Jevtana: effetti collaterali e controindicazioni
Jevtana (Cabazitaxel) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
JEVTANA in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione, trattati in precedenza con un regime contenente docetaxel (vedere paragrafo 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Jevtana ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Jevtana, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Jevtana: controindicazioni
Ipersensibilità a cabazitaxel, ad altri taxani o al polisorbato 80 o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
Conta dei neutrofili inferiore a 1.500/mm3.
Compromissione epatica severa (bilirubina totale >3 x ULN).
Vaccinazione concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).
Jevtana: effetti collaterali
Sintesi del profilo di sicurezza
La sicurezza di JEVTANA in combinazione con prednisone o prednisolone è stata valutata in 371 pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-refrattario, trattati con 25 mg/m² di cabazitaxel una volta ogni tre settimane in uno studio di fase III controllato, in aperto, randomizzato. I pazienti hanno ricevuto una durata mediana di 6 cicli di JEVTANA.
Le reazioni avverse più comuni (≥10%) di tutti i gradi sono state anemia (97,3%), leucopenia (95,6%) neutropenia (93,5%), trombocitopenia (47,4%) e diarrea (46,6%). Le reazioni avverse di grado ≥3 più comuni (≥5%) nel gruppo JEVTANA sono state neutropenia (81,7%), leucopenia (68,2%), anemia (10,5%); neutropenia febbrile (7,5%), diarrea (6,2%).
L’interruzione del trattamento per reazioni avverse si è resa necessaria in 68 pazienti (18,3%) trattati con JEVTANA. La reazione avversa più comune che ha determinato la sospensione del trattamento con JEVTANA è stata la neutropenia.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate nella tabella 2 secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA e per categorie di frequenza. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. L’intensità delle reazioni avverse è classificata secondo la scala CTCAE 4,0 (grado ≥3 = G≥3). Le frequenze si basano su tutti i gradi e sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10); non comune (≥1/1.000 – <1/100); raro (≥1/10.000 – <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2: Reazioni avverse e anomalie ematologiche osservate con JEVTANA in combinazione con prednisone o prednisolone nello studio TROPIC (n=371)
| Sistemi e Organi | Reazione avversa | Tutti i gradi n (%) | Grado≥3 n (%) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Molto comune | Comune | ||||
| Infezioni ed Infestazioni | Shock Settico | 4 (1,1) | 4 (1,1) | ||
| Sepsi | 4 (1,1) | 4 (1,1) | |||
| Cellulite | 6 (1,6) | 2 (0,5) | |||
| Infezione delle vie urinarie | 27 (7,3) | 4 (1,1) | |||
| Influenza | 11 (3) | 0 | |||
| Cistite | 10 (2,7) | 1 (0,3) | |||
| Infezione vie aeree superiori | 10 (2,7) | 0 | |||
| Herpes zoster | 5 (1,3) | 0 | |||
| Candidosi | 4 (1,1) | 0 | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropeniaa* | 347 (93,5) | 303 (81,7) | ||
| Anemia a | 361 (97,3) | 39 (10,5) | |||
| Leucopeniaa | 355 (95,7) | 253 (68,2) | |||
| Trombocitopeniaa | 176 (47,4) | 15 (4) | |||
| Neutropenia febbrile | 28 (7,5) | 28 (7,5) | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | 5 (1,3) | 0 | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | 59 (15,9) | 3 (0,8) | ||
| Disidratazione | 18 (4,9) | 8 (2,2) | |||
| Iperglicemia | 4 (1,1) | 3 (0,8) | |||
| Ipopotassiemia | 4 (1,1) | 2 (0,5) | |||
| Disturbi psichiatrici | Ansia | 11 (3) | 0 | ||
| Stato confusionale | 5 (1,3) | 0 | |||
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia | 41 (11,1) | 0 | ||
| Neuropatia periferica | 30 (8,1) | 2 (0,5) | |||
| Neuropatia sensoriale periferica | 20 (5,4) | 1 (0,3) | |||
| Capogiri | 30 (8,1) | 0 | |||
| Cefalea | 28 (7,5) | 0 | |||
| Parestesia | 17 (4,6) | 0 | |||
| Letargia | 5 (1,3) | 1 (0,3) | |||
| Ipoestesia | 5 (1,3) | 0 | |||
| Sciatica | 4 (1,1) | 1 (0,3) | |||
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite | 5 (1,3) | 0 | ||
| Aumento della lacrimazione | 5 (1,3) | 0 | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | 5 (1,3) | 0 | ||
| Vertigini | 5 (1,3) | 0 | |||
| Patologie cardiache* | Fibrillazione atriale | 4 (1,1) | 2 (0,5) | ||
| Tachicardia | 6 (1,6) | 0 | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione | 20 (5,4) | 2 (0,5) | ||
| Trombosi venosa profonda | 8 (2,2) | 7 (1,9) | |||
| Ipertensione | 6 (1.6) | 1 (0,3) | |||
| Ipotensione ortostatica | 5 (1.3) | 1 (0,3) | |||
| Vampate | 5 (1,3) | 0 | |||
| Arrossamento cutaneo | 4 (1,1) | 0 | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | 44 (11,9) | 5 (1,3) | ||
| Tosse | 40 (10,8) | 0 | |||
| Dolore orofaringeo | 13 (3,5) | 0 | |||
| Polmonite | 9 (2,4) | 6 (1,6) | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | 173 (46,6) | 23 (6,2) | ||
| Nausea | 127 (34,2) | 7 (1,9) | |||
| Vomito | 84 (22,6) | 7 (1,9) | |||
| Stipsi | 76 (20,5) | 4 (1,1) | |||
| Dolore addominale | 43 (11,6) | 7 (1,9) | |||
| Dispepsia | 25 (6,7) | 0 | |||
| Dolore nella parte alta dell’addome | 20 (5,4) | 0 | |||
| Emorroidi | 14 (3,8) | 0 | |||
| Reflusso gastroesofageo | 12 (3,2) | 0 | |||
| Emorragia rettale | 8 (2,2) | 2 (0,5) | |||
| Secchezza delle fauci | 8 (2,2) | 1 (0,3) | |||
| Distensione addominale | 5 (1,3) | 1 (0,3) | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia | 37 (10) | 0 | ||
| Secchezza della pelle | 9 (2,4) | 0 | |||
| Eritema | 5 (1,3) | 0 | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mal di schiena | 60 (16,2) | 14 (3,8) | ||
| Artralgia | 39 (10,5) | 4 (1,1) | |||
| Dolore alle estremità | 30 (8,1) | 6 (1,6) | |||
| Spasmi muscolari | 27 (7,3) | 0 | |||
| Mialgia | 14 (3,8) | 1 (0,3) | |||
| Dolore toracico muscoloscheletrico | 11 (3) | 1 (0,3) | |||
| Dolore ai fianchi | 7 (1,9) | 3 (0,8) | |||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale acuta | 8 (2,2) | 6 (1,6) | ||
| Insufficienza renale | 7 (1,9) | 6 (1,6) | |||
| Disuria | 25 (6,7) | 0 | |||
| Coliche renali | 5 (1,3) | 1 (0,3) | |||
| Ematuria | 62 (16,7) | 7 (1,9) | |||
| Pollachiuria | 13 (3,5) | 1 (0,3) | |||
| Idronefrosi | 9 (2,4) | 3 (0,8) | |||
| Ritenzione urinaria | 9 (2,4) | 3 (0,8) | |||
| Incontinenza urinaria | 9 (2,4) | 0 | |||
| Ostruzione ureterica | 7 (1,9) | 5 (1,3) | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Dolore pelvico | 7 (1,9) | 1 (0,3) | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento | 136 (36,7) | 18 (4,9) | ||
| Astenia | 76 (20,5) | 17 (4,6) | |||
| Piressia | 45 (12,1) | 4 (1,1) | |||
| Edema periferico | 34 (9,2) | 2 (0,5) | |||
| Infiammazione mucosale | 22 (5,9) | 1 (0,3) | |||
| Dolore | 20 (5,4) | 4 (1,1) | |||
| Dolore toracico | 9 (2,4) | 2 (0,5) | |||
| Edema | 7 (1,9) | 1 (0,3) | |||
| Brividi | 6 (1,6) | 0 | |||
| Malessere | 5 (1,3) | 0 | |||
| Esami diagnostici | Calo ponderale | 32 (8,6) | 0 | ||
| Aumento dell’aspartato aminotrasferasi | 4 (1,1) | 0 | |||
| Aumento delle transaminasi | 4 (1,1) | 0 | |||
a sulla base dei valori di laboratorio
* vedere paragrafo dettagliato che segue
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Neutropenia ed eventi clinici associati
Sulla base dei dati di laboratorio l’incidenza della neutropenia di grado ≥3 è stata dell’81,7%. L’incidenza delle reazioni avverse di grado ≥3 da neutropenia clinica e neutropenia febbrile è stata rispettivamente del 21,3% e del 7,5%. La neutropenia è stata la reazione avversa più comune che ha determinato la sospensione della somministrazione del farmaco (2,4%).
Tra le complicazioni neutropeniche sono comprese infezioni neutropeniche (0,5%), sepsi neutropenica (0,8%) e shock settico (1,1%), che in alcuni casi hanno avuto esito letale.
È stato dimostrato che l’uso di G-CSF limita l’incidenza e la severità della neutropenia (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Disturbi cardiaci e aritmie
Tra i disturbi cardiaci gli eventi di tutti i gradi sono stati più comuni nel braccio cabazitaxel con 6 pazienti (1,6%) con aritmie cardiache di Grado ≥3. L’incidenza di tachicardia con cabazitaxel è stata dell’1,6%, nessuna delle quali di Grado ≥3. L’incidenza di fibrillazione atriale è stata dell’1,1% nel gruppo trattato con cabazitaxel. La comparsa di insufficienza cardiaca è stata più comune con cabazitaxel e si è presentata come evento in 2 pazienti (0,5%). Un paziente nel gruppo cabazitaxel è deceduto a causa di insufficienza cardiaca. In 1 paziente è stata riportata fibrillazione ventricolare ad esito letale (0,3%) e arresto cardiaco in 2 pazienti (0,5%). Nessuno di questi eventi è stato considerato correlato dallo sperimentatore.
Altre anormalità di laboratorio
L’incidenza di anemia di grado ≥3, l’aumento di AST, ALT e della bilirubina sulla base delle anomalie di laboratorio ha registrato valori pari rispettivamente a 10,6%, 0,7%, 0,9% e 0,6%.
Disturbi gastrointestinali
Sono state osservate coliti, enterocoliti, gastriti, enterocoliti neutropeniche. Inoltre sono stati riportati casi di emorragia e perforazione gastrointestinale, ileo ed occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4)
Popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2)
Altre popolazioni speciali
Popolazione anziana
Tra i 371 pazienti trattati con JEVTANA nello studio sul carcinoma prostatico, 240 pazienti avevano 65 anni e oltre, compresi 70 pazienti con più di 75 anni.
Le reazioni avverse indicate di seguito sono state registrate in percentuali uguali o maggiori del 5% nei pazienti di 65 anni e oltre rispetto ai pazienti più giovani: affaticamento (40,4% rispetto a 29,8%), neutropenia clinica (24,2% rispetto a 17,6%), astenia (23,8% rispetto a 14,5%), piressia (14,6% rispetto a 7,6%), capogiri (10,0% rispetto a 4,6%), infezione delle vie urinarie (9,6% rispetto a 3,1%) e disidratazione (6,7% rispetto a 1,5%) rispettivamente. Per le reazioni avverse di grado ≥3 riportate di seguito l’incidenza è stata superiore nei pazienti di 65 anni e oltre rispetto a quella dei pazienti più giovani; neutropenia sulla base delle anomalie di laboratorio (86,3% rispetto a 73,3%), neutropenia clinica (23,8% rispetto a 16,8%) e neutropenia febbrile (8,3% rispetto a 6,1%) (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Jevtana: avvertenze per l’uso
Reazioni di ipersensibilità
Prima di iniziare l’infusione di cabazitaxel (vedere paragrafo 4.2) tutti i pazienti devono essere premedicati.
I pazienti devono essere attentamente osservati per reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di cabazitaxel, di conseguenza devono essere disponibili strutture ed apparecchiature per il trattamento dell’ipotensione e del broncospasmo. Possono verificarsi reazioni severe comprendenti eruzione cutanea/eritema generalizzato, ipotensione e broncospasmo. Reazioni di ipersensibilità severe richiedono l’immediata interruzione di cabazitaxel ed una terapia appropriata. I pazienti con una reazione di ipersensibilità devono interrompere il trattamento con JEVTANA (vedere paragrafo 4.3).
Mielosoppressione
Si può verificare mielosoppressione, manifestata come neutropenia, anemia, trombocitopenia o pancitopenia (vedere “Rìschìo dì neutropenìa” e “Anemìa” al paragrafo 4.4 sotto).
Rischio di neutropenia
I pazienti trattati con cabazitaxel possono essere sottoposti a profilassi con G-CSF, come previsto dalle linee guida della American Society of Clinical Oncology (ASCO) e/o dalle attuali linee guida istituzionali, per ridurre il rischio di neutropenia o gestirne le complicazioni (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica).
Deve essere presa in considerazione una profilassi primaria con G-CSF in pazienti con caratteristiche cliniche ad alto rischio (età >65 anni, basso performance status, episodi pregressi di neutropenia febbrile, estese aree sottoposte a precedente terapia radiante, condizioni nutrizionali precarie o altre comorbilità gravi) che li predispongano a maggiori complicazioni da neutropenia prolungata. È stato dimostrato che l’uso di G-CSF limita l’incidenza e la severità della neutropenia.
La neutropenia è la reazione avversa più comune di cabazitaxel (vedere paragrafo 4.8). È essenziale un monitoraggio dell’esame emocromocitometrico completo su base settimanale durante il 1° ciclo e prima di ogni ciclo di trattamento successivo per poter aggiustare la dose, se necessario.
La dose deve essere ridotta in caso di neutropenia febbrile o di neutropenia prolungata nonostante un trattamento adeguato (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti potranno essere ritrattati solo quando i neutrofili avranno raggiunto un livello ?1.500/mm3
(vedere paragrafo 4.3).
Disturbi gastrointestinali
Sintomi come dolore addominale e dolorabilità addominale, febbre, stipsi persistente, diarrea con o senza neutropenia, potrebbero essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente. Potrebbe essere necessario rimandare o terminare il trattamento con cabazitaxel.
Rischio di nausea, vomito, diarrea e disidratazione
I pazienti che sono colpiti da diarrea durante la somministrazione di cabazitaxel possono essere trattati con i farmaci antidiarroici comunemente usati. Devono essere adottate misure adeguate per reidratare i pazienti. La comparsa della diarrea è più frequente in pazienti sottoposti a precedente irradiazione addomino-pelvica. La disidratazione è più frequente in pazienti di 65 anni e oltre. Devono essere adottate misure adeguate per reidratare i pazienti e per monitorare e correggere i livelli di elettroliti nel siero, in particolare del potassio. Per diarrea di grado ?3 può essere necessario rimandare il trattamento o ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2). Se i pazienti manifestano diarrea o vomito, può essere somministrato un trattamento con antiemetici di uso comune.
Rischio di serie reazioni gastrointestinali
Nei pazienti trattati con cabazitaxel sono stati riportati casi di emorragia e perforazione gastrointestinale, occlusione intestinale, colite, incluso esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di sviluppare complicanze gastrointestinali: pazienti neutropenici, pazienti anziani, trattamento concomitante con i FANS, terapia antiaggregante piastrinica o anticoagulanti, e pazienti con una storia pregressa di radioterapia pelvica, o malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale.
Neuropatia periferica
Sono stati osservati casi di neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica (ad es. parestesie, disestesie) e neuropatia motoria periferica nei pazienti che ricevono cabazitaxel. I pazienti in terapia con cabazitaxel devono essere avvisati di informare il medico prima di continuare il trattamento nel caso in cui si verifichino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza. Prima di ciascun trattamento, il medico deve valutare la presenza o il peggioramento della neuropatia. La terapia deve essere rimandata fino al miglioramento dei sintomi. In caso di neuropatia periferica persistente di grado >2, la dose di cabazitaxel deve essere ridotta da 25 mg/m2 a 20 mg/m2 (vedere paragrafo 4.2).
Anemia
È stata riportata anemia in pazienti trattati con cabazitaxel (vedere paragrafo 4.8). Emoglobina ed ematocrito devono essere controllati prima del trattamento con cabazitaxel e se i pazienti mostrano segni o sintomi di anemia o di emorragia. Si raccomanda cautela nei pazienti con emoglobina
<10 g/dL e si devono adottare misure appropriate come clinicamente indicato.
Rischio di insufficienza renale
Sono stati riportati disordini renali associati a sepsi, severa disidratazione dovuta a diarrea, vomito e uropatia ostruttiva. È stata osservata insufficienza renale con alcuni casi ad esito letale. È necessario adottare misure adeguate per identificare la causa e, se necessario, sottoporre i pazienti ad un trattamento intensivo.
Durante tutto il trattamento con cabazitaxel deve essere garantita un’idratazione adeguata. Il paziente deve essere informato della necessità di riferire immediatamente qualsiasi cambiamento significativo del proprio volume quotidiano di urina. La creatinina sierica deve essere misurata al basale, ad ogni conta ematica e ogni qualvolta il paziente riferisca un cambiamento nell’escrezione urinaria. Il
trattamento con cabazitaxel deve essere interrotto in caso di qualsiasi riduzione della funzionalità renale sino all’insufficienza renale ? di grado 3 CTCAE 4.0.
Patologie respiratorie
Sono state riportate polmonite interstiziale/polmonite e patologie polmonari interstiziali e possono essere associate ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari, o di un loro peggioramento, i pazienti devono essere attentamente monitorati, tempestivamente esaminati, ed adeguatamente trattati. È raccomandata l’interruzione della terapia con cabazitaxel fino a quando non sarà disponibile una diagnosi. L’utilizzo precoce di misure terapeutiche di supporto può aiutare a migliorare la condizione. Il beneficio di una ripresa del trattamento con cabazitaxel deve essere attentamente valutato.
Rischio di aritmie cardiache
Sono state riportate aritmie cardiache, più comunemente tachicardia e fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.8).
Anziani
Alcune reazioni avverse, tra cui neutropenia e neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), si manifestano con maggiore probabilità negli anziani (?65 anni di età).
Pazienti con compromissione epatica
Il trattamento con JEVTANA è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina totale >3 x ULN) (vedere paragrafo 4.3 e 5.2).
La dose deve essere ridotta in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale compresa tra >1 e ? 1,5 x ULN o AST >1,5x ULN) (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco