil |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Odefsey. Questi sono medicinali appartenenti ad una classe di farmaci per cuisi prevedono interazioni simili. |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| SEDATIVI/IPNOTICI | ||
|
Midazolam (2,5 mg, per via orale, singola dose)/ tenofovir alafenamide |
Midazolam: AUC: ? 12% Cmin: N/A Cmax: ? 2% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Midazolam (1 mg, per via endovenosa, singola dose)/ tenofovir alafenamide |
Midazolam: AUC: ? 8% Cmin: N/A Cmax: ? 1% |
|
N/A = non pertinente
Lo studio d’interazione è stato condotto con una dose maggiore di quella raccomandata per rilpivirina cloridrato, valutando l’effetto massimo sul medicinale co-somministrato. La raccomandazione della dose è applicabile alla dose raccomandata di rilpivirina da 25 mg una volta al giorno.
Studio condotto con una compressa contenente la combinazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato.
Studio condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l’esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV.
Studi condotti con altri medicinali
Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con Odefsey, non esistono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando Odefsey è co-somministrato con: buprenorfina, naloxone e norbuprenorfina.
Odefsey: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Odefsey: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Odefsey sono stati segnalati affaticamento, capogiri e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). Questi effetti devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco