Darzalex: effetti collaterali e controindicazioni

Darzalex: effetti collaterali e controindicazioni

Darzalex (Daratumumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

DARZALEX è indicato:

in associazione con lenalidomide e desametasone o con bortezomib, melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali.

in associazione con bortezomib, talidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali.

in associazione con lenalidomide e desametasone, o bortezomib e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia.

in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, le cui terapie precedenti abbiano incluso un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore, e che abbiano mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

Come tutti i farmaci, però, anche Darzalex ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Darzalex, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Darzalex: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Darzalex: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequenti (?20%) sono state reazioni in sede di infusione, stanchezza, nausea, diarrea, stitichezza, piressia, dispnea, tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periferico, astenia, neuropatia sensitiva periferica e infezione delle vie respiratorie superiori. Reazioni avverse gravi sono state polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, edema polmonare, influenza, piressia, disidratazione, diarrea e fibrillazione atriale.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 6 riassume le reazioni avverse al farmaco comparse in pazienti che hanno ricevuto DARZALEX. I dati riflettono l’esposizione a DARZALEX (16 mg/kg) in 2066 pazienti con mieloma multiplo tra cui 1910 pazienti che hanno ricevuto DARZALEX in associazione con regimi di base e 156 pazienti che hanno ricevuto DARZALEX in monoterapia. Sono incluse anche le reazioni avverse osservate dopo l’immissione in commercio.

Nello studio MMY3006, il numero delle cellule CD34+ raccolte era inferiore nel braccio D-VTd rispetto al braccio VTd (mediana: D-VTd: 6,3 x 106/kg; VTd 8,9 x 106/kg) e tra coloro che avevano completato la mobilizzazione, più pazienti nel braccio D-VTd avevano ricevuto plerixafor rispetto a quelli nel braccio VTd (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). I tassi di attecchimento e di ricostituzione ematopoietica erano simili tra i soggetti trapiantati dei bracci D-VTd e VTd (D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; misurati in base al recupero di neutrofili > 0,5 x 109/L, leucociti > 1,0 x 109/L e piastrine

> 50 x 109/L senza trasfusione).

La frequenza è classificata come molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune

(? 1/1.000, < 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). All’interno dei gruppi di frequenze, dove rilevante, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 6: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con DARZALEX 16 mg/kg

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza	Incidenza (%)
Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza	Tutti i gradi	Grado 3-4
Infezioni ed infestazioni	Polmonitea	Molto comune	¹⁶	¹⁰
	Bronchitea		¹⁷	²
	Infezione delle vie respiratorie superioria		⁴¹	³
	Infezione del tratto urinario	Comune	⁸	¹
	Influenza	Comune	⁵	1*
	Riattivazione del Virus dell’Epatite B	Non comune	–	–
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropeniaa	Molto comune	⁴⁵	³⁹
	Trombocitopeniaa		³¹	¹⁹
	Anemiaa		²⁷	¹²
	Linfopeniaa		¹⁴	¹¹
	Leucopeniaa		¹²	⁶
Disturbi del sistema immunitario	Reazione anafilatticab	Rara	–	–
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Perdita di appetito	Molto comune	¹²	¹
	Iperglicemia	Comune	⁷	³
	Ipocalcemia		⁶	¹
	Disidratazione		³	1*
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensitiva periferica	Molto comune	³²	³
	Parestesia		¹¹	<1
	Mal di testa		¹²	< 1*
Patologie cardiache	Fibrillazione atriale	Comune	⁴	¹
Patologie vascolari	Ipertensionea	Molto comune	¹⁰	⁵
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tossea	Molto comune	²⁵	< 1*
	Dispneaa	Molto comune	²¹	³
	Edema polmonarea	Comune	¹	<1
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune	³²	⁴
	Stitichezza		³³	¹
	Nausea		²⁶	2*

	Vomito		¹⁶	1*
	Pancreatitea	Comune	¹	¹
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mal di schiena	Molto comune	¹⁹	²
	Spasmi muscolari	Molto comune	¹⁴	< 1*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Molto comune	²⁶	⁴
	Edema perifericoa		²⁶	¹
	Piressia		²³	²
	Astenia		²¹	²
	Brividi	Comune	⁹	< 1*
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Reazione correlata a infusionec	Molto comune	⁴⁰	⁴

* Nessuna di Grado 4

Indica raggruppamento di termini

Reazione avversa dopo l’immissione in commercio

Reazioni correlate all’infusione include i termini che, a giudizio degli sperimentatori, sono correlati all’infusione, vedere di seguito.

Reazioni correlate all’infusione

Nelle sperimentazioni cliniche (trattamenti in monoterapia e in associazione; N=2066), l’incidenza di reazioni correlate all’infusione di qualsiasi grado è stata del 37% con la prima infusione (16 mg/kg, Settimana 1) di DARZALEX, del 2% con l’infusione alla Settimana 2 e cumulativamente del 6% con le infusioni successive. Meno dell’1% dei pazienti ha manifestato una reazione correlata all’infusione di Grado 3/4 con l’infusione alla Settimana 2 o con le infusioni successive.

Il tempo mediano di comparsa di una reazione è stato di 1,5 ore (intervallo: 0-72,8 ore). L’incidenza di modifiche delle infusioni dovute a reazioni è stata del 36%. La durata mediana delle infusioni da

16 mg/kg per la Settimana 1, la Settimana 2 e le successive infusioni è stata rispettivamente di circa 7, 4 e 3 ore.

Reazioni severe correlate all’infusione hanno incluso broncospasmo, dispnea, edema laringeo, edema polmonare, ipossia e ipertensione. Altre reazioni avverse correlate all’infusione hanno incluso congestione nasale, tosse, brividi, irritazione della gola, vomito e nausea (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di DARZALEX è stata interrotta per eseguire il trapianto autologo di cellule staminali (studio MMY3006) per una mediana di 3,75 (range: 2,4; 6,9) mesi, alla ripresa di DARZALEX l’incidenza di IRRs è stata pari all’11% nel corso della prima infusione dopo il trapianto autologo di cellule staminali. La velocità dell’infusione/il volume di diluizione utilizzati alla rispresa sono stati quelli utilizzati per l’ultima infusione di DARZALEX prima dell’interruzione dovuta al trapianto autologo di cellule staminali. Le IRRs verificatesi alla ripresa di DARZALEX in seguito al trapianto autologo di cellule staminali sono risultate in linea in termini di sintomi e gravità (Gradi 3/4:

< 1%) con quelli riportati negli altri studi con daratumumab alla Settimana 2 o durante le infusioni successive.

Nello studio MMY1001, i pazienti in terapia con daratumumab in associazione (N=97) hanno ricevuto la prima dose di daratumumab da 16 mg/kg alla Settimana 1 frazionata in due giorni, ovvero 8 mg/kg rispettivamente il Giorno 1 e il Giorno 2. L’incidenza di reazioni di qualsiasi grado correlate all’infusione è stata pari al 42%, con il 36% dei pazienti che ha manifestato reazioni correlate all’infusione al Giorno 1 della Settimana 1, il 4% al Giorno 2 della Settimana 1 e l’8% nelle infusioni successive. Il tempo mediano di comparsa di una reazione è stato di 1,8 ore (range da 0,1 a 5,4 ore).

L’incidenza di interruzioni dell’infusione dovute alla comparsa di reazioni è stata pari al 30%. La durata mediana delle infusioni è stata di 4,2 ore per la Settimana 1-Giorno 1, 4,2 ore per la Settimana 1-Giorno 2 e 3,4 ore per le infusioni successive.

Infezioni

Nei pazienti sottoposti a terapia di associazione con DARZALEX, sono state riportate le seguenti infezioni di Grado 3 o 4:

Studi su pazienti recidivati/refrattari: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%.

Studi su pazienti con nuova diagnosi: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%,

VTd: 20%.

La polmonite è stata l’infezione severa (Grado 3 o 4) più comunemente riportata negli studi. Negli studi con controllo attivo, le interruzioni del trattamento a causa di infezioni (1-4%) e di infezioni fatali sono risultate generalmente poco frequenti ed equilibrate tra i regimi contenenti DARZALEX e i bracci di controllo attivi. Le infezioni fatali erano dovute soprattutto a polmonite e sepsi.

Legenda: D = daratumumab; Vd = bortezomib-desametasone; Rd = lenalidomide-desametasone; Pd = pomalidomide– desametasone; VMP = bortezomib-melfalan-prednisone; VTd = bortezomib-talidomide-desametasone.

Emolisi

Vi è un rischio teorico di emolisi. Verrà eseguito un continuo monitoraggio di questo segnale di sicurezza negli studi clinici e nei dati di sicurezza post-marketing.

Altre popolazioni speciali

Nello studio di Fase III MMY3007, che confrontava il trattamento con D-VMP al trattamento con VMP in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto autologo di cellule staminali, l’analisi di sicurezza nei sottogruppi di pazienti con un performance status ECOG di 2 (D- VMP: n=89, VMP: n=84), era consistente con la popolazione totale (vedere paragrafo 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Darzalex: avvertenze per l’uso

Reazioni correlate all’infusione

DARZALEX può provocare gravi reazioni correlate all’infusione (infusion related reaction, IRRs), comprese reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8).

Tutti i pazienti devono essere monitorati per tutta la durata dell’infusione per lo sviluppo di IRRs. Nei pazienti che sviluppano IRRs di qualsiasi grado, continuare il monitoraggio dopo l’infusione fino alla risoluzione dei sintomi.

Nelle sperimentazioni cliniche sono state riportate IRRs in circa la metà di tutti i pazienti trattati con DARZALEX.

La maggioranza delle IRRs si è verificata alla prima infusione ed era di grado 1-2 (vedere

paragrafo 4.8). Il 4% di tutti i pazienti ha mostrato una IRR a più di una infusione. Si sono verificate reazioni severe come broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione, edema laringeo ed edema polmonare. I sintomi includevano prevalentemente congestione nasale, tosse, gola irritata, brividi, vomito e nausea. I sintomi meno comuni erano respiro sibilante, rinite allergica, piressia, dolore toracico, prurito e ipotensione (vedere paragrafo 4.8).

Per ridurre il rischio di IRRs i pazienti devono essere trattati con antistaminici, antipiretici e corticosteroidi prima del trattamento con DARZALEX. L’infusione di DARZALEX deve essere interrotta per IRRs di qualsiasi severità e se necessario deve essere istituito un trattamento medico e di supporto per le IRRs. Nei pazienti che sviluppano IRRs di grado 1, 2 o 3 la velocità d’infusione deve essere ridotta alla ripresa dell’infusione (vedere paragrafo 4.2). Se si verifica una reazione anafilattica o una reazione correlata all’infusione, pericolosa per la vita (grado 4), deve essere avviata immediatamente un’appropriata procedura di rianimazione di emergenza. La terapia con DARZALEX deve essere interrotta immediatamente e definitivamente (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).

Per ridurre il rischio di IRRs ritardate a tutti i pazienti devono essere somministrati corticosteroidi orali dopo le infusioni di DARZALEX. Inoltre, per i pazienti con una storia di malattia polmonare ostruttiva cronica devono essere utilizzati medicinali post-infusione (ad esempio corticosteroidi inalatori, broncodilatatori a breve e lunga durata d’azione) per gestire eventuali complicazioni respiratorie (vedere paragrafo 4.2).

Neutropenia/Trombocitopenia

DARZALEX può aumentare la neutropenia e la trombocitopenia indotta dalla terapia di base (vedere paragrafo 4.8).

Durante il trattamento monitorare periodicamente la conta completa delle cellule ematiche in base alle informazioni di prescrizione del produttore per le terapie di base. Monitorare i pazienti con neutropenia rispetto a segni di infezione. Il ritardo nella somministrazione di DARZALEX può essere necessario per permettere il recupero della conta delle cellule ematiche. Non si raccomanda la riduzione della dose di DARZALEX. Prendere in considerazione una terapia di supporto con trasfusioni o fattori di crescita.

Interferenza con Test dell’Antiglobulina Indiretto (Test di Coombs indiretto)

Daratumumab si lega all’antigene CD38 che si trova in piccole quantità sui globuli rossi e può causare positività al test di Coombs indiretto. La positività mediata da daratumumab al test di Coombs indiretto può persistere fino a 6 mesi dopo l’ultima infusione di daratumumab. Deve essere riconosciuto che daratumumab legato ai globuli rossi può mascherare la rilevazione di anticorpi verso antigeni minori nel siero del paziente. La determinazione del gruppo sanguigno AB0 e del fattore Rh di un paziente non viene tuttavia influenzata.

I pazienti devono essere tipizzati e sottoposti a screening adeguato prima di iniziare il trattamento con daratumumab. Prima di iniziare il trattamento con daratumumab dovrebbe essere considerato il fenotipo, come definito dalla pratica locale. La genotipizzazione dei globuli rossi non è influenzata da daratumumab e può essere effettuata in qualsiasi momento.

In caso di trasfusione pianificata è necessario rendere nota ai centri trasfusionali questa interferenza con il test dell’antiglobulina indiretto (vedere paragrafo 4.5). Se è necessaria una trasfusione di emergenza, possono essere somministrati globuli rossi AB0/RhD-compatibili non-cross-matched secondo la prassi della banca del sangue locale.

Interferenza con la determinazione della Risposta Completa

Daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG kappa umano che può essere rilevato sia attraverso l’analisi elettroforetica delle proteine sieriche (SPE) che dall’immunofissazione (IFE) usate per il monitoraggio clinico delle proteine M endogene (vedere paragrafo 4.5). Questa interferenza può impattare sulla determinazione della risposta completa e sulla progressione della malattia in alcuni pazienti con mieloma da proteine IgG kappa.

Riattivazione del virus dell’epatite B (HBV)

La riattivazione del virus dell’epatite B, in alcuni casi fatale, è stata riportata in pazienti trattati con DARZALEX. Lo screening HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con DARZALEX.

Per i pazienti con evidenza di positività sierologica per HBV, monitorare i segni clinici e di laboratorio della riattivazione dell’HBV durante il trattamento con DARZALEX e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento con DARZALEX. I pazienti devono essere gestiti secondo le attuali linee guida cliniche. E’ necessario considerare di consultare un esperto di malattie epatiche se indicato dalle condizioni cliniche dei pazienti.

Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell’HBV durante il trattamento con DARZALEX, sospendere il trattamento con DARZALEX e stabilire un trattamento appropriato. La ripresa del trattamento con DARZALEX in pazienti la cui riattivazione dell’HBV è adeguatamente controllata deve essere discussa con medici esperti nella gestione dell’HBV.

Eccipienti

Ogni flaconcino da 5 mL e 20 mL di DARZALEX contiene, rispettivamente, 0,4 mmol e 1,6 mmol (9,3 mg e 37,3 mg) di sodio, che corrispondono rispettivamente allo 0,46% e allo 1,86% del consumo giornaliero massimo raccomandato dall’OMS per un adulto, pari a 2 g di sodio.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco