Cardioxane: effetti collaterali e controindicazioni

Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione (Dexrazoxano Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Cardioxane è indicato negli adulti per la prevenzione della cardiotossicità cronica cumulativa causata dall’uso di antracicline in pazienti affetti da cancro mammario avanzato e/o metastatico che hanno ricevuto una precedente dose cumulativa di 300 mg/m2 di doxorubicina o una precedente dose cumulativa di 540 mg/m2 di epirubicina candidati ad un ulteriore trattamento con antracicline.

Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: controindicazioni

Cardioxane è controindicato nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni per i quali è previsto che sia somministrata una dose cumulativa inferiore a 300 mg/m2 di doxorubicina o l’equivalente dose cumulativa di un’altra antraciclina (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Cardioxane è controindicato anche nelle seguenti circostanze:

Ipersensibilità al dexrazoxano

Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Vaccinazione concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: effetti collaterali

Cardioxane è somministrato insieme a chemioterapia con antracicline e, di conseguenza, il contributo relativo delle antracicline e Cardioxane al profilo delle reazioni avverse potrebbe non essere chiaro. La maggior parte delle reazioni avverse sono ematologiche e gastroenterologiche, principalmente anemia, leucopenia, nausea, vomito e stomatiti, così come astenia e alopecia. Gli effetti mielosoppressivi di Cardioxane possono essere additivi a quelli della chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). È stato riportato un aumento del rischio di sviluppo di secondi tumori maligni primari, in particolare LMA.

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Reazioni avverse

La tabella seguente include le reazioni avverse riportate negli studi clinici e dai dati sull’uso postmarketing.

A causa della natura spontanea delle segnalazioni post-marketing, tali eventi sono elencati con frequenza non nota se non sono già stati individuati come reazioni dagli studi clinici.

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza, le più frequenti per prime e secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Infezioni ed infestazioni
Non comune Infezione, sepsi
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune Leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune Anemia, leucopenia.
Comune Neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, granulocitopenia
Non comune Aplasia febbrile del midollo osseo, incremento della conta di eosinofili, incremento della conta dei neutrofili, incremento della conta delle piastrine, incremento della conta dei globuli bianchi, diminuzione della conta dei linfociti, diminuzione della conta dei monociti
Disturbi del sistema immunitario
Non nota Reazioni anafilattiche, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Anoressia
Patologie del sistema nervoso
Comune Parestesia, vertigini, mal di testa, neuropatia periferica
Non comune Sincope
Patologie dell’occhio
Comune Congiuntiviti
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Vertigine, infezione dell’orecchio
Patologie cardiache
Comune Diminuzione della frazione di eiezione, tachicardia
Patologie vascolari
Comune Flebite
Non comune Trombosi venose, linfedema
Non nota Embolia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune Dispnea, tosse, faringite
Non comune Infezione del tratto respiratorio
Non nota Embolia polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune Nausea, vomito, stomatite
Comune Diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia
Non comune Gengivite, candidosi orale
Patologie epatobiliari
Comune Aumento delle transaminasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Alopecia
Comune Disturbi delle unghie, eritema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Astenia
Comune Infiammazione delle mucose, piressia, affaticamento, malessere, reazione nel sito di iniezione (incluso dolore, gonfiore, sensazione di bruciore, eritema, prurito, trombosi)
Non comune Edema, sete

Dati studi clinici

La tabella sopra mostra le reazioni avverse riportate negli studi clinici che hanno una ragionevole possibilità di un rapporto causale con Cardioxane. Questi dati sono derivati da studi clinici su pazienti con cancro in cui Cardioxane era stato usato in combinazione con chemioterapia a base di antracicline, e dove in alcuni casi si è potuto definire un gruppo di controllo di pazienti sottoposti a chemioterapia da sola.

Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia e Cardioxane (n=375)

Di questi il 76% è stato trattato per cancro mammario ed il 24% per vari tumori avanzati.

Trattamento con Cardioxane: una dose media di 1.010 mg/m² (mediana: 1.000 mg/m²) in combinazione con doxorubicina, e una dose media di 941 mg/m² (mediana: 997 mg/m²) in combinazione con epirubicina.

Trattamento chemioterapico ricevuto da pazienti trattati per cancro mammario: 45% terapia in combinazione con doxorubicina 50 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide): 17% con sola epirubicina; 14% terapia in combinazione con epirubicina 60 o 90 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide).

Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia da sola (n=157)

Tutti sono stati trattati per cancro mammario. Trattamento chemioterapico ricevuto: 43% epirubicina come agente singolo 120 mg/m²; 33% terapia di combinazione con doxorubicina 50 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide); 24% terapia in combinazione con epirubicina a 60 o 90 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide).

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Secondi tumori maligni primari

Sono state osservate leucemia mieloide acuta (LMA)/sindrome mielodisplastica (SMD) secondarie in pazienti pediatrici con linfoma di Hodgkin o leucemia linfoblastica acuta che hanno ricevuto dexrazoxano in combinazione con chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). In pazienti adulti con cancro mammario è stata riportata con frequenza non comune LMA nel periodo post-marketing.

Profilo di sicurezza alla massima dose tollerata

La dose massima tollerata (MTD) di dexrazoxano quando somministrato come monoterapia per infusione breve ogni tre settimane per la cardioprotezione non è stata specificatamente studiata. Negli studi sul dexrazoxano come citotossico la sua MTD si è dimostrata essere dipendente dalla posologia e dallo schema di dosaggio, e varia da 3.750 mg/m² quando le infusioni brevi sono somministrate in dosi divise nell’arco di 3 giorni a 7.420 mg/m² quando sono somministrate settimanalmente per 4 settimane, con mielosoppressione ed alterazioni dei test di funzionalità epatica come fattori dose limitanti. La MTD è più bassa in pazienti che sono stati pesantemente pre-trattati con chemioterapia, ed in quelli con pre-esistente immunosoppressione (ad esempio AIDS). Le seguenti sono reazioni avverse riportate quando Cardioxane è stato somministrato a dosi vicine alla MTD: neutropenia, trombocitopenia, nausea, vomito, e un incremento dei parametri epatici.

Altri effetti tossici sono stati malessere, febbre lieve, aumento della clearance urinaria del ferro e dello zinco, anemia, coagulazione del sangue anormale, aumento transitorio dei trigliceridi e dei livelli di amilasi ed una diminuzione transitoria del livello serico del calcio.

Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: avvertenze per l’uso

Mielosoppressione

Con Cardioxane sono stati riportati effetti mielosoppressivi che possono essere additivi a quelli della chemioterapia (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti in trattamento con dexrazoxano la conta delle cellule a nadir può essere inferiore. È pertanto necessario il monitoraggio ematologico. Leucopenia e trombocitopenia generalmente regrediscono rapidamente dopo l’interruzione del trattamento con Cardioxane.

Ad alte dosi di chemioterapia, in cui la dose di Cardioxane supera i 1000 mg/m2, la mielosoppressione può aumentare in modo significativo.

Secondi tumori maligni primari

Dal momento che il dexrazoxano è un agente citotossico, con un’attività inibente la topoisomerasi II, la combinazione del dexrazoxano con la chemioterapia può aumentare il rischio di secondi tumori maligni primari.

I pazienti oncologici hanno un rischio aumentato di sviluppare secondi tumori maligni primari, indipendentemente dal trattamento. Anche i pazienti che hanno ricevuto una terapia per il cancro hanno un rischio aumentato di secondi tumori maligni primari.

La leucemia mieloide acuta (LMA) è stata riportata con frequenza non comune in pazienti adulti con cancro mammario, successivamente all’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8 ).

In studi clinici sono stati segnalati, in pazienti pediatrici, secondi tumori maligni primari, comprese la leucemia mieloide acuta (LMA) e la sindrome mielodisplastica (SMD), sia nei gruppi trattati con dexrazoxano che nei gruppi di controllo. Sebbene il numero di secondi tumori maligni primari fosse più elevato nel braccio trattato con dexrazoxano, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi. In generale, negli studi pediatrici disponibili il tasso di secondi tumori maligni primari nel gruppo trattato con dexrazoxano è simile a quello rilevato per le popolazioni interessate in altri studi (dati storici). Tuttavia, l’effetto a lungo termine di dexrazoxano sui secondi tumori maligni primari non è noto e non può essere stabilito sulla base dei dati disponibili. Negli studi clinici, sono stati riportati casi di secondi tumori maligni primari in particolare LMA e sindrome mielodisplastica (SMD), in pazienti pediatrici con linfoma di Hodgkin e leucemia linfoblastica acuta in trattamento con regimi di chemioterapia con diversi farmaci citotossici (per esempio etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide) (vedere paragrafo 4.8).

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Interferenza con la chemioterapia

Dal momento che sia il dexrazoxano sia le antracicline sono inibitori della topoisomerasi, è stato ipotizzato che il dexrazoxano possa interferire con l’efficacia antitumorale delle antracicline in base al meccanismo di azione. Tuttavia, nella maggior parte degli studi su adulti non è stata identificata alcuna differenza significativa nel tasso di risposta e nella sopravvivenza complessiva tra i gruppi

trattati con dexrazoxano e quelli di controllo. È stata riscontrata una riduzione significativa del tasso di risposta tumorale in uno studio su pazienti con tumore mammario avanzato trattati con doxorubicina e dexrazoxano rispetto ai pazienti trattati con doxorubicina e placebo. In questo studio il tasso di risposta al placebo è stato considerato elevato (60,5%), fattore che potrebbe contribuire a spiegare la differenza osservata nel tasso di risposta. Nonostante la differenza nei tassi di risposta, in questo studio non vi era alcuna differenza significativa nel tempo di progressione o nella sopravvivenza complessiva tra i pazienti che avevano ricevuto il dexrazoxano o il placebo.

Nessuno studio pediatrico ha riportato differenze nell’outcome oncologico (sopravvivenza libera da eventi) tra i gruppi trattati con dexrazoxano e quelli trattati con le sole antracicline.

Pazienti con insufficienza renale

La clearance di dexrazoxano e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta in pazienti con ridotta clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2).

Disturbi del fegato

Poiché occasionalmente è stata osservata disfunzione epatica in pazienti trattati con Cardioxane (vedere paragrafo 4.8), si raccomanda di effettuare test di routine della funzione epatica prima e durante la somministrazione di dexrazoxano nei pazienti con noti disturbi della funzione epatica.

Pazienti con patologie cardiache

Il monitoraggio cardiaco standard associato al trattamento con doxorubicina o epirubicina deve essere continuato.

Non esistono dati a supporto dell’uso del dexrazoxano in pazienti con infarto miocardico nei 12 mesi precedenti, pre-esistente scompenso cardiaco (incluso scompenso cardiaco clinico secondario a trattamento con antracicline), angina non controllata o malattia cardiaca valvolare sintomatica.

Tromboembolismo

La combinazione di dexrazoxano con chemioterapia può portare ad un aumentato rischio di tromboembolismo (vedere paragrafo 4.8).

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Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Poiché il dexrazoxano è un agente citotossico, gli uomini e le donne sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Gli uomini e le donne devono prolungare l’uso di metodi contraccettivi efficaci per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento con il dexrazoxano (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti geriatrici (65 anni e oltre)

Non ci sono studi clinici che mettono a confronto l’efficacia o la sicurezza di dexrazoxano in pazienti geriatrici rispetto a pazienti giovani. Tuttavia, in generale, è necessario procedere con cautela nel trattamento di pazienti anziani a causa della loro maggiore assunzione di altri medicinali, del tasso più elevato di patologie concomitanti e della possibile riduzione nelle funzionalità epatica, renale o cardiaca.

Reazioni anafilattiche

In pazienti trattati con Cardioxane ed antracicline sono state osservate reazioni anafilattiche incluso angioedema, reazioni cutanee, broncospasmo, distress respiratorio, ipotensione e perdita di coscienza (vedere paragrafo 4.8). Prima della somministrazione deve essere attentamente valutata una precedente storia di allergia al dexrazoxano (vedere paragrafo 4.3).


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Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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