Bydureon: effetti collaterali e controindicazioni
Bydureon (Exenatide) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Bydureon è indicato in pazienti adulti, a partire da 18 anni di età, con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti inclusa insulina basale, quando la terapia in uso, insieme alla dieta e all’esercizio fisico, non fornisce un adeguato controllo glicemico.
Per i risultati degli studi relativi alle associazioni, effetti sul controllo glicemico ed eventi cardiovascolari, e sulle popolazioni esaminate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Come tutti i farmaci, però, anche Bydureon ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Bydureon, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Bydureon: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Bydureon: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti osservate durante gli studi clinici si sono avute a livello gastrointestinale (principalmente nausea (8%) che tende a scomparire con un trattamento prolungato), mal di testa (4%) e reazioni al sito di iniezione, come prurito al sito di iniezione (3%) ed eritema al sito di iniezione (2%). In aggiunta, l’ipoglicemia con una sulfonilurea si è verificata molto comunemente (vedere dì seguìto la descrìzìone delle reazìonì avverse). La maggior parte delle reazioni avverse sono state di intensità da lieve a moderata.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse di Bydureon BCise identificate da studi clinici sono riassunte di seguito nella Tabella 1.
Il set di dati di studi clinici riuniti per Bydureon BCise comprende due studi controllati verso comparatore di fase 3 della durata da 6 a 12 mesi. Le fasi di follow-up e di estensione degli studi sono incluse nel pool. Le terapie di base includevano la dieta e l’esercizio fisico da soli o con metformina, una sulfonilurea, un tiazolidindione o una combinazione di medicinali ipoglicemizzanti orali. Reazioni avverse che sono state osservate con exenatide a rilascio prolungato ma non in studi clinici con Bydureon BCise sono incluse anche nella Tabella 1.
Negli studi clinici di exenatide a rilascio prolungato, le terapie di base comprendevano dieta ed esercizio fisico, metformina, una sulfanilurea, un tiazolidindione un’associazione di medicinali ipoglicemizzanti orali o insulina basale.
Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza è così definita: molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, ?1/100), raro (?1/10.000,
?1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse di Bydureon BCise identificate dagli studi clinici
| Classificazione per sistemi e organi/reazione avversa | Frequenza1 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota | |
| Disturbi del sistema immunitario | ||||||
| Reazione anafilattica2 | X | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||||
| Ipoglicemia (con una sulfanilurea)5,6,7 | X | |||||
|
Ipoglicemia (senza una sulfanilurea)5,6,7 |
X | |||||
| Ipoglicemia (con insulina)3,4,5 | X | |||||
| Riduzione dell’appetito | X | |||||
| Disidratazione | X | |||||
|
Patologie del sistema nervoso |
||||||
| Cefalea | X | |||||
| Vertigini | X | |||||
| Disgeusia | X | |||||
| Sonnolenza2 | X | |||||
| Patologie gastrointestinali | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Nausea5 | X | |||||
| Diarrea | X | |||||
| Vomito | X | |||||
| Costipazione | X | |||||
| Dispepsia | X | |||||
| Malattia da reflusso gastroesofageo | X | |||||
| Distensione addominale | X | |||||
| Dolore addominale | X | |||||
| Flatulenza | X | |||||
| Pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4) | X | |||||
| Eruttazione2 | X | |||||
| Ostruzione intestinale2 | X | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||||
| Orticaria | X | |||||
| Iperidrosi | X | |||||
| Rash maculare e papulare | X | |||||
| Prurito | X | |||||
| Alopecia2 | X | |||||
| Angioedema9 | X | |||||
| Ascesso e cellulite al sito di iniezione9 | X | |||||
| Patologie renali e urinarie | ||||||
| Alterata funzione renale8 | X | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||||
|
Prurito a livello del sito d’iniezione5 |
X | |||||
| Eritema a livello del sito di iniezione5 | X | |||||
| Affaticamento | X | |||||
| Reazione a livello del sito di iniezione5 | X | |||||
| Astenia | X | |||||
| Rash a livello del sito di iniezione5 | X | |||||
| Sensazione di nervosismo2 | X | |||||
| Esami diagnostici | ||||||
|
Aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale9 (vedere paragrafo 4.4) |
X |
1 Incidenza basata su studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati (n=526), salvo diversa indicazione. Include follow-up entro settanta giorni dall’ultima dose ricevuta e dal periodo di estensione.
2 Incidenza basata su dodici studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati con exenatide a rilascio prolungato (n=2868 totale).
3 Basata su eventi ipoglicemici che: 1. Risultano in perdita di coscienza, crisi convulsive, o coma, che si risolvono dopo la somministrazione di glucagone o glucosio OR; 2. È richiesta assistenza da terze parti per la cura dei sintomi a causa della compromissione della coscienza o del comportamento e del livello del glucosio
<54 mg/dL (3 mmol/L) OR 3. I sintomi risultano consistenti con una ipoglicemia con un concomitante valore del glucosio <54 mg/dL (3 mmol/L) prima del trattamento.
4 Frequenza riportata dal trattamento controllato nel periodo di 28 settimane con exenatide a rilascio prolungato come add-on nello studio con insulina glargine (N=231).
5 Vedere la descrizione della sezione relativa alle reazioni avverse selezionate riportata di seguito.
6 Frequenze riportate in dati aggregati relativi a periodi controllati dei due studi clinici di fase 3 (n = 410).
7 Basata su eventi ipoglicemici che presentano sintomi compatibili con ipoglicemia con un valore di glucosio concomitante <54 mg / dl (3 mmol / l) prima del trattamento.
8 Comprende insufficienza renale acuta, peggioramento dell’insufficienza renale cronica, insufficienza renale, aumento della creatinina sierica. Vedere la sezione 4.4.
9 Incidenza basata sui dati di segnalazioni spontanee con exenatide a rilascio prolungato (denominatore non noto).
Descrizione di selezionate reazioni avverse
Ipoglicemia
Non ci sono stati eventi di grave ipoglicemia con Bydureon BCise. L’incidenza complessiva di lieve ipoglicemia è stata del 6,3%. Questa incidenza è aumentata quando exenatide a rilascio prolungato è stato usato in combinazione con una sulfonilurea (26,1%) rispetto a nessuna sulfonilurea (0,9%) (vedere paragrafo 4.4).
Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all’uso di una sulfanilurea, può essere considerata la riduzione della dose della sulfanilurea (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Quando exenatide a rilascio prolungato è stato aggiunto ad insulina basale, non è stato richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di insulina. Exenatide a rilascio prolungato in associazione con insulina basale non ha mostrato differenze clinicamente significative nell’incidenza di episodi di ipoglicemia, rispetto ad insulina. Non ci sono stati episodi maggiori di ipoglicemia nel gruppo di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad insulina.
Nausea
La reazione avversa gastrointestinale riportata più frequentemente è stata la nausea. Durante il periodo controllato dello studio clinico che confronta Bydureon BCise con exenatide a rilascio immediato, la nausea è stata riportata nel 9,6% e nel 20,5% dei pazienti in ciascun gruppo. Complessivamente, il 9,3% dei pazienti trattati con Bydureon BCise ha riportato nausea durante il periodo controllato di entrambi gli studi clinici. La maggior parte degli episodi di nausea erano da lievi a moderati, associati all’inizio del trattamento e diminuiti nel tempo.
Reazioni a livello del sito di iniezione
Durante la fase controllata degli studi clinici, sono state riportate reazioni a livello del sito di iniezione con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con Bydureon BCise rispetto ai pazienti trattati con il medicinale di confronto (24% versus 4% con exanatide a rilascio immediato). Queste reazioni a livello del sito di iniezione sono state generalmente lievi e normalmente non hanno portato all’interruzione del trattamento. I pazienti possono essere trattati per alleviare i sintomi mentre continuano il trattamento. Per le iniezioni successive deve essere usato un diverso sito di iniezione ogni settimana. Nelle esperienze post commercializzazione con exenatide a rilascio prolungato, sono stati segnalati casi di ascesso e cellulite al sito di iniezione.
Negli studi clinici sono stati osservati frequentemente noduli sottocutanei a livello del sito di iniezione, in linea con le proprietà note delle fomulazioni in microsfere del polimero poly (D,L- lactide-co-glicolide). La maggior parte dei noduli individuali non hanno interferito con la partecipazione allo studio e si sono risolti nel tempo.
Immunogenicità
In linea con la potenziale immunogenicità dei farmaci proteici e peptidici, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-exenatide a seguito del trattamento con exenatide a rilascio prolungato.
Approssimativamente il 42% dei pazienti ha sviluppato anticorpi a basso titolo per exenatide e il 32% dei pazienti ha sviluppato anticorpi ad alto titolo in qualsiasi momento durante gli studi. La percentuale di questi soggetti con titoli anticorpali positivi, in particolare titoli alti, ha raggiunto il picco approssimativamente tra le settimane 8 e 16 della somministrazione e successivamente è diminuita nel tempo. All’endpoint dello studio, circa il 43% dei pazienti aveva anticorpi a basso titolo per exenatide e il 14% dei pazienti aveva anticorpi ad alto titolo. Complessivamente, il livello di controllo glicemico (HbA1c) in pazienti trattati con Bydureon BCise con anticorpi a basso titolo all’ultima visita (da – 1,1% a – 1,5%) era paragonabile a quello osservato in quelli senza titoli anticorpali (da – 1,1% a – 1,4% ). Mentre i pazienti con anticorpi ad alto titolo all’ultima visita presentavano una risposta attenuata di HbA1c, le riduzioni di HbA1c in questi pazienti erano clinicamente rilevanti (da – 0,6% a – 0,7%).
Tra i pazienti trattati con Bydureon BCise valutabile per gli anticorpi (N = 393), l’incidenza di reazioni al sito di iniezione potenzialmente immunogeniche (più comunemente nodulo del sito di iniezione) durante i due studi era approssimativamente del 20%. Queste reazioni sono state osservate meno comunemente nei pazienti con anticorpi negativi (16%) e nei pazienti con anticorpi a basso titolo (16%) rispetto a quelli con anticorpi ad alto titolo (27%).
Rapida perdita di peso
In uno studio clinico a 30 settimane, circa il 3% dei pazienti (n=4/148) trattati con exenatide a rilascio prolungato ha manifestato almeno un periodo di tempo di rapida perdita di peso (la perdita di peso corporeo rilevata tra 2 visite di controllo consecutive nello studio è stata maggiore di
1,5 kg/settimana).
Aumento della frequenza cardiaca
Un incremento medio della frequenza cardiaca (FC) di 2,4 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale (74 bpm) è stato osservato nella fase controllata di studi clinici con Bydureon BCise. Negli studi clinici con Bydureon, il quindici percento dei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato ha avuto incrementi medi della FC ?10 bpm; approssimativamente dal 5% al 10% di soggetti all’interno degli altri gruppi di trattamento ha avuto incrementi medi della frequenza cardiaca ?10 bpm.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Bydureon: avvertenze per l’uso
Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Exenatide a rilascio prolungato non è un sostituto dell’insulina. E’ stata segnalata l’insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti a seguito di rapida interruzione o di riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2).
Exenatide a rilascio prolungato non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o intramuscolare.
Danno renale
Nei pazienti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi, dosi singole di exenatide a rilascio immediato hanno causato un aumento della frequenza e della severità delle reazioni avverse gastrointestinali; pertanto, le formulazioni di exenatide a rilascio prolungato non sono raccomandate nei pazienti con malattia renale in fase terminale o con danno renale severo (GFR <30 mL/min).
Con exenatide ci sono stati casi non comuni di alterazione della funzione renale, incluso aumento della creatininemia, danno renale, peggioramento dell’insufficienza renale cronica e insufficienza renale acuta, che talvolta hanno richiesto l’emodialisi. Alcuni di questi eventi si sono verificati in pazienti che presentavano eventi in grado di alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea, vomito e/o diarrea e/o che erano in trattamento con medicinali noti per alterare lo stato di idratazione/la funzione renale. I medicinali assunti contemporaneamente includevano gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, gli antagonisti dell’angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei e diuretici. La reversibilità dell’alterazione della funzione renale è stata osservata con un trattamento di supporto e con l’interruzione dell’assunzione di medicinali potenzialmente responsabili di questi eventi, incluso exenatide.
Patologia gastrointestinale severa
Exenatide a rilascio prolungato non è stato studiato in pazienti con patologia gastrointestinale severa, inclusa la gastroparesi. Il suo uso è comunemente associato a reazioni avverse a livello gastrointestinale, comprendenti nausea, vomito e diarrea. Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato nei pazienti con patologie gastrointestinali severe.
Pancreatite acuta
L’uso di agonisti del recettore del peptide 1 glucagone-simile (Glucagon-like peptide 1 GLP-1) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Negli studi clinici su Bydureon BCise, la pancreatite acuta si è verificata nello 0,4% dei pazienti. Sono stati riportati spontaneamente casi di pancreatite acuta con exenatide a rilascio prolungato. La risoluzione della pancreatite è stata osservata con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale. Se esiste il sospetto di pancreatite, l’uso di questo medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.
Medicinali usati contemporaneamente
L’uso di formulazioni di exenatide a rilascio prolungato in associazione a derivati della D-fenilalanina (meglitinidi), inibitori dell’alfa-glucosidasi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 o altri agonisti del
recettore del GLP-1 non è stato studiato. L’uso di una formulazione di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad exenatide a rilascio immediato non è stato studiato e non è raccomandato.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco