Invokana: effetti collaterali e controindicazioni
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg (Canagliflozin Emiidrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Invokana è indicato per il trattamento di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico:
come monoterapia quando la metformina è considerata inappropriata a causa di intolleranza o controindicazioni
in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete.
Per i risultati degli studi relativi all’associazione di terapie, agli effetti sul controllo glicemico e sugli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Come tutti i farmaci, però, anche Invokana 10 Cpr Riv 100 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Invokana 10 Cpr Riv 100 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di canagliflozin è stata valutata in 18.248 pazienti con diabete di tipo 2, che comprendevano 11.078 pazienti trattati con canagliflozin e 7.170 pazienti trattati con il medicinale di confronto, che hanno ricevuto il medicinale nel corso di 14 studi clinici controllati, in doppio cieco di fase 3 e di fase 4. Un totale di 10.134 pazienti è stato trattato in due studi focalizzati sugli eventi cardiovascolari, esposti per una media di 149 settimane (esposti per una media di 223 settimane nello studio CANVAS e di 94 settimane nello studio CANVAS-R) e un totale di 8.114 pazienti trattato in 12 studi clinici controllati, in doppio cieco di fase 3 e di fase 4, seguito per una media di 49 settimane
La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un’analisi aggregata (n = 2.313) di quattro studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo (in monoterapia e in terapia aggiuntiva con metformina, metformina e una sulfonilurea, metformina e pioglitazone). Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento erano ipoglicemia quando associato ad insulina o una sulfonilurea, candidosi vulvovaginale, infezione del tratto urinario e poliuria o pollachiuria (cioè minzione frequente). In questi studi le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento in ? 0,5% di tutti i pazienti trattati con canagliflozin sono state candidosi vulvovaginale (0,7% delle pazienti donne) e balanite o balanopostite (0,5% dei pazienti uomini). Altre analisi della sicurezza (compresi i dati a lungo termine) utilizzando i dati dell’intero programma di studi di canagliflozin (studi controllati con placebo e con medicinale attivo) sono state condotte per valutare le reazioni avverse riportate in modo da identificare le reazioni avverse (vedere Tabella 1) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
L’elenco delle reazioni avverse nella Tabella 1 si basa sull’analisi degli studi controllati con placebo e con medicinale attivo descritti sopra. Nella tabella sono anche riportate le reazioni avverse provenienti dall’esperienza post-marketing Le reazioni avverse elencate sotto sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000,
< 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse (MedDRA) provenienti dagli studi controllati con placeboa e con medicinale attivo e dall’esperienza post-marketing
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Classificazione per organi e sistemi Frequenza |
Reazione avversa |
|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | |
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molto comune comune non noto |
Candidosi vulvovaginaleb,k Balanite o balanopostiteb,l, Infezione del tratto urinarioc (pielonefrite e urosepsi sono state riportate dall’esperienza post-marketing) Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)d |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| raro | Reazione anafilatticah |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
|---|---|
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molto comune non comune raro |
Ipoglicemia in associazione a insulina o sulfonilureac Disidratazionea Chetoacidosi diabeticab,h |
| Patologie del sistema nervoso | |
| non comune | Capogiri posturalia, Sincopea |
| Patologie vascolari | |
| non comune | Ipotensionea, Ipotensione ortostaticaa |
| Patologie gastrointestinali | |
| comune | Stipsi, Setef, Nausea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
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non comune raro |
Fotosensibilità, Rashg, Orticaria Angioedemah |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| non comune | Frattura osseai |
| Patologie renali e urinarie | |
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comune non comune |
Poliuria o Pollachiuriai Insufficienza renaleh (principalmente in un quadro di ipovolemia) |
| Esami diagnostici | |
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comune non comune |
Dislipidemiam, Ematocrito aumentatob,n Creatinina ematica aumentatab,o, Urea ematica aumentata b,p, Potassio ematico aumentatob,q, Fosfato ematico aumentator |
| Procedure mediche e chirurgiche | |
| non comune |
Amputazioni a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi e del metatarso), soprattutto nei pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolareb |
Correlate alla deplezione di volume; vedere paragrafo 4.4 e la descrizione delle reazioni avverse (RA) riportata di seguito.
Vedere paragrafo 4.4 e la descrizione delle RA riportata di seguito.
Vedere la descrizione delle RA riportata di seguito.
Vedere paragrafo 4.4
I profili dei dati di sicurezza dei singoli studi registrativi (inclusi studi nei pazienti con insufficienza renale moderata; pazienti anziani [? 55 anni a ? 80 anni]; pazienti con aumentato rischio di malattia cardiovascolare) erano generalmente in linea con le reazioni avverse identificate in questa tabella.
Sete include i termini sete, bocca secca e polidipsia.
Rash include i termini rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustolare e rash vescicolare.
Sulla base dell’esperienza post-marketing con canagliflozin.
Correlata alla frattura ossea; vedere la descrizione delle RA riportata di seguito.
Poliuria o Pollachiuria include i termini poliuria, pollachiuria, minzione imperiosa, nicturia, e diuresi aumentata.
Candidosi vulvovaginale include i termini candidosi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginale, vulvovaginite, infezione vaginale, vulvite e infezione genitale micotica.
Balanite o balanopostiti include i termini balanite, balanopostite, balanite da candida e infezione genitale fungina.
Percentuale media aumenta dal basale per canagliflozin 100 mg e 300 mg versus placebo, rispettivamente, erano colesterolo totale 3,4% e 5,2% versus 0,9%; colesterolo HDL 9,4% e 10,3% versus 4,0%; colesterolo LDL 5,7% e
9,3% versus 1,3%; colesterolo non-HDL 2,2% e 4,4% versus 0,7%; trigliceridi 2,4% e 0,0% versus 7,6%.
Variazioni medie dal basale in ematocrito erano 2,4% e 2,5% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,0% per placebo.
o Variazioni percentuali medie dal basale in creatinina erano 2,8% e 4,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg,
rispettivamente, rispetto a 1,5% per placebo.
Variazioni percentuali medie dal basale in azoto ureico nel sangue erano 17,1% e 18,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto al 2,7% per placebo.
Variazioni percentuali medie dal basale in potassio nel sangue erano 0,5% e 1,0% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispettivamente, rispetto a 0,6% per placebo.
Variazioni percentuali medie dal basale in fosfato nel sangue erano 3,6% e 5,1% per canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispetto a 1,5% per placebo.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Amputazioni a carico degli arti inferiori
Nei pazienti con diabete di tipo 2 che presentano una malattia cardiovascolare accertata o almeno due fattori di rischio di malattia cardiovascolare, canagliflozin è stato associato a un rischio di amputazione approssimativamente 2 volte superiore a carico degli arti inferiori secondo quanto osservato nel Programma Integrato CANVAS, comprensivo di CANVAS e CANVAS-R, due ampie sperimentazioni a lungo termine, randomizzate, controllate con placebo, atte a valutare
10.134 pazienti. Lo squilibrio si è verificato già nelle prime 26 settimane di terapia. I pazienti partecipanti agli studi CANVAS e CANVAS -R sono stati seguiti, rispettivamente, per una media di 5,7 e 2,1 anni. Indipendentemente dal trattamento con canagliflozin o placebo, il rischio di amputazione è stato più elevato nei pazienti con un’anamnesi al basale di amputazione pregressa, malattia vascolare periferica e neuropatia. Il rischio di amputazione a carico degli arti inferiori non era dose – dipendente. I risultati relativi alle amputazioni nel Programma Integrato CANVAS sono riportati nella Tabella 2. In altri studi sul diabete di tipo 2 con canagliflozin, che hanno arruolato una popolazione diabetica generale di 8.114 pazienti, non è stata osservata alcuna differenza nel rischio di amputazione a carico degli arti inferiori rispetto al controllo.
Tabella 2: Analisi integrata delle amputazioni negli studi CANVAS AND CANVAS-R
| Placebo N = 4344 | canagliflozin N = 5790 | |
|---|---|---|
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Numero totale di soggetti con eventi, n (%) |
47 (1,1) | 140 (2,4) |
| Percentuale di incidenza (per 100 soggetti/anno) | 0,34 | 0,63 |
| HR (IC al 95%) rispetto a placebo | 1,97 (1,41, 2,75) | |
| Amputazione minore, n (%)* | 34/47 (72,3) | 99/140 (70,7) |
| Amputazione maggiore, n (%)† | 13/47 (27,7) | 41/140 (29,3) |
Nota: L’incidenza si basa sul numero di pazienti con almeno un’amputazione e non sul numero totale di eventi di amputazione. Il follow-up del paziente viene calcolato dal Giorno 1 alla data del primo evento di amputazione. Alcuni pazienti hanno subito più di un’amputazione. La percentuale di amputazioni minori e maggiori si basa sul livello più elevato di ampuntazioni per ciascun paziente.
* Dita dei piedi e metatarso
† Caviglia, sotto il ginocchio e sopra il ginocchio
Tra i soggetti che hanno subito un’amputazione, le dita del piede e il metatarso sono risultati i siti più frequenti (71%) in entrambi i gruppi di trattamento (vedere Tabella 2). Amputazioni multiple (alcune delle quali hanno interessato entrambi gli arti inferiori) sono state osservate di rado e in proporzioni simili in entrambi i gruppi di trattamento.
Infezioni a carico degli arti inferiori, ulcere del piede diabetico, arteriopatia periferica e gangrena sono stati gli eventi medici più comuni associati alla necessità di amputazione in entrambi i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse correlate alla deplezione di volume
Nell’analisi aggregata dei quattro studi clinici durati 26 settimane controllati con placebo, l’incidenza di tutte le reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione, disidratazione e sincope) era dell’1,2% per canagliflozin 100 mg, 1,3% per canagliflozin 300 mg e 1,1% per placebo. L’incidenza con canagliflozin nei due studi clinici con controllo attivo è stata simile ai medicinali di confronto.
In uno degli studi cardiovascolari specifici, a lungo termine (CANVAS), in cui i pazienti erano generalmente più anziani e con una maggior frequenza di complicazioni del diabete, le percentuali di incidenza delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume erano 2,3% con canagliflozin 100 mg, 2,9% con canagliflozin 300 mg, e 1,9% con placebo eventi per 100 pazienti/anno.
Per valutare i fattori di rischio di queste reazioni avverse è stata condotta un’analisi aggregata più ampia (N = 12.441) dei pazienti di 13 studi clinici controllati di fase 3 e di fase 4, che includevano entrambe le dosi di canagliflozin. In questa analisi aggregata, i pazienti che assumevano diuretici dell’ansa, i pazienti con eGFR al basale da 30 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2, e i pazienti di età ? 75 anni hanno avuto generalmente incidenze maggiori di queste reazioni avverse. Per i pazienti che assumevano diuretici dell’ansa le percentuali di incidenza erano 5,0 con canagliflozin 100 mg e 5,7 con canagliflozin 300 mg in confronto a 4,1 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo. Per i pazienti con eGFR al basale da 30 mL/min/1,73 m2 a < 60 mL/min/1,73 m2, le percentuali di incidenza erano 5,2 con canagliflozin 100 mg e 5,4% con canagliflozin 300 mg in confronto a 3,1% eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo. Nei pazienti di età ? 75 anni, le percentuali di incidenza erano 5,3% con canagliflozin 100 mg e 6,1% con canagliflozin 300 mg in confronto a 2,4% eventi per 100 pazienti/anno di esposizione nel gruppo di controllo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Nello studio cardiovascolare dedicato e nell’analisi aggregata più ampia, le interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse correlate alla deplezione di volume e le reazioni avverse gravi correlate alla deplezione di volume non erano aumentate con canagliflozin.
Ipoglicemia in terapia aggiuntiva con insulina o secretagoghi dell’insulina
La frequenza dell’ipoglicemia è stata bassa (circa 4%) in tutti i gruppi di trattamento, incluso il placebo, con canagliflozin in monoterapia o in aggiunta a metformina. Quando canagliflozin era associato alla terapia insulinica, l’ipoglicemia è stata osservata nel 49,3%, 48,2% e 36,8% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo; ipoglicemia grave si è verificata nell’1,8%, 2,7% e 2,5% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. Quando canagliflozin era associato ad una sulfonilurea, l’ipoglicemia è stata osservata nel 4,1%, 12,5% e 5,8% dei pazienti trattati, rispettivamente, con canagliflozin
100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).
Infezioni micotiche genitali
Candidosi vulvovaginale (termine che comprende vulvovaginite e infezione micotica vulvovaginale) è stata riportata nel 10,4% e 11,4% delle pazienti trattate con canagliflozin 100 mg e canagliflozin
300 mg, rispettivamente, in confronto al 3,2% delle pazienti trattate con placebo. La maggior parte dei casi riportati di candidosi vulvovaginale sono comparsi durante i primi quattro mesi di trattamento con canagliflozin. Il 2,3% delle pazienti di sesso femminile che assumevano canagliflozin ha avuto più di una infezione. Complessivamente lo 0,7% di tutte le pazienti ha interrotto la somministrazione di canagliflozin a causa di candidosi vulvovaginale(vedere paragrafo 4.4). Nel Programma CANVAS, la durata mediana dell’infezione è stata più lunga nel gruppo canagliflozin rispetto al gruppo placebo.
Balanite o balanopostite da candida si sono manifestate nei pazienti di sesso maschile trattati rispettivamente con canagliflozin e placebo con percentuali pari a 2,98 e 0,79 eventi per
100 pazienti/anno. Il 2,4% dei pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin ha avuto più di una infezione. La percentuale dei pazienti di sesso maschile che hanno interrotto canagliflozin a causa di balanite o balanopostite da candida è stata pari a 0,37 eventi per 100 pazienti/anno. La fimosi è stata segnalata con percentuali pari a 0,39 e 0,07 eventi per 100 pazienti/anno con canagliflozin e placebo rispettivamente. La circoncisione è stata praticata con percentuali pari a 0,31 e 0,09 eventi per
100 pazienti/ anno con canagliflozin e placebo rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).
Sono state riportate più frequentemente infezioni del tratto urinario con canagliflozin 100 mg e 300 mg (5,9% versus 4,3%, rispettivamente) rispetto al 4,0% con placebo. La maggior parte delle infezioni era di grado da lieve a moderato, senza un aumento di reazioni avverse gravi. I soggetti hanno risposto ai trattamenti standard, continuando il trattamento con canagliflozin.
Frattura ossea
In uno studio cardiovascolare (CANVAS) su 4.327 soggetti trattati con malattia cardiovascolare accertata o con almeno due fattori di rischio di malattia cardiovascolare, le percentuali di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono state 1,6, 1,8 e 1,1 per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente, con uno squilibrio iniziale delle fratture occorse entro le prime 26 settimane di terapia. In un secondo studio cardiovascolare (CANVAS-R) su 5.807 soggetti trattati con malattia cardiovascolare accertata o con almeno 2 fattori di rischio di malattia cardiovascolare, le percentuali di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono state 1,1 e 1,3 eventi per 100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin e placebo, rispettivamente. In altri studi sul diabete di tipo 2 con canagliflozin, che hanno arruolato una popolazione diabetica in generale di 8.114 pazienti, non sono state osservate differenze nel rischio di fratture rispetto al controllo. Le percentuali di incidenza di tutte le fratture ossee valutate sono state 1,2 e 1,1 per
100 pazienti/anno di follow-up per canagliflozin e medicinale di controllo, rispettivamente. Dopo 104 settimane di trattamento, canagliflozin non ha influenzato negativamente la densità minerale ossea.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani (? 65 anni)
In una analisi aggregata di 13 studi clinici controllati con placebo e controllati con attivo, il profilo di sicurezza di canagliflozin nei pazienti anziani era generalmente consistente con quello nei pazienti più giovani. I pazienti di età ? 75 anni hanno avuto un’incidenza più elevata di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (come capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con percentuali di incidenza di 5,3, 6,1 e 2,4 eventi per 100 pazieni/anno di esposizione per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e nel gruppo di controllo, rispettivamente. Diminuzioni di eGFR (-3,4 e
-4,7 ml/min/1,73 m2) sono state riportate rispettivamente con canagliflozin 100 mg e 300 mg, rispetto al gruppo di controllo (-4,2 ml/min/1,73 m2). L’eGFR media al basale era 62,5, 64,7 e 63,5 ml/ min/1,73 m2 rispettivamente per canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e il gruppo di controllo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione renale
I pazienti con un eGFR basale < 60 mL/min/1,73 m2 hanno avuto maggiore incidenza di reazioni avverse associate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione) con percentuali di incidenza di 5,3, 5,1 e 3,1 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione rispettivamente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Le percentuali di incidenza complessiva dell’aumento dei livelli sierici di potassio è stata maggiore nei pazienti con insufficienza renale moderata, con percentuali di incidenza di 4,9, 6,1 e 5,4 eventi per
100 pazienti/anno di esposizione con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo, rispettivamente. In generale, gli innalzamenti sono stati transitori e non hanno richiesto trattamento specifico.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata, gli incrementi di creatinina sierica di 9,2 µmol/l e di BUN di circa 1,0 mmol/l sono stati osservati con entrambe le dosi di canagliflozin. Le percentuali di incidenza per riduzioni maggiori di eGFR (> 30%) in qualunque momento durante il trattamento erano 7,3, 8,1 e 6,5 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione, rispettivamente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e placebo. All’ultimo valore post-basale, le percentuali di incidenza di tali riduzioni sono state pari a 3,3 per i pazienti trattati con canagliflozin 100 mg, 2,7 per quelli trattati con canagliflozin 300 mg, e 3,7 eventi per 100 pazienti/anno di esposizione per quelli che ricevevano placebo (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti trattati con canagliflozin indipendentemente dall’eGFR al basale hanno presentato un iniziale riduzione dell’eGFR media. Successivamente, l’eGFR si è stabilizzata o è gradualmente aumentata durante il trattamento continuato. L’eGFR media è tornata al livello del basale dopo l’interruzione del trattamento, suggerendo che le variazioni emodinamiche rivestono un ruolo importante in tali variazioni nella funzionalità renale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V
.
Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: avvertenze per l’uso
Compromissione renale
L’efficacia di canagliflozin dipende dalla funzione renale e l’efficacia risulta ridotta nei pazienti con insufficienza renale moderata e praticamente assente nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 60 mL/min è stata riportata una incidenza più elevata di reazioni avverse associate a deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione), in particolare con la dose da 300 mg. Inoltre, in questi pazienti sono stati riportati un numero maggiore di eventi di elevati livelli di potassio e aumenti maggiori di creatinina sierica e azoto ureico (BUN, Blood Urea Nitrogen) (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto, la dose di canagliflozin deve essere limitata a 100 mg una volta al giorno nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 60 mL/min e canagliflozin non deve essere usato nei pazienti con un eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 45 mL/min (vedere paragrafo 4.2).
Canagliflozin non è stato studiato nell’insufficienza renale grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 30 mL/min) o nella nefropatia allo stadio terminale (ESRD, End Stage Renal Disease).
Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato come segue:
Prima di iniziare canagliflozin, ed in seguito almeno annualmente (vedere paragrafì 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2)
Prima di iniziare la somministrazione concomitante di farmaci che possono ridurre la funzione renale, e in seguito periodicamente
Per una funzione renale prossima all’insufficienza renale moderata, almeno da 2 a 4 volte l’anno. Se la funzione renale scende costantemente sotto eGFR 45 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 45 mL/min, il trattamento con canagliflozin deve essere interrotto.
Uso nei pazienti a rischio di reazioni avverse correlate a deplezione di volume
A causa del suo meccanismo d’azione, canagliflozin, aumentando l’escrezione urinaria di glucosio (UGE) induce una diuresi osmotica che può ridurre il volume intravascolare e diminuire la pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici controllati di canagliflozin, sono stati osservati aumenti delle reazioni avverse correlate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica o ipotensione) più comunemente con la dose di 300 mg e si sono verificati più frequentemente nei primi tre mesi (vedere paragrafo 4.8).
Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da canagliflozin può rappresentare un rischio, come pazienti con malattie cardiovascolari note, pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, pazienti in terapia anti-ipertensiva con una storia di ipotensione, pazienti in terapia con diuretici o pazienti anziani (? 65 anni di età) (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
A causa della deplezione di volume, generalmente si osservano piccole diminuzioni medie dell’eGFR entro le prime 6 settimane dall’inizio del trattamento con canagliflozin. Nei pazienti sensibili a maggiori riduzioni del volume intravascolare, come descritto sopra, a volte si osservano diminuzioni di eGFR maggiori (> 30%), che successivamente migliorano, ed è raro che richiedano interruzione del trattamento con canagliflozin (vedere paragrafo 4.8).
Si deve consigliare ai pazienti di riferire i sintomi della deplezione di volume. L’uso di canagliflozin non è raccomandato nei pazienti che ricevono diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5) o con deplezione di volume, ad esempio, per una malattia acuta (come patologie gastrointestinali).
Per i pazienti che ricevono canagliflozin, in caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (come le malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato del volume (ad es. esame fisico, misurazioni della pressione arteriosa, test di laboratorio compresi i test di funzionalità renale), e degli elettroliti nel siero. L’interruzione temporanea del trattamento con canagliflozin può essere considerata per i pazienti che sviluppano deplezione di volume mentre sono in terapia con canagliflozin, fino a quando la condizione risulti corretta. In caso di interruzione, si deve considerare un monitoraggio più frequente della glicemia.
Chetoacidosi diabetica
Sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (DKA), compresi casi potenzialmente pericolosi per la vita e fatali, in pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2), tra cui canagliflozin. In diversi casi, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con valori di glucosio nel sangue solo moderatamente aumentati, inferiori a 14 mmol / l (250 mg / dL). Non è noto se la DKA ha più probabilità di verificarsi con dosi più elevate di canagliflozin.
Il rischio di DKA deve essere preso in considerazione in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolori addominali, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. I pazienti devono essere immediatamente valutati per chetoacidosi se si verificano questi sintomi, indipendentemente dal livello di glucosio nel sangue.
Nei pazienti in cui la DKA si sospetta o viene diagnosticata, il trattamento con canagliflozin deve essere interrotto immediatamente.
Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sono ricoverati in ospedale per interventi di chirurgia maggiore o per gravi malattie acute. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con canagliflozin può essere riavvato quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate.
Prima di iniziare il trattamento con canagliflozin devono essere considerati quei fattori nella storia del paziente che possono predisporre a chetoacidosi.
I pazienti che possono essere ad alto rischio di chetoacidosi sono pazienti con una bassa funzionalità della riserva delle cellule beta (ad esempio diabetici di tipo 2 con basso C-peptide o diabete autoimmune latente negli adulti (LADA, Latent Autoimmune Diabetes in Adults), o pazienti con una storia di pancreatite), pazienti con condizioni che portano a una limitata assunzione di cibo o a grave disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti con incremento del fabbisogno insulinico a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcool. Gli inibitori SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.
Non è raccomandato iniziare nuovamente il trattamento con gli inibitori SGLT2 in pazienti con precedente diagnosi di chetoacidosi diabetica mentre erano in trattamento con inibitori SGLT2, a meno che un altro chiaro fattore scatenante sia stato identificato e risolto.
La sicurezza e l’efficacia di canagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 1 non sono state accertate e canagliflozin non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1. Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la DKA si verifica con frequenza “comune” quando i pazienti con diabete di tipo 1 vengono trattati con inibitori SGLT2.
Amputazioni a carico degli arti inferiori
In studi clinici a lungo termine su canagliflozin in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare (CVD) accertata o con almeno 2 fattori di rischio di CVD, è stato osservato un rischio di amputazione approssimativamente due volte superiore a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi e del metatarso) nei pazienti trattati con canagliflozin (vedere paragrafo 4.8).
Poiché non è stato stabilito un meccanismo alla base di tali eventi, i fattori di rischio per l’amputazione, oltre ai fattori di rischio generali, sono sconosciuti.
Prima di iniziare Invokana, tenere in considerazione i fattori nell’anamnesi del paziente che possono aumentare il rischio di amputazione. Come misure precauzionali, occorre considerare un attento monitoraggio dei pazienti con un rischio più elevato di casi di amputazione e la raccomandazione ai pazienti circa l’importanza preventiva della cura routinaria del piede e del mantenimento di un’adeguata idratazione. Deve essere presa in considerazione anche l’interruzione del trattamento con Invokana nei soggetti che sviluppano a livello degli arti inferiori eventi significativi che possano precedere l’amputazione come ulcere cutanee, infezioni, osteomielite o gangrena.
Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)
In pazienti donne e uomini che assumono inibitori SGLT2 sono stati riportati casi post-marketing di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier). Questo è un evento raro ma serio e potenzialmente mortale che richiede un intervento chirurgico urgente e un trattamento antibiotico.
I pazienti devono essere avvisati di consultare un medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, indolenzimento, eritema o gonfiore nell’area genitale o perineale, con febbre o malessere.
Bisogna essere consapevoli che l’infezione uro-genitale o l’ascesso perineale possono precedere la fascite necrotizzante. Se si sospetta la gangrena di Fournier, Invokana deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento tempestivo (inclusi antibiotici e rimozione chirurgica).
Ematocrito elevato
Aumento dell’ematocrito è stato osservato con il trattamento con canagliflozin (vedere paragrafo 4.8); pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti con livelli già elevati di ematocrito.
Pazienti anziani (? 65 anni)
I pazienti anziani possono presentare un rischio maggiore di deplezione di volume, hanno maggiore probabilità di essere in trattamento con diuretici e di avere una funzione renale compromessa. Nei pazienti di età ? 75 anni è stata riportata un’incidenza più elevata di reazioni avverse associate alla deplezione di volume (ad es. capogiri posturali, ipotensione ortostatica, ipotensione). Inoltre, in questi pazienti sono state riportate diminuzioni di eGFR maggiori (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Infezioni micotiche genitali
Coerentemente al meccanismo di inibizione del SGLT2 con aumentata escrezione urinaria di glucosio (UGE, Urinary Glucose Excretion), negli studi clinici con canagliflozin sono stati riportati casi di candidosi vulvovaginale nelle donne e balaniti o balanopostiti negli uomini (vedere paragrafo 4.8). I pazienti di entrambi i sessi con una storia di infezioni micotiche genitali avevano maggiore probabilità di sviluppare un’infezione. Balaniti e balanopostiti si sono verificate soprattutto in pazienti non circoncisi, che in alcuni casi sono esitate in fimosi e/o circoncisione. La maggior parte delle infezioni micotiche genitali sono guarite con trattamenti antifungini topici, prescritti dal medico o di automedicazione, continuando la terapia con Invokana.
L’esperienza in soggetti con insufficienza cardiaca di classe III New York Heart Association (NYHA) è limitata, e non c’è esperienza di studi clinici con canagliflozin nella classe IV NYHA.
Parametri urinari di laboratorio
Dato il meccanismo d’azione, i pazienti che assumono canagliflozin risulteranno positivi al test per il glucosio nell’urina.
Intolleranza al lattosio
Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
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Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
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Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco