Markers Tumorali: Quali sono? A Cosa Servono?

Markers Tumorali

I markers tumorali: ricerca per marker o per tumore

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Con il termine “marker tumorale” o “marcatore tumorale”, si intende qualsiasi sostanza (generalmente proteica) prodotta da cellule tumorali o da cellule normali in risposta alla presenza di neoplasie.

Va sottolineato che il termine “marker tumorale” non è sostanzialmente corretto.

Un vero marker infatti dovrebbe essere in grado di diagnosticare un tumore con certezza se positivo, e di escluderlo se negativo.

Invece, anche se i cosiddetti “markers tumorali” sono estremamente utili per stabilire se un tumore sta rispondendo alla terapia oppure se un tumore è recidivato dopo un intervento di asportazione, nessuno è sufficientemente specifico e sensibile da identificare correttamente pazienti affetti e non affetti da tumore.

Sono noti attualmente numerosi markers tumorali; alcuni associati ad un solo tipo di tumore, altri invece asssociati a più di un tipo di neoplasie.

Gli studi sui marker tumorali sono in continua evoluzione e le potenzialità sono sempre maggiori. Per poter consultare gli ultimi aggiornamenti è possibile visitare il sito MSD Salute. La sezione “Oncologia” viene infatti quotidianamente aggiornata con studi e approfondimenti, consultabili gratuitamente tramite iscrizione al portale.

Non esiste un marker tumorale “universale”, in grado di rivelare la presenza di qualsiasi tumore.

I markers tumorali si dividono in due tipi principali:

• circolanti: si possono individuare nel sangue, nelle urine, nelle feci o in altri fluidi corporei;
• tissutali: presenti sulle cellule tumorali ed identificabili nei tessuti prelevati con biopsia o dopo asportazione chirurgica.

Markers tumorali circolanti

Anche se la presenza di elevati tassi di un marker tumorale può far sospettare la presenza di un tumore, il suo dosaggio non è sufficiente a porre la diagnosi di neoplasia.

Esistono infatti molte condizioni non tumorali in cui i cosiddetti “markers” possono essere elevati e, al contrario, non tutti i pazienti con un particolare tipo di tumore presentano alti livelli di un marker tumorale abitualmente associato a quel tumore:

Tabella 1: Principali condizioni NON NEOPLASTICHE correlate all’aumento di alcuni markers tumorali

Condizione	Markers
Abitudini voluttuarie
Fumo	CEA, TPA
Alcool	CEA, TPA
Condizioni fisiologiche
Allattamento	MCA
Ciclo mestruale	CA 125
Gravidanza	AFP, TPA, CEA, CA 125, MCA, β-HCG
Patologie non neoplastiche
Ittero	CA 125, CA 19.9, TPA
Pancreatite	CA 125, CA 19.9
Nefropatia cronica	CEA, TPA, β2-microglobulina
Ipertrofia prostatica e Prostatite	PSA, PAP
Epatite cronica	CEA, TPA, AFP, CA 19.9, CA 125, CA 15.3
Sierositi a varia eziologia	CA 125
Polmonite, Enfisema polmonare	CEA, TPA
Malattie reumatiche	CA 19.9
Endometriosi	CA 125
Manovre diagnostiche
Esplorazione rettale	PSA, PAP
Broncoscopia	TPA
Gastroscopia	TPA
Immunoscintigrafia	CA 125, CA 19.9, CEA

Per la diagnosi di certezza è quindi necessario ricorrere ad esami diagnostici per immagine (radiografie, TAC, RMN ecc.) e ad esami istologici.

I markers tumorali circolanti quindi si utilizzano principalmente per:

• stimare la prognosi
• individuare la presenza di una recidiva, dopo terapia, di un tumore che produceva uno specifico marker
• valutare la risposta ad una terapia
• individuare se un tumore è divenuto resistente ad una terapia

Markers tumorali istologici

Si trovano nei campioni di tumore rimossi chirurgicamente o durante una biopsia.

Vengono utilizzati per la stadiazione del tumore, per stimare la prognosi e per selezionare una terapia specifica.

In alcuni tipi di cancro, il livello di un marker tumorale riflette lo stadio della malattia e la prognosi del paziente.

Un esempio è l’Alfa-Feto-Proteina (AFP) che viene dosata nel sangue per la stadiazione, la prognosi ed il trattamento dei tumori a cellule germinali.

Un esempio di markers tumorali istologici usati comunemente sono quelli dei recettori estrogenici e progestinici nel cancro della mammella, utilizzati per determinare se il tumore è suscettibile a terapia ormonale.

Marcatori più comuni in alcuni tipi di tumori

Carcinoma della Prostata

Marker: PSA (Antigene Prostatico Specifico)

Il PSA è chimicamente una glicoproteina prodotta esclusivamente dalle cellule epiteliali dell’acino e dei dotti della ghiandola prostatica con attività enzimatica proteolitica.

La sua funzione fisiologica è quella di mantenere solubile il liquido seminale.

Nel sangue si trova prevalentemente legato ad inibitori delle proteasi sieriche e solo in piccola parte è in forma libera.

Si tratta, tecnicamente, di un “marker d’organo” e cioè di una sostanza normalmente presente nell’organo specifico (in questo caso la prostata) e che può aumentare anche per altre malattie a carattere benigno.

L ‘Antigene Prostatico Specifico aumenta infatti anche nella Ipertrofia Prostatica benigna (adenoma prostatico) e nelle infiammazioni della prostata (Prostatiti).

Il dosaggio del PSA è utile nella diagnosi di tumore prostatico, in associazione all’esplorazione rettale e all’ecografia prostatica.

Grazie alla sua introduzione nella pratica clinica come screening per il carcinoma della prostata, la mortalità per questo tipo di tumore è diminuita del 30%.

Prima della rilevazione del PSA, la maggior parte dei tumori maligni della prostata veniva diagnosticata quando questo era talmente avanzato da provocare sintomi urinari o dolori ossei da metastasi.

I valori normali del PSA vanno da 0 a 4 ng/ml ma, come già detto, il suo aumento può essere legato anche a patologie benigne.

Per aumentare l’efficienza diagnostica del PSA, sono state proposte diverse strategie:

• Individuare valori di riferimento per fasce di età (il PSA aumenta con l’aumento dell’età)
• Determinare la velocità di crescita anuale (PSA velocity)
• Misurare la concentrazione del PSA rispetto al volume della ghiandola misurata ecograficamente (PSA density)
• Calcolare il rapporto PSA libero e PSA totale (PSA ratio): la frazione libera è più elevata nell’ipertrofia prostatica che nel carcinoma prostatico; in generale un rapporto inferiore al 10% esprime con buona probabilità una patologia maligna, mentre un rapporto superiore al 20% è associato, quasi sempre, ad una patologia benigna della prostata.

Carcinoma della Mammella

È il tumore più frequente nel sesso femminile e rappresenta il 25% di tutti i tumori che colpiscono le donne. È la prima causa di mortalità per tumore nel sesso femminile, con un tasso di mortalità del 17% di tutti i decessi per causa oncologica.

Marker: CA 15.3 (Antigene Carboidratico 15.3)

Caratteristiche:

• Glicoproteina presente sulle cellule alveolari e sulle cellule dei dotti ghiandolari normali e neoplastici
• Si misura nel plasma impiegando due anticorpi monoclonali (115D8 e DF3) che si legano a due diversi epitopi della molecola

Impiego:

Il dosaggio del CA 15.3 non viene utilizzato per la diagnosi o per lo screening del cancro al seno, bensì per seguirne l’evoluzione nel tempo e l’efficacia dei trattamenti intrapresi.

Elevati livelli sierici sono presenti nel 20-25% dei tumori localizzati e nel 60-80% di quelli metastatici.

Limiti:

• Aumenta anche in altre neoplasie, come quelle polmonari, epatiche, gastrointestinali, prostatiche
• Aumenta anche in caso di malattie epatiche croniche e malattie infiammatorie dell’apparato respiratorio

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento: 0-32.4 UI/ml
Cut-off: 35 U/ml

Marcatore: MCA (Antigene Carboidratico Mucinoso)

Caratteristiche:

Glicoproteina prodotta a livello dell’epitelio dei dotti ghiandolari della mammella riconosciuta dall’anticorpo monoclonale b12.

La sua concentrazione è correlata con l’estensione della malattia, il numero dei linfonodi coinvolti e le sedi delle metastasi.

Elevati livelli sierici sono presenti nel 20% dei tumori localizzati e nel 78% di quelli metastatici.

Impiego:

Monitoraggio dei pazienti dopo la terapia medica e/o chirurgica per la diagnosi precoce della malattia residua e delle recidive occulte.

Limiti:

Aumenta anche in altre neoplasie, come i carcinomi al colon (20%), carcinomi ovarici (44%) e carcinomi polmonari (40%).

Aumenta inoltre in caso di malattie polmonari croniche, cirrosi, insufficienza renale.

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento: 0-14 UI/ml
Cut-off: 12 UI/ml

Marcatore: TPA (Antigene Polipeptidico Tissutale)

Caratteristiche:

Si tratta di una proteina appartenente alla famiglia delle citocheratine.

Viene considerato un marcatore di proliferazione liberato nel plasma dalle cellule epiteliali in duplicazione.

È correlabile non tanto all’estensione della massa neoplastica, quanto alla sua attività proliferativa.

Aumenta nei tumori aggressivi del tratto gastroenterico, genitourinario, mammario, tiroideo e polmonare.

È dosabile non solo nel siero, ma anche nelle urine

Impiego:

Valutazione dell’attività proliferativa di una neoplasia accertata.

Monitoraggio della malattia in corso di terapia in associazione con altri marcatori organo-specifici.

Limiti:

Aumento in caso di epatiti, cirrosi, infezioni delle vie aeree e urinarie e in caso di abuso di alcol.

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento: 0-85 U/ml
Cut-off: > 90 U/ml

Tumore Polmonare

Tumore a più alta incidenza nel maschio e al secondo posto nella donna.

Vi sono quattro fondamentali tipi istologici:

• carcinoma epidermoide
• carcinoma a piccole cellule
• carcinoma a grandi cellule
• adenocarcinoma

Attualmente non esiste un marcatore totalmente attendibile

Marker: CYFRA 21.1

Caratteristiche:

• • Identifica il frammento solubile della citocheratina 19, espressa nelle cellule epiteliali
  • Buona sensibilità nel carcinoma epidermoide (70%)
  • In combinazione con NSE è utile per differenziare il carcinoma a piccole cellule dagli altri isotipi tumorali

Concentrazioni plasmatiche:

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento: 0-3.3 ng/ml

Marcatore: NSE (enolasi neurono-specifica)

Caratteristiche:

• Enzima glicolitico prodotto dalle cellule nervose e da quelle neuroendocrine
• Sono stati identificati vari isoenzimi: molecole dimeriche costituite dall’associazione di tre diverse subunità chiamate alfa, beta e gamma
• Nei pazienti affetti da neuroblastoma sono frequenti concentrazioni ematiche di enzima superiori a 15 ng/ml, mentre in pazienti affetti da carcinoma a piccole cellule sono frequenti concentrazioni ematiche di enzima superiori a 12 ng/ml
• Livelli superiori a 100 ng/ml si associano ad una sopravvivenza più breve, a parità di stadio della malattia e di trattamento

Impiego:

• Stadiazione
• Individuazione di recidive
• Monitoraggio delle terapie

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento: 0-18.30 ng/ml

Tumore del Polmone e del Colon-Retto

Marker: CEA (Antigene Carcinoembrionale)

Caratteristiche:

Glicoproteina appartenente alla famiglia delle immunoglobuline.

Molecola di adesione coinvolta nei meccanismi di riconoscimento intercellulare, fondamentali nei processi di regolazione della crescita e del differenziamento.

Espressa in quantità elevate durante la vita intrauterina e in tutte le condizioni in cui vi è un’esaltata proliferazione cellulare.

È utilizzato in caso di tumore polmonare non a piccole cellule e nel carcinoma del colon-retto.

Impiego:

Non si può usare in fase diagnostica, in quanto negli stadi iniziali la concentrazione aumenta solo in pochi casi.

Importante nel monitoraggio del decorso della malattia: un decremento dopo intervento chirurgico suggerisce la radicalità dell’intervento stesso, viceversa una mancata diminuzione o un aumento progressivo indicano la presenza di malattia occulta o la diffusione metastatica.

Limiti:

Aumenta anche in caso di situazioni non neoplastiche, quali malattie infiammatorie intestinali, pancreatiti, gastriti, bronchiti.

Nei fumatori i livelli possono salire fino a 10 ng/ml.

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento: 0-5.0 ng/ml

Tumore della Tiroide

I marcatori dei tumori tiroidei sono diversi in funzione della diversa tipologia tumorale di questa ghiandola, esistono infatti carcinomi differenziati, indifferenziati e carcinomi midollari.

Marcatore: Tireoglobulina

Caratteristiche:

Glicoproteina ad alto peso molecolare sintetizzata dall’epitelio follicolare della tiroide ed immagazzinata nel lume follicolare dove partecipa alla formazione degli ormoni tiroidei.

Viene utilizzato nelle neoplasie differenziate della tiroide (sensibilità superiore al 90%).

Nelle neoplasie indifferenziate ed in quelle midollari presente scarsa sensibilità.

Impiego:

Importante nel follow-up dei pazienti tiroidectomizzati per carcinoma in associazione o in sostituzione dell’esame scintigrafico globale con radioiodio

Limiti:

Aumento in corso di ipertiroidismo, gozzo multinodulare, tiroiditi acute e croniche, nonché in alcuni stati fisiologici come gravidanza o il periodo neonatale.

La presenza di anticorpi anti-tireoglobulina può creare interferenze nel dosaggio, quindi è consigliabile in contemporanea anche il loro dosaggio.

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento: 1.4-78.0 ng/mL

Marcatore: Calcitonina

Caratteristiche:

È un ormone polipeptidico prodotto dalle cellule C o parafollicolari della tiroide.

La sua funzione principale è l’abbassamento della concentrazione di calcio nel sangue (Ca2+), contrasta gli effetti dell’ormone paratiroideo paratormone (PTH).

È uno dei più efficaci marcatori dei carcinomi midollare della tiroide.

Livelli elevati sono diagnostici non solo in presenza di metastasi, ma anche quando la neoplasia è limitata alla ghiandola.

Impiego:

Diagnosi e monitoraggio di recidiva, anche precoce, di carcinoma midollare della tiroide.

Screening familiare per carcinoma midollare della tiroide.

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento:

• M: 0.01 – 9.50 pg/mL
• F: 0.01 – 6.40 pg/mL

Tumore Ovarico

È uno dei tumori più difficilmente identificabili in fase precoce.

Marcatore: CA 125

Caratteristiche:

Antigene glicoproteico liberato in grande quantità soprattutto nel carcinoma ovarico di tipo sieroso e non presente nell’ovaio normale.

Nel siero di pazienti affette da carcinoma ovarico si riscontrano alti livelli in oltre il 75% dei casi.

La sua concentrazione è elevata anche in tumori non ovarici: nel 15% dei tumori della vulva, nel 30-40% dei carcinomi della cervice e dell’endometrio e nel 50% dei carcinomi tubarici.

Impiego:

Diagnosi e monitoraggio durante e dopo la terapia dei carcinomi ovarici, soprattutto sierosi.

Monitoraggio postchirurgico dei carcinomi della cervice uterina.

Limiti:

Aumento durante la gravidanza, in caso di endometriosi, neoplasie benigne dell’ovaio, tumori polmonari o gastrointestinali.

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento: 0-30.2 UI/ml
Cut-off: >35 UI/ml

Tumore del Pancreas

Tra le neoplasie del tratto digerente, è quello con prognosi più infausta (sopravvivenza inferiore ad un anno dalla diagnosi)

Marcatore: CA 19.9 (Antigene Carboidratico 19.9)

Caratteristiche:

È un ganglioside presente in molti tessuti fetali; nell’adulto continua ed essere prodotto in minime quantità dall’epitelio duttale del pancreas, dalle ghiandole salivari, dalla mucosa della colecisti.

Impiego:

• valutazione della radicalità dell’intervento chirurgico
• Sospetto di ripresa della malattia
• monitoraggio in corso di terapia per valutare l’efficacia

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento: 0-37 mU/mL
Cut-off: > 40 UI/mL

Tumore del Fegato (Epatocarcinoma)

Marcatore: Alfa1–fetoproteina (AFP)

Caratteristiche:

Glicoproteina di 70 kDa con elevata analogia strutturale, chimico-fisica e immunologica con l’albumina.

Sintetizzata durante lo sviluppo embrionale e fetale dal sacco vitellino, dal fegato e dal tratto gastrointestinale.

Dall’ottavo mese le concentrazioni sieriche diminuiscono e raggiungono le concentrazioni tipiche di un adulto ad un anno di età.

Proteina di trasporto, capace di legare principalmente gli acidi grassi.

La sua produzione nella vita adulta è legata alla proliferazione cellulare di epatociti normali o neoplastici o di altre cellule immature con caratteristiche simili a quelle che la producono nella vita fetale.

Alti livelli sono riscontrabili in caso di : epatocarcinoma, tumori derivanti da elementi cellulari del sacco vitellino, tumori del testicolo e dell’ovaio.

Impiego:

• Riconoscimento prenatale di malformazioni fetali.
• Carcinoma primitivo del fegato.
• Diagnosi, prognosi e monitoraggio della terapia dei tumori del testicolo e dell’ovaio.

Limiti:

I livelli ematici sono alti anche in caso di cirrosi e nelle epatiti acute e croniche (i livelli si mantengono al di sotto dei 200 mg/ml)

Concentrazioni plasmatiche:

Valori di riferimento: 0 – 8.1 mg/ml
Cut-off: 60 mg/ml

Altri indicatori di progressione neoplastica

hCG (gonadotropina corionica umana)

Glicoproteina prodotta durante la gravidanza.

Ha una elevata affidabilità nella diagnosi del coriocarcinoma con mola vescicolare e costituisce un mezzo idoneo per la diagnosi differenziale.

È anche un buon marcatore dei tumori germinali del testicolo.

Idrossiprolina

Amminoacido non essenziale incorporato nel collagene, che a sua volta costituisce il 40% del tessuto osseo.

La sua determinazione nelle urine costituisce un indice del turnover del collagene.

Correlato alla presenza di metastasi ossee.

Proteine plasmatiche come marcatori tumorali

Numerose proteine aumentano nel plasma nel corso di neoplasie, in quanto legate all’incremento dell’attività metabolica dei tumori.

Ferritina

Proteina multimerica essenziale nel metabolismo del ferro.

Aumenta nel corso di diverse neoplasie: linfomi, neoplasie del tratto gastroenterico, della mammella, del testicolo e carcinoma del polmone.

È utilizzata nel monitoraggio delle neoplasie nel periodo postoperatorio o post-terapeutico.

Beta2-microglobulina

Proteina a basso peso molecolare presente in grandi quantità nel plasma di pazienti affetti da mieloma.

Ha un importante valore prognostico: pazienti con basse quantità di questo marcatore hanno di solito una sopravvivenza migliore.

Marcatori tumorali nelle urine

• Idrossiprolina: deriva dal catabolismo del collagene. Aumenta in casi di metastasi scheletriche di carcinomi mammari o prostatici
• Poliammide: attività di regolazione sulla crescita cellulare e nella biosintesi degli acidi nucleici. Il loro aumento si ha in varie forme di neoplasie ma anche in processi infiammatori. È poco specifico.
• Acido idrossindoloacetico (5-HIAA): sintetizzato da cellule dell’intestino. Aumenta nei tumori carcinoidi e nella terapia con alcuni farmaci o alimenti
• Catecolamine: aumentano nel 90% dei pazienti affetti da feocromocitoma con manifestazioni di ipertensione e nel 70% dei neuroblastomi.

BIBLIOGRAFIA