Kliogest: effetti collaterali e controindicazioni
Kliogest (Estradiolo Emiidrato + Noretisterone Acetato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva (HRT) per i sintomi da carenza estrogenica per le donne in menopausa da oltre un anno.
Prevenzione dell’osteoporosi in donne in post menopausa ad alto rischio di future fratture che non tollerano altri farmaci indicati per la prevenzione dell’osteoporosi o l’uso dei quali è loro controindicato.
L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni è limitata.
Come tutti i farmaci, però, anche Kliogest ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Kliogest, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Kliogest: controindicazioni
– Carcinoma della mammella in atto, pregresso o sospetto
– Tumori maligni estrogeno-dipendenti in atto o sospetti (es. carcinoma endometriale)
– Sanguinamenti genitali non classificati
– Iperplasia endometriale non trattata
– Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
– Tromboembolia arteriosa recente o attiva (es. angina, infarto del miocardio)
– Epatopatia acuta, o anamnesi positiva per epatopatie o mancata normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica
– Ipersensibilità conosciuta alle sostanze attive del prodotto o agli eccipienti
– Porfiria
Kliogest: effetti collaterali
Esperienza clinica:
Gli eventi avversi più frequenti riportati negli studi clinici con Kliogest erano i sanguinamenti vaginali e la tensione/dolore mammaria, descritti in circa il 10%-30% delle pazienti. Il sanguinamento vaginale solitamente si presentava nei primi mesi di trattamento.
Il dolore mammario solitamente andava in remissione dopo pochi mesi di terapia. Nella tabella sottostante sono illustrati tutti gli eventi avversi osservati negli studi clinici randomizzati con una frequenza piu’ elevata nelle pazienti trattate con Kliogest o prodotti HRT simili rispetto al placebo e che su giudizio unanime sono verosimilmente correlati al trattamento.
| Classe organico-sistemica | Molto comune >1/10 | Comune >1/100; <1/10 | Non comune >1/1,000; <1/100 | Raro >1/10,000; <1/1,000 |
| Infezioni e infestazioni | Candidiasi genitale o vaginite, vedi anche Disordini del sistema riproduttivo e della mammella | |||
| Alterazioni del sistema immunitario | Ipersensibilità, vedi anche alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione | Ritenzione idrica, vedi anche Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | |||
| Disturbi psichiatrici | Depressione o depressione aggravata | Nervosismo | ||
| Alterazioni del sistema nervoso | Cefalea, emicrania o emicrania aggravata | |||
| Alterazioni del sistema vascolare | Tromboflebite superficiale | Embolia polmonare tromboflebite profonda | ||
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Nausea Dolore addominale, distensione o malessere addominale | Flatulenza o aerofagia | ||
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, irsutismo o acne Prurito o orticaria | |||
| Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dorsalgia Crampi alle gambe | |||
| Disordini del sistema riproduttivo e della mammella | Dolore o tensione mammaria Emorragia vaginale | Edema o ingrandimento mammario Fibromi uterini aggravati o fibromi uterini recidivanti o fibromi uterini | ||
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Edema periferico | Inefficacia del farmaco | ||
| Indagini diagnostiche | Incremento ponderale |
In accordo con le evidenze provenienti da un gran numero di studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata e/o della HRT in utilizzatrici in atto o recenti.
Per la HRT con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una ri-analisi dei dati originali provenienti da 51 studi epidemiologici (nei quali >80% era in HRT con soli estrogeni) e provenienti dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS), è simile a 1.35 (95%IC 1.21- 1.49) e 1.30 (95%IC 1.21 – 1.40) rispettivamente.
Per la HRT combinata con estrogeni più progestinici combinati, numerosi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo più elevato di carcinoma mammario rispetto la terapia con i soli estrogeni.
Il MWS ha riportato che, rispetto a chi non ha mai effettuato la terapia, l’utilizzo di vari tipi di HRT combinate estro-progestiniche era associato con un più elevato rischio di carcinoma mammario (RR=2.00,95%IC:1.88 – 2.12) rispetto l’utilizzo di soli estrogeni (RR=1.30,95%IC:1.21-1.40) o l’utilizzo del tibolone (RR=1.45;95%IC 1.25 – 1.68).
Lo studio WHI ha riportato un rischio stimato di 1.24 (95%IC 1.01 – 1.54) dopo 5,6 anni di HRT combinata estro-progestinica (CEE+MPA) in tutte le utilizzatrici rispetto al placebo.
I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati in basso:
Il MWS ha stimato, sulla base dell’incidenza media conosciuta del carcinoma mammario nei paesi sviluppati, che:
- Per donne che non utilizzano l’HRT ci si attende un carcinoma mammario diagnosticato tra i 50 ed i 64 anni in circa 32 ogni 1000.
- Per 1000 utilizzatrici di HRT in atto o recenti, il numero di casi aggiuntivi durante il periodo corrispondente sarà:
-
- Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con i soli estrogeni
-
- Tra 0 e 3 (stima migliore=1.5) per un uso di 5 anni
- Tra 3 e 7 (stima migliore=5) per un uso di 10 anni.
Per le utilizzatrici di HRT combinata estrogeni più progestinici
tra 5 e 7 (stima migliore=6) per un uso di 5 anni
tra 18 e 20 (stima migliore=19) per un uso di 10 anni
Lo studio WHI ha stimato che dopo 5,6 anni di follow-up di donne tra i 50 ed i 79 anni, ulteriori 8 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti alla HRT combinata estro-progestinica (CEE+MPA) su 10.000 donne/anno.
In accordo ai calcoli estrapolati dai dati dello studio clinico, si stima che:
Per 1000 donne nel gruppo placebo,
circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero diagnosticati entro 5 anni
Per 1000 donne che hanno utilizzato HRT combinata estrogeni+progestinici (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sarebbero
Tra 0 e 9 (stima migliore=4) per un uso di 5 anni
Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che utilizzano HRT è per lo più simile per le donne che iniziano HRT a prescindere dall’età di inizio (tra i 45 ed i 65) (vedere sezione 4.4).
Carcinoma endometriale:
In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale aumenta con l’aumentare della durata dell’utilizzo di estrogeni non bilanciati.In accordo con i dati degli studi epidemiologici, la stima migliore del rischio è che in circa 5 donne non in HRT ogni mille ci si aspetterà una diagnosi di carcinoma endometriale tra i 50 ed i 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato tra le utilizzatrici di estrogeni non bilanciati, varia da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle non utilizzatrici. Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni, si riduce notevolmente tale elevato rischio.
Esperienza post-marketing:
Oltre alle citate reazioni farmacologiche avverse, le seguenti reazioni sono state riportate spontaneamente e sono considerate a giudizio unanime possibilmente correlate al trattamento con Kliogest. L’incidenza di tali reazioni avverse è molto rara (<1/10,000 pazienti per anno):
Neoplasie benigne e maligne (incl cisti e polipi): carcinoma endometriale
Disturbi psichiatrici: insonnia, ansia, riduzione della libido, aumento della libido
Alterazioni del sistema nervoso: convulsioni, ictus
Disturbi oculari: disturbi della vista
Alterazioni del sistema vascolare: ipertensione aggravata
Alterazioni cardiache: infarto del miocardio
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito
Alterazioni del sistema epatobiliare: colecistopatie, colelitiasi, colelitiasi aggravata, colelitiasi recidivante
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: seborrea, rash, edema angioneurotico
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: prurito vulvovaginale, iperplasia endometriale
Indagini diagnostiche: calo ponderale, incremento della pressione arteriosa
Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione con altri trattamenti estro-progestinici:
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
Probabile demenza (vedere sezione 4.4)
Kliogest: avvertenze per l’uso
Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la HRT deve essere iniziata solo se i sintomi peggiorano la qualità della vita. In tutti i casi, un’ attenta analisi del rischio/beneficio deve essere eseguita almeno ogni anno e la HRT deve proseguire solo se i benefici superano i rischi.
Esame clinico/follow-up:
Prima di iniziare o ricominciare una HRT, è opportuno valutare l’anamnesi personale e familiare. L’esame clinico (comprendente l’esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) deve essere guidato da tale raccolta anamnestica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso del farmaco. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare periodici check-ups di frequenza e natura da adattare a ciascuna donna. È opportuno informare le donne circa la necessità di avvisare il proprio medico o l’infermiera relativamente a qualsiasi modificazione dovesse verificarsi a carico delle mammelle. In accordo con le procedure di screening attuali e con le singole necessità delle pazienti è opportuno procedere ad indagini, tra cui la mammografia.
Condizioni che necessitano di una supervisione:
Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente, e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, è opportuno valutare attentamente la donna. È da considerare che tali condizioni possono recidivare o aggravarsi durante il trattamento con Kliogest, in particolare:
– Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi
– Anamnesi positiva o fattori di rischio per disordini tromboembolici (vedi oltre)
– Fattori di rischio per neoplasie estrogeno-dipendenti, es. ereditarietà di primo grado per carcinoma della mammella
– Epatopatie (e.g. adenoma epatico)
– Diabete mellito con o senza complicanze vascolari
– Colelitiasi
– Emicrania o cefalea (severa)
– Lupus eritematoso sistemico
– Storia di iperplasia dell’endometrio (vedi oltre)
– Epilessia
– Asma
– Otosclerosi
Ragioni per una immediata sospensione della terapia:
La terapia deve essere sospesa nel caso sussistano controindicazioni e nelle seguenti situazioni:
– Ittero e deterioramento della funzione epatica
– Incremento significativo della pressione arteriosa
– Comparsa di cefalea tipo emicrania
Iperplasia endometriale:
Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni da soli, vengono somministrati per periodi prolungati (vedere sezione 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo in donne non isterectomizzate, riduce notevolmente tale rischio.
Sanguinamenti endometriali e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se questi compaiono successivamente, o continuano dopo aver sospeso la terapia, è bene effettuare indagini per scoprirne la ragione; tra queste anche la biopsia dell’endometrio volta ad escudere neoplasie maligne.
Carcinoma mammario:
Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono estrogeni, combinazioni estro-progestiniche o tibolone come HRT per diversi anni (vedere Sezione 4.8).
Per tutte le HRT, un eccesso di rischio diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell’assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l’interruzione del trattamento.
Nel MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati equini (CEE) o con l’estradiolo (E2) era più elevato quando veniva aggiunto un progestinico sia sequenziale che continuo indipendentemente dal tipo di progestinico. Non c’era alcuna evidenza di un diverso rischio tra le differenti modalità di somministrazione.
Nello studio WHI, l’utilizzo combinato continuo di estrogeno equino coniugato e di medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA), è stato associato al carcinoma mammario che era leggermente più esteso e aveva più frequentemente metastasi nei linfonodi locali rispetto al placebo.
L’HRT, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del carcinoma mammario
Tromboembolie venose:
La HRT si associa ad un rischio relativo piu’ elevato di sviluppare tromboembolie venose (TEV), es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno dimostrato un incremento di tale rischio di due-tre volte nelle donne trattate rispetto a quelle non trattate. Per le donne non trattate si stima che il numero di episodi di TEV in un periodo di 5 anni sia di circa 3/1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e 8/1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che nelle donne sane trattate con HRT per 5 anni, il numero di episodi addizionali di TEV sia tra 2 e 6 (stima migliore = 4) per 1000 donne di età compresa tra 50-59 anni e tra 5 e 15 (stima migliore = 9) per 1000 donne di età compresa tra 60-69 anni. Il verificarsi di tali episodi è risultato essere piu’probabile nel primo anno di HRT che negli anni successivi.
I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono un’anamnesi familiare positiva, l’obesità grave (Body Mass Index > 30 kg/m² ) ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non c’è consenso unanime relativamente al possibile ruolo favorente delle varici sugli episodi di TEV.
Le donne con una storia di TEV o con stati trombofilici noti presentano un rischio aumentato di TEV. La HRT può aggravare tale rischio. Un’anamnesi personale o familiare positiva per episodi tromboembolici, oppure la presenza di aborti spontanei, sono tutte eventualità che devono essere ben valutate al fine di escludere una predisposizione trombofilica. Finchè non sia stata terminata la valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziata una terapia anticoagulante, il ricorso alla HRT in tali donne è da considerare controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti necessitano di un’ attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio della HRT.
Il rischio di TEV può aumentare transitoriamente in caso di immobilizzazione prolungata, grossi traumi o interventi chirurgici importanti. Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio va posta particolare attenzione alle misure di prevenzione della TEV secondaria ad interventi chirurgici. Qualora dopo un intervento chirurgico si ritenga di dover ricorrere a lunghi periodi di immobilizzazione, soprattutto in caso di chirurgia addominale o ortopedica a carico degli arti inferiori, è opportuno prendere in considerazione una sospensione temporanea della HRT 4-6 settimane prima, se possibile. Il trattamento non deve essere ripreso fino alla completa mobilizzazione della donna.
Se la TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, è bene sospendere subilto il trattamento. Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio tensione dolorosa alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico.
Coronaropatia (CAD):
Dagli studi randomizzati controllati disponibili non emergono evidenze su possibili benefici cardiovascolari nel trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e medrossiprogeserone acetato (MPA). Due grandi studi clinici (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbidità cardiovascolare nel primo anno di trattamento e assenza di benefici. Per altri prodotti HRT ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbidità o mortalità cardiovascolare. Pertanto, non è sicuro che tali conclusioni siano applicabili anche ad altri prodotti HRT.
Ictus:
Un vasto studio randomizzato (WHI-trial) ha dimostrato, come effetto secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA. Nelle donne non trattate con HRT, si stima che il numero di casi di ictus che si possono verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di 50-59 anni e 11 per 1000 donne di 60-69 anni. Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia compreso tra 0 e 3 (stima migliore = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e tra 1 e 9 (stima migliore = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non è noto se tale incremento del rischio sia da estendersi anche ad altri prodotti HRT.
Carcinoma ovarico:
In alcuni studi epidemiologici è stato dimostrato che l’utilizzo a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti HRT contenenti solo estrogeni in donne isterectomizzate si associa ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico. Non è certo che un uso prolungato di HRT combinate possa provocare un aumento del rischio di carcinoma dell’ovaio.
Altre condizioni:
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi è opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie. Le donne con insufficienza renale terminale devono essere osservate con particolare attenzione poichè è lecito attendersi un aumento delle concentrazioni circolanti delle sostanze attive contenute in Kliogest.
Anche le donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante tutto il periodo di trattamento estrogenico o di HRT, poichè sono stati riportati rari casi di forte incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi con conseguente pancreatite.
Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG), favorendo un incremento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali, misurato come proteina legante lo iodio (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 è ridotto: ciò riflette l’incremento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi restano inalterate. Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame sieriche come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato del angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Non c’è una evidenza conclusiva di un miglioramento della funzione cognitiva. Dallo studio WHI c’è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la terapia combinata continua CEE e MPA dopo i 65 anni. Non è noto se i risultati possono applicarsi alle donne più giovani in post menopausa o ad altri prodotti per HRT.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco