Aerrane: effetti collaterali e controindicazioni

Aerrane liquido per inalazione (Isoflurano) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Aerrane è un anestetico alogenato volatile in grado di indurre anestesia generale per inalazione.

Aerrane liquido per inalazione: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Aerrane liquido per inalazione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Aerrane liquido per inalazione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Aerrane liquido per inalazione: controindicazioni

L’isoflurano è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota all’isoflurano e ad altri anestetici alogenati, in pazienti con predisposizione genetica nota o sospetta all’ipertermia maligna, in interventi ostetrici, in pazienti con precedenti di ipertermia maligna e in quelli che a seguito di somministrazione di anestetici alogenati, abbiano evidenziato disfunzione epatica, ittero o febbre di origine sconosciuta, leucocitosi o eosinofilia.

Aerrane liquido per inalazione: effetti collaterali

Le reazioni avverse dovute alla somministrazione di isoflurano sono in generale estensioni dosedipendenti degli effetti farmacofisiologici ed includono:

– Ipotensione;

– Tachicardia: effetto che si intensifica in presenza di ipercapnia.

– Possibile insorgenza di disordini gravi del ritmo ventricolare.

– Depressione respiratoria: rari casi di broncospasmo.

– Reazioni avverse a carico del fegato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

– Brividi, nausea e vomito al risveglio dall’anestesia.

– Ipertermia maligna.

– Il sapore amaro di Aerrane può provocare un aumento dell’azione irritante sulle mucose durante la fase di induzione dell’anestesia che può essere accompagnata da tosse, depressione respiratoria e raramente laringospasmo.

– Possibile aumento dei globuli bianchi anche in assenza di stress chirurgico.

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– Reazione cutanea

– Aritmie

– Reazioni anafilattiche

– Brividi, nausea, vomito e ileo sono stati osservati nel periodo post-operatorio.

E’ stato osservato anche arresto cardiaco con l’inalazione di farmaci anestetici, incluso l’isoflurano.

Riassunto delle reazioni avverse

La seguente tabella mostra reazioni averse riportate negli studi clinici e dall’esperienza postmarketing.

La frequenza non può essere stimata dai dati disponibili, dunque sono tutte “Non note”.

Riassunto delle più frequenti reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse
PATOLOGIE DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO Non nota Carbossiemoglobinemia²
PATOLOGIE DEL SISTEMA IMMUNITARIO Non nota Reazioni anafilattiche¹
Non nota Ipersensibilità¹
DISTURBI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE Non nota Ipercaliemia²
Aumento del glucosio nel sangue
DISTURBI PSICHIATRICI Non nota Agitazione
Non nota Delirio
Non nota Umore alterato5
PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO Non nota Convulsioni
Non nota Menomazioni mentali4
PATOLOGIE CARDIACHE Non nota Aritmia
Non nota Bradicardia
Non nota Arresto cardiaco
Non nota Elettrocardiogramma con allungamento del tratto QT
Non nota Tachicardia
Non nota Torsione di punta
PATOLOGIE VASCOLARI Non nota Ipotensione²
Non nota Emorragia³
PATOLOGIE RESPIRATORIE, TORACICHE E MEDIASTINICHE Non nota Broncospasmo²
Non nota Dispnea¹
Non nota Sibilo
Non nota Depressione respiratoria²
Non nota Laringospasmo²
PATOLOGIE GASTROINTESTINALI Non nota Ileo
Non nota Vomito
Non nota Nausea
PATOLOGIE EPATOBILIARI Non nota Necrosi epatica²
Non nota Danno epatocellulare²
Non nota Aumento della bilirubina nel sangue
PATOLOGIE DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO Non nota Viso gonfio¹
Non nota Dermatite da contatto¹
Non nota Eruzione cutanea¹
PATOLOGIE RENALI E URINARIE: Non nota Aumento della creatinina nel sangue
Non nota Diminuzione dell’urea nel sangue
PATOLOGIE SISTEMICHE E CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE Non nota Ipertermia maligna²
Non nota Dolore al torace¹
Non nota Brividi
ESAMI DIAGNOSTICI Non nota Aumentata conta dei globuli bianchi¹
Non nota Aumento degli enzimi epatici²
Non nota Aumento dei fluoruri¹
Non nota Elettroencefalogramma anormale
Non nota Diminuzione del colesterolo nel sangue
Non nota Diminuzione della fosfatasi alcalina nel sangue
Non nota Aumento della creatinfosfochinasi nel sangue
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Mioglobinuria
Non nota Rabdomiolisi

¹ Vedere paragrafo 4.8(c)

² Vedere paragrafo 4.4

³ In pazienti che si sottopongono ad aborto indotto. Vedere paragrafo 4.4.

4 Può causare una leggera diminuzione nelle funzioni intellettive per 2-4 giorni dopo l’anestesia. Vedere paragrafo 4.4.

5 Piccoli cambi nell’umore e sintomi possono persistere fino a 6 giorni. Vedere paragrafo 4.4.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aumenti transitori nella conta dei globuli bianchi sono stati osservati persino in assenza di stress chirurgico.

Rari rapporti di ipersensibilità (incluso dermatite da contatto, eruzione cutanea, dispnea, sibilo, dolore al torace, viso gonfio o reazioni anafilattiche) sono stati segnalati, specialmente in associazione ad esposizione a lungo termine ad agenti anestetici inalatori, incluso l’isoflurano. Queste reazioni sono state confermate da test clinici (per esempio test di challenge con metacolina). L’eziologia delle reazioni anafilattiche verificatesi durante l’esposizione ad anestetici inalatori è, tuttavia, non chiara a causa dell’esposizione a molteplici farmaci concomitanti, molti dei quali sono noti per causare reazioni.

Livelli minimamente innalzati di fluoruro sierico inorganico si verificano durante e dopo l’anestesia con isoflurano, a seguito della biodegradazione dell’agente. E’ improbabile che i bassi livelli di fluoruro sierico inorganico osservati (media di 4,4 mcmol/l in uno studio) possano causare tossicità renale, dato che questi sono ben al di sotto della soglia dei livelli per la tossicità renale.

Popolazione pediatrica

L’uso di agenti anestetici inalatori è stato associato a rari aumenti nei livelli sierici di potassio che hanno causato aritmie cardiache e decesso in pazienti pediatrici durante il periodo post-operatorio (vedere paragrafo 4.4).

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Durante l’induzione dell’anestesia, l’aumentata salivazione e la secrezione bronchiale possono aumentare ed essere causa di laringospasmo (vedere paragrafo 4.4).

Altre popolazioni speciali

Danni neuromuscolari:

L’uso di agenti anestetici inalatori è stato associato a rari aumenti nei livelli sierici di potassio che hanno causato aritmie cardiache e decesso in pazienti pediatrici durante il periodo post-operatorio. I pazienti con malattia neuromuscolare latente o palese, in modo particolare con la distrofia muscolare di Duchenne, sembrano essere i più vulnerabili (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

Sono normalmente richieste per mantenere anestesia chirurgica nei pazienti anziani concentrazioni minori di isoflurano (vedere paragrafo 4.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Aerrane liquido per inalazione: avvertenze per l’uso

Aerrane deve essere somministrato in un adeguato ambiente equipaggiato per l’anestesia solo da personale specializzato, che abbia competenza con la farmacologia del medicinale e qualificato da training ed esperienza nel trattare pazienti anestetizzati. Poichè il grado di profondità dell’anestesia indotta da Aerrane può cambiare facilmente e rapidamente, è necessario che la sua somministrazione avvenga utilizzando un vaporizzatore specificatamente messo a punto e tarato per l’isoflurano, che somministri una portata prevedibile con ragionevole accuratezza o con tecniche durante le quali le concentrazioni inspirate o espirate possono essere monitorate. I vaporizzatori specificamente calibrati per l’isoflurano devono essere utilizzati in maniera tale che la concentrazione di anestetico dispensato possa essere accuratamente controllata.

Sono stati ricevuti rapporti di allungamento del tratto QT associati a torsione di punta (in casi eccezionali, fatali). Deve essere posta attenzione quando si somministra l’isoflurano a pazienti a rischio di allungamento del tratto QT.

Deve essere posta attenzione nel somministrare anestesia generale, incluso l’isoflurano, a pazienti con disordini mitocondriali.

Aerrane non deve essere somministrato in pazienti che possono sviluppare broncocostrizione perchè può insorgere broncospasmo (vedere paragrafo 4.8).

L’ipotensione e la depressione respiratoria possono fornire delle indicazioni sul grado di anestesia raggiunto ed aumentano in base alla profondità dell’anestesia.

L’isoflurano può causare depressione respiratoria che può essere aumentata dalla premedicazione con narcotici o altri agenti che causano depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.8). Isoflurano è un potente anestetico inalatorio il cui effetto risulta potenziato dalla prenarcosi o dall’uso concomitante di farmaci depressori del respiro.

La respirazione deve essere attentamente monitorata e assistita o impiegata la ventilazione controllata, quando necessario (vedere paragrafo 4.8).

Dei rapporti dimostrano che l’isoflurano può provocare danno epatico che varia da un lieve aumento transitorio degli enzimi epatici ad una fatale necrosi epatica in casi molto rari.

E’ stato segnalato che l’esposizione precedente a anestetici idrocarburi alogenati, può aumentare il potenziale di danno epatico, soprattutto se l’intervallo è inferiore a 3 mesi. L’insorgenza di tali reazioni può indicare un’ipersensibilità agli anestetici alogenati.

E’ preferibile utilizzare un anestetico non alogenato in pazienti con precedenti di disturbi epatici, di cirrosi e di epatiti di origine virale.

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Indipendentemente dall’anestetico utilizzato, il mantenimento della normale emodinamica è importante per evitare ischemia miocardica nei pazienti con problemi all’arteria coronarica.

L’isoflurano si metabolizza relativamente poco nell’uomo; nella fase post-operatoria solo lo 0,17% dell’isoflurano somministrato viene trasformato in metaboliti urinari. In genere la concentrazione del picco plasmatico di fluoruro inorganico, raggiunta 4 ore dopo l’anestesia, è mediamente inferiore a 5

µmol/l con ripristino dei normali livelli entro 24 ore. Non sono stati segnalati segni di insufficienza renale dopo somministrazione di isoflurano.

L’esperienza con isoflurano in anestesie ripetute è ritenuta insufficiente per stabilire delle raccomandazioni al riguardo. Come per tutti gli anestetici alogenati, è necessario effettuare con cautela anestesie ripetute in un intervallo breve di tempo.

Pazienti affetti da miastenia grave risultano molto sensibili ai farmaci che provocano una depressione respiratoria. Questi effetti vengono potenziati dagli anestetici generali. Può essere notato un potenziamento dell’affaticamento muscolare in pazienti affetti da malattie neuromuscolari come la miastenia grave. Isoflurano deve essere usato con cautela in questo tipo di pazienti.

Si raccomanda la ventilazione controllata in pazienti sottoposti ad interventi di neurochirurgia. E’ possibile prevenire o evitare un aumento della pressione intracranica con l’iperventilazione del paziente prima o durante l’anestesia.

Si consiglia di controllare la ventilazione in pazienti sottoposti ad interventi di neurochirurgia.

Aerrane aumenta notevolmente il flusso ematico cerebrale a livelli più profondi di anestesia. Ci può essere un aumento transitorio della pressione del liquido cerebrospinale, che è completamente reversibile con l’iperventilazione. L’isoflurano deve essere usato con cautela in pazienti con aumentata pressione intracranica. In tali casi può essere necessaria l’iperventilazione.

L’uso di Aerrane in pazienti ipovolemici, ipotesi e debilitati non è stato ampiamente studiato. In questi pazienti si raccomanda una più bassa concentrazione di Aerrane.

Tutti i miorilassanti comunemente usati sono marcatamente potenziati dall’isoflurano, con un effetto più profondo con gli agenti non depolarizzanti.

Aerrane può causare una leggera diminuzione nelle funzioni intellettive per 2-4 giorni dopo l’anestesia. Piccoli cambiamenti nell’umore e sintomi possono persistere fino a 6 giorni dopo la somministrazione. Bisogna tener conto di ciò quando i pazienti riprendono le normali attività quotidiane, incluso la guida o la manovra di macchinari pesanti (fare riferimento al paragrafo 4.7).

In modelli animali selezionati, Isoflurano può provocare una vasodilatazione coronarica a livello arteriolare; il farmaco potrebbe avere la stessa azione anche nell’uomo. Isoflurano, come anche altri vasodilatatori delle arteriole a livello coronarico, è in grado di deviare il flusso ematico dalle zone ischemiche a quelle normalmente perfuse (furto coronarico).

Studi clinici atti a valutare parametri come l’ischemia miocardica, l’infarto e la morte non hanno stabilito che la dilatazione arteriolare caratteristica dell’Isoflurano sia associata al furto coronarico o ischemia miocardica nei pazienti con patologia coronarica.

Poichè Aerrane ha un’azione irritante sulla mucosa, l’induzione dell’anestesia con la maschera risulterebbe difficile.

Si è riscontrato un aumento della perdita di sangue in pazienti sottoposte ad aborto indotto paragonabile a ciò che accade a seguito di anestesia con altri agenti inalatori.

Aerrane rilassa la muscolatura uterina e negli interventi ostetrici devono essere usate le più basse concentrazioni possibili di Aerrane. Non ci sono dati riguardo l’uso di Aerrane in interventi ostetrici diversi dal parto cesareo (fare riferimento al paragrafo 4.6).

E’ possibile osservare un aumento temporaneo della ritenzione della bromosulftaleina, dei livelli ematici di glucosio e della creatinina sierica e una riduzione dei livelli plasmatici dell’urea, di colesterolo e di fosfatasi alcalina.

Durante la fase di induzione dell’anestesia, l’aumentata salivazione e secrezione bronchiale potrebbero causare laringospasmo, in modo particolare nei bambini (vedere paragrafo 4.8).

Bambini al di sotto dei 2 anni

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Bisogna fare attenzione quando Aerrane viene usato in bambini piccoli a causa della limitata esperienza con questo gruppo di pazienti.

Ipertermia maligna.

In soggetti sensibili, Aerrane può innescare uno stato ipermetabolico dei muscoli scheletrici che porta ad un’elevata richiesta di ossigeno e quindi ad una sindrome clinica nota come ipertermia maligna. La sindrome presenta sintomi non specifici quali rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmia e sbalzi di pressione. (Va notato anche che molti di questi sintomi non specifici possono apparire con un’anestesia leggera, ipossia acuta, ecc.). Un aumento generalizzato del metabolismo può portare a temperature corporee elevate (che possono aumentare rapidamente all’inizio o alla fine, ma di solito non sono il primo sintomo dell’aumento del metabolismo) e ad un aumentato uso del sistema di assorbimento di anidride carbonica (contenitore caldo). La pressione parziale dell’ossigeno ed il pH possono diminuire, e può verificarsi ipercaliemia ed un deficit di base. Sono stati riportati esiti fatali di ipertermia maligna con l’isoflurano. Il trattamento comporta la sospensione degli agenti scatenanti (per esempio Aerrane), la somministrazione endovenosa di dantrolene sodico e l’applicazione di una terapia di supporto. Tale terapia include grandi sforzi per ripristinare la temperatura corporea a livelli normali, un supporto respiratorio e circolatorio come indicato, e la gestione dell’alterazione dell’equilibrio acido-base degli elettroliti. (Consultare le istruzioni del dantrolene sodico per via endovenosa per ulteriori informazioni sulla gestione del paziente). Successivamente può comparire una compromissione renale.

L’uso di agenti anestetici inalatori è stato associato a rari aumenti dei livelli sierici di potassio che hanno causato aritmie cardiache e decesso in pazienti pediatrici durante il periodo post-operatorio. I pazienti con malattia neuromuscolare latente o palese, in modo particolare con la distrofia muscolare di Duchenne, sembrano essere i più vulnerabili. L’uso concomitante di succinilcolina è stato associato a molti, ma non a tutti, di questi casi. Questi pazienti hanno anche avuto aumenti elevati nei livelli sierici della creatinina chinasi e, in alcuni casi, cambiamenti nelle urine conformi compatibili con la mioglobinuria. A dispetto della somiglianza dei modi in cui si presenta l’ipertermia maligna, nessuno di questi pazienti ha mostrato segni o sintomi di rigidità muscolare o stato ipermetabolico. Si raccomanda un intervento precoce e aggressivo per trattare l’ipercaliemia e le aritmie resistenti, ed una successiva valutazione di malattie neuromuscolari latenti.

E’ stato segnalato che se Aerrane interagisce con il filtro a idrossido di bario o a calce non perfettamente idratato si assiste alla formazione di monossido di carbonio. L’inalazione di monossido di carbonio determina, nei pazienti esposti, livelli elevati di carbossiemoglobina;

quest’ultima risulta tossica anche a basse concentrazioni e non facilmente rilevabile con i comuni sistemi di monitoraggio, quale la pulsiossimetria.

Ogni qualvolta un paziente sottoposto ad anestesia in circuito chiuso con il prodotto sviluppi un’ipossia non correggibile con i comuni mezzi terapeutici, risulta opportuna una misurazione diretta della carbossiemoglobina. Ogni precauzione va inoltre presa per evitare la disidratazione del filtro a calce.

Sono stati segnalati casi isolati di aumentata carbossiemoglobina con l’uso di agenti inalatori alogenati con un gruppo funzionale –CF2H (per esempio desflurano, enflurano e isoflurano). Non vengono prodotte concentrazioni clinicamente significative di monossido di carbonio in presenza di adsorbitori normalmente idratati. Bisogna porre attenzione nel seguire le istruzioni del produttore per gli adsorbitori di anidride carbonica.

Rari casi di estremo calore, fumo e/o incendio spontaneo nella macchina per anestesia sono stati riportati durante la somministrazione di anestesia generale con farmaci in questa classe se usati insieme ad adsorbitori essiccati di anidride carbonica, specialmente quelli che contengono idrossido di potassio (per esempio Baralyme). Quando un medico sospetta che l’adsorbitore di anidride carbonica sia essiccato, deve sostituirlo prima della somministrazione di isoflurano. L’indicatore di colore di molti adsorbitori di anidride carbonica non cambia necessariamente come risultato dell’essiccazione.

Quindi, l’assenza di un significativo cambiamento di colore non deve essere presa come una garanzia di adeguata idratazione. Gli adsorbitori di anidride carbonica devono essere sostituiti periodicamente indipendentemente dallo stato dell’indicatore di colore.

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Come per tutti gli anestetici inalatori alogenati, in caso di utilizzo in circuito chiuso, si raccomanda di verificare la presenza di adsorbitore (es. calce sodata) fresco o ben umido, in quanto sono stati segnalati casi occasionali di formazione di monossido di carbonio all’interno del circuito con conseguente carbossiemoglobinemia per il paziente, dovuta all’interazione tra alogenato ed adsorbente essiccato.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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