Farmorubicina: effetti collaterali e controindicazioni
Farmorubicina (Epirubicina Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Farmorubicina si è dimostrata capace di indurre risposte utili in un ampio spettro di malattie neoplastiche tra cui: carcinoma della mammella; linfomi maligni; sarcomi delle parti molli; carcinoma gastrico; carcinoma del fegato, pancreas, sigma retto; carcinoma del distretto cervico-facciale; carcinoma polmonare; carcinoma ovarico; leucemie.
Per instillazione endovescicale, Farmorubicina è indicata nel trattamento dei carcinomi superficiali della vescica (a cellule transizionali, carcinoma in situ) e nella profilassi delle recidive dopo intervento di resezione transuretrale.
Come tutti i farmaci, però, anche Farmorubicina ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Farmorubicina, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Farmorubicina: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, ad altre antracicline o antracenedioni.
allattamento
Uso endovenoso:
mielosoppressione persistente
grave insufficienza epatica
miocardiopatia
infarto miocardico recente
grave aritmia
pregresso trattamento con le massime dosi cumulative di epirubicina cloridrato e/o di altre antracicline e antracenedioni (vedere paragrafo 4.4)
pazienti con infezioni sistemiche acute
angina pectoris instabile
Uso endovescicale:
infiammazione della vescica
tumori invasivi alla vescica
problemi di cateterizzazione
Farmorubicina: effetti collaterali
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante il trattamento con Farmorubicina con una frequenza: molto comune (? 1/10); comune (?1/100, < 1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Oltre il 10% dei pazienti trattati possono sviluppare effetti indesiderati. I più comuni effetti indesiderati sono mielosoppressione, effetti indesiderati gastrointestinali, anoressia, alopecia, infezioni.
| Classificazi one per sistemi e organi | Molto comune (? 1/10) |
Comune (? 1/100, <1/10) |
Non comune (? 1/1.000, <1/100) |
Raro (? 1/10.000, <1/1.000) |
Molto raro (<1/10.000 ) |
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili ) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | Infezione, Congiuntiviti |
Sepsi*, Polmonite * |
Shock settico, Cellulite |
| Classificazi | Molto comune | Comune | Non | Raro | Molto | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| one per | (? 1/10) | (? 1/100, | comune | (? 1/10.000, | raro | (la |
| sistemi e | <1/10) | (? 1/1.000, | <1/1.000) | (<1/10.000 | frequenza | |
| organi | <1/100) | ) | non può | |||
| essere | ||||||
| definita | ||||||
| sulla base | ||||||
| dei dati | ||||||
| disponibili | ||||||
| ) | ||||||
| Tumori | Leucemia | |||||
| benigni, | mieloide | |||||
| maligni e | acuta, | |||||
| non | Leucemia | |||||
| specificati | linfocitica | |||||
| (cisti e | acuta | |||||
| polipi | ||||||
| compresi) | ||||||
| Patologie | Mielosoppressio | |||||
| del sistema | ne (leucopenia, | |||||
| emolinfopoi | granulocitopenia | |||||
| etico | e neutropenia, | |||||
| anemia, | ||||||
| trombocitopenia, | ||||||
| neutropenia | ||||||
| febbrile) | ||||||
| Disturbi | Ipersensibilitৠ| |||||
| del sistema | Reazione | |||||
| immunitari | anafilattica* | |||||
| o | ||||||
| Disturbi | Riduzione | Iperuricemia* | ||||
| del | dell’appetito, | |||||
| metabolism | Disidratazione | |||||
| o e della | * | |||||
| nutrizione | ||||||
| Patologie del sistema nervoso | Sensazione di bruciore§ | Capogiri | ||||
| Patologie dell’occhio | Cheratiti | |||||
| Patologie | Insufficienza | Cardiotossicità ? | ||||
| cardiache | cardiaca | |||||
| congestizia^, | ||||||
| Tachicardia | ||||||
| ventricolare, | ||||||
| Bradicardia, | ||||||
| Blocco AV, | ||||||
| Blocco di | ||||||
| branca | ||||||
| Patologie | Vampate di | Emorragia*, | Embolia*, | Shock* | ||
| vascolari | calore, Flebiti* | Vampate* | Embolia | |||
| arteriosa*, | ||||||
| Trombofle | ||||||
| biti* |
| Classificazi one per sistemi e organi | Molto comune (? 1/10) |
Comune (? 1/100, <1/10) |
Non comune (? 1/1.000, <1/100) |
Raro (? 1/10.000, <1/1.000) |
Molto raro (<1/10.000 ) |
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili ) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie respiratori e, toraciche e mediastinic he |
Embolia polmonare * |
Ipossia ? | ||||
| Patologie gastrointest inali | Nausea, Vomito, Stomatiti, Infiammazione della mucosa, Diarrea | Dolore gastointestinal e*, Erosione gastrointestina le*, Esofagite, Ulcera gastrointestina le* | Emorragia gastrointes tinale* | Disturbo addominal e, Erosione della mucosa orale, Ulcerazion e della bocca, Dolore orale, Sensazione di bruciore delle Mucose, Emorragia dalla bocca, Pigmentazi one della bocca* | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutane o | Alopecia, Tossicità della pelle | Rash/prurito, Pigmentazione delle unghie*, Alterazioni cutanee, Iperpigmentaz ione della pelle* | Orticaria*, Eritema* | Fotosensibi lità* | ||
| Patologie renali e urinarie | Cromaturia*† | Pollachiuria§ | ||||
| Patologie dell’appara to riproduttiv o e della mammella | Amenorrea | Azoospermia |
| Classificazi | Molto comune | Comune | Non | Raro | Molto | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| one per | (? 1/10) | (? 1/100, | comune | (? 1/10.000, | raro | (la |
| sistemi e | <1/10) | (? 1/1.000, | <1/1.000) | (<1/10.000 | frequenza | |
| organi | <1/100) | ) | non può | |||
| essere | ||||||
| definita | ||||||
| sulla base | ||||||
| dei dati | ||||||
| disponibili | ||||||
| ) | ||||||
| Patologie | Malessere, | Eritema in | Astenia | Flebosclero | ||
| sistemiche e | Febbre* | sede di | si, Dolore, | |||
| condizioni | infusione, | Necrosi dei | ||||
| relative alla | Brividi* | tessuti | ||||
| sede di | molli? | |||||
| somministr | ||||||
| azione | ||||||
| Esami diagnostici | Valori anormali delle transaminasi | Frazione di eiezione ridotta | ||||
| Traumatis | Cistite chimica*§ | Reazione di | ||||
| mo, | richiamo*? | |||||
| avvelename | ||||||
| nto e | ||||||
| complicazio | ||||||
| ni da | ||||||
| procedura |
* Effetti indesiderati post marketing
? indotta da mielosoppressione
^ (dispnea, edema, epatomegalia, ascite, edema polmonare, versamento pleurico, ritmo di galoppo)
" ad es., alterazioni dell’ECG, aritmie, cardiomiopatia
† Colorazione rossa delle urine per 1 o 2 giorni dopo la somministrazione
? in seguito a iniezione paravenosa accidentale
§ dopo somministrazione endovescicale (vedere paragrafo “4.4 Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego”)
? ipersensibilità della cute precedentemente irradiata
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
Farmorubicina: avvertenze per l’uso
Generali. L’epirubicina cloridrato deve essere somministrata sotto la supervisione di medici esperti nell’uso di terapie citotossiche.
Prima di iniziare il trattamento con epirubicina cloridrato, i pazienti devono recuperare dalla tossicità acuta da precedente terapia citotossica (stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate). Mentre il trattamento con dosi elevate di epirubicina cloridrato (ad es. ? 90 mg/m2 ogni 3 o 4 settimane) causa effetti indesiderati generalmente simili a quelli osservati a dosi standard (<90 mg/m2 ogni 3 o 4 settimane), la gravità della neutropenia e stomatite/mucosite può risultare aumentata. Il trattamento con dosi elevate di epirubicina cloridrato richiede una particolare attenzione per le possibili complicanze cliniche dovute ad una grave mielosoppressione.
Funzionalità cardiaca. La cardiotossicità è un rischio del trattamento con le antracicline che si può manifestare con eventi acuti o ritardati.
Tossicità acuta.
La cardiotossicità immediata della epirubicina cloridrato si manifesta principalmente con tachicardia sinusale e/o alterazioni del tracciato ECG, come alterazioni non specifiche del tratto ST-T. Sono stati inoltre segnalati: tachiaritmia, incluse contrazioni ventricolari premature, tachicardia ventricolare e bradicardia, oltre a blocco di branca e blocco atrioventricolare. Tali effetti solitamente non anticipano il successivo manifestarsi di cardiotossicità ritardata, hanno raramente rilevanza clinica e generalmente non determinano l’interruzione del trattamento con epirubicina cloridrato.
Tossicità ritardata.
La cardiotossicità ritardata solitamente si manifesta in una fase avanzata del trattamento o entro i 2 – 3 mesi che seguono la conclusione del trattamento, ma sono stati anche segnalati eventi che si manifestano più tardi (dopo diversi mesi o anni dalla fine della terapia). La cardiomiopatia ritardata si manifesta mediante una ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e/o segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio quali dispnea, edema polmonare, edema dipendente, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Lo scompenso cardiaco potenzialmente fatale è la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità che limita le dosi cumulative del medicinale.
Il rischio di sviluppare uno scompenso cardiaco congestizio aumenta rapidamente con l’aumentare di dosi cumulative totali oltre 900 mg/m2 di epirubicina cloridrato; questa dose cumulativa deve essere superata solo con estrema cautela (vedere paragrafo 5.1).
La funzione cardiaca deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con epirubicina cloridrato e deve essere monitorata durante la terapia per minimizzare il rischio di un grave danno cardiaco.
Tale rischio può essere ridotto con un monitoraggio regolare della LVEF durante il trattamento e con l’immediata sospensione della terapia al comparire del primo segno di compromissione della funzionalità cardiaca. I metodi quantitativi indicati per il controllo regolare della funzionalità cardiaca (valutazione della LVEF) sono il MUGA scan (multi-gated radionuclide angiography) o l’ecocardiografia. La valutazione della funzionalità cardiaca al basale con ECG e MUGA scan o ecocardiografia, è raccomandata soprattutto nei pazienti con fattori di rischio per un’aumentata cardiotossicità. La valutazione ripetuta della LVEF mediante MUGA o ecocardiografia deve essere effettuata soprattutto con dosi cumulative elevate di antracicline. La tecnica di monitoraggio utilizzata per la valutazione deve essere costante durante il periodo di follow-up.
Dato il rischio di cardiomiopatia, una dose cumulativa di 900 mg/m2 di epirubicina cloridrato deve essere superata soltanto con estrema attenzione.
I fattori di rischio per la tossicità cardiaca comprendono una malattia cardiovascolare in atto o silente, una terapia radiante precedente o concomitante sull’area mediastinica pericardica, un precedente trattamento con altre antracicline o antracenedioni, l’uso concomitante di medicinali che sopprimono la contrattilità cardiaca o di medicinali cardiotossici (ad es. il trastuzumab) (vedere paragrafo 4.5) con un rischio aumentato nell’anziano.
Insufficienza cardiaca (classe II-IV New York Heart Association – NYHA) è stata osservata in pazienti che ricevevano la terapia con trastuzumab da solo o in combinazione con antracicline, quali l’epirubicina: questa può essere moderata o grave ed è stata associata a decesso.
Trastuzumab e antracicline quali l’epirubicina non devono essere impiegati correntemente in combinazione, eccetto che in studi clinici ben controllati, effettuati sotto monitoraggio cardiaco. Anche i pazienti trattati in precedenza con antracicline sono a rischio di cardiotossicità quando in trattamento con trastuzumab, benché il rischio sia più basso di quello rilevato con l’uso concomitante di trastuzumab e antracicline.
Poiché l’emivita riportata del trastuzumab è di circa 4-5 settimane (da 28 a 38 giorni), il trastuzumab può permanere in circolo per un periodo di tempo fino a 20-27 settimane dopo l’interruzione del trattamento. I pazienti che ricevono antracicline, quali l’epirubicina, dopo l’interruzione del trattamento con trastuzumab possono eventualmente correre un rischio aumentato di cardiotossicità. Ove possibile, il medico deve evitare terapie a base di antraciclina per un periodo di tempo fino a 27 settimane dopo l’interruzione di trastuzumab. Se vengono impiegate antracicline come l’epirubicina, la funzione cardiaca del paziente deve essere attentamente monitorata.
Se si sviluppano sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia con trastuzumab, dopo trattamento con epirubicina cloridrato, questa deve essere trattata con terapia medica standard.
La funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata nei pazienti che assumono dosi cumulative elevate e in quelli con fattori di rischio. Tuttavia, la cardiotossicità con epirubicina cloridrato può verificarsi con dosi cumulative più basse in presenza o in assenza di fattori di rischio per la tossicità cardiaca.
È probabile che la tossicità di epirubicina e di altre antracicline o antracenedioni sia additiva.
Tossicità ematologica Come per altri agenti citotossici, la epirubicina può determinare mielosoppressione. Prima e durante ogni ciclo di terapia con epirubicina cloridrato deve essere valutato il profilo ematologico, incluso la conta differenziale dei globuli bianchi (WBC). La tossicità ematologica si manifesta prevalentemente con leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibili e dose dipendenti che rappresentano le manifestazioni più comuni di tossicità acuta dose-limitante di questo medicinale. La leucopenia e la neutropenia sono solitamente più gravi con trattamenti a dosi elevate, con il nadir che si verifica nella maggior parte dei casi tra il 10° ed il 14° giorno dopo la somministrazione del farmaco; questo è di solito transitorio e la conta dei globuli bianchi/neutrofili ritorna ai valori normali entro il 21° giorno. Si possono manifestare anche trombocitopenia ed anemia. Le conseguenze cliniche della mielosoppressione grave sono: febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o decesso.
Leucemia secondaria. Sono stati riportati casi di leucemia secondaria, con o senza fase preleucemica, nei pazienti trattati con antracicline (inclusa l’epirubicina). La leucemia secondaria è più comune quando questi medicinali vengono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, in combinazione con la radioterapia, quando i pazienti sono stati pesantemente pretrattati con farmaci citotossici, o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza che varia da 1 a 3 anni (vedere paragrafo 5.1).
Tratto gastrointestinale. L’epirubicina cloridrato induce emesi. Le mucositi/stomatiti di solito si verificano immediatamente dopo la somministrazione del farmaco e, se gravi, possono progredire in pochi giorni ad ulcerazioni delle mucose. Il recupero da questi eventi avversi avviene per la maggior parte dei pazienti entro la terza settimana di terapia.
Funzionalità epatica. La principale via di eliminazione della epirubicina cloridrato è il sistema epatobiliare. I livelli di bilirubina totale sierica e AST devono essere valutati prima e durante il trattamento con epirubicina cloridrato. I pazienti con bilirubina o AST elevate possono mostrare una più bassa clearance del farmaco con un aumento della tossicità globale. Dosi più basse sono raccomandate in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Pazienti con danni epatici gravi non devono assumere epirubicina cloridrato (vedere paragrafo 4.3).
Funzionalità renale. La creatinina sierica deve essere valutata prima e durante la terapia. Una correzione della dose è necessaria in pazienti con valori di creatinina sierica >5 mg/dL (vedere paragrafo 4.2).
Effetti al sito di iniezione. L’iniezione in un piccolo vaso o iniezioni ripetute effettuate nella stessa vena possono determinare flebosclerosi. Il rischio di flebiti/tromboflebiti al sito di iniezione può essere minimizzato se vengono eseguite le procedure di somministrazione consigliate (vedere paragrafo 4.2).
Stravaso.
Lo stravaso di epirubicina cloridrato durante l’iniezione endovenosa può determinare dolore locale, lesioni tissutali gravi (comparsa di vesciche, cellulite grave) e necrosi. Se durante la somministrazione endovenosa di epirubicina cloridrato dovessero comparire segni o sintomi di stravaso, l’infusione del medicinale deve essere interrotta immediatamente. Gli effetti indesiderati conseguenti a stravaso di antracicline possono essere prevenuti o ridotti attraverso un immediato impiego di un trattamento specifico, ad esempio dexrazoxano (fare riferimento alle informazioni per l’impiego del prodotto). Il dolore del paziente può essere alleviato rinfrescando l’area e mantenendola fredda, con uso di acido ialuronico e DMSO. Il paziente deve essere monitorato attentamente durante il periodo successivo perché dopo diverse settimane dall’avvenuto stravaso si può manifestare necrosi. Consultare un chirurgo plastico per valutare una possibile asportazione.
Altro. Come con altri agenti citotossici, in concomitanza con l’utilizzo di epirubicina sono stati riportati casi di tromboflebiti e di fenomeni tromboembolici, inclusa l’embolia polmonare (in alcuni casi fatale).
Sindrome da lisi tumorale. L’epirubicina cloridrato può determinare iperuricemia come conseguenza dell’esteso catabolismo delle purine associato alla rapida lisi delle cellule tumorali indotta dal medicinale (“sindrome da lisi tumorale”). I livelli ematici di acido urico, potassio, calcio fosfato e creatinina devono essere valutati dopo l’inizio del trattamento. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l’uricemia possono minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale.
Effetti immunosoppressori/Aumentata suscettibilità alle infezioni. La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici inclusa la epirubicina cloridrato, può determinare infezioni gravi o fatali (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che ricevono epirubicina cloridrato deve essere evitata la vaccinazione con vaccino vivo. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a questi vaccini può risultare ridotta.
Sistema riproduttivo. L’epirubicina cloridrato può causare genotossicità. Uomini e donne trattati con epirubicina cloridrato devono far uso di metodi contraccettivi appropriati. Se appropriato e possibile, i pazienti che desiderano avere figli dopo il completamento della terapia devono richiedere una consulenza genetica.
Uso endovescicale
La somministrazione di epirubicina cloridrato può determinare sintomi di cistite chimica (quali disuria, poliuria, nicturia, stranguria, ematuria, disagio della vescica, necrosi della parete vescicale) e costrizione della vescica. Si richiede di prestare particolare attenzione ai problemi legati alla cateterizzazione (come l’ostruzione uretrale causata da grossi tumori).
Farmorubicina, polvere per soluzione iniettabile, contiene metile para-idrossibenzoato. Questo può causare reazioni allergiche (anche ritardate), eccezionalmente broncospasmo, e in casi rari, difficoltà respiratorie.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco