Ofev: effetti collaterali e controindicazioni
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps (Nintedanib Esilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Ofev è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF).
Come tutti i farmaci, però, anche Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: controindicazioni
Ipersensibilità a nintedanib, alle arachidi o alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Nintedanib è stato studiato in studi clinici su 1.529 pazienti con IPF. I dati di sicurezza forniti di seguito sono basati sui due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su
1.061 pazienti, che confrontavano il trattamento con nintedanib 150 mg due volte al giorno rispetto al placebo per 52 settimane (INPULSIS-1 e INPULSIS-2), e basati sui dati osservati durante il periodo successivo all’immissione in commercio.
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza associate all’uso di nintedanib includevano diarrea, nausea e vomito, dolore addominale, diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso e aumento degli enzimi epatici.
Per la gestione di alcune reazioni avverse, fare riferimento al paragrafo 4.4.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella seguente fornisce un riassunto delle reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e per categorie di frequenza.
La Tabella 1 riassume le frequenze delle reazioni avverse al medicinale (ADR) segnalate nel gruppo nintedanib (638 pazienti) aggregate dai due studi clinici di fase III controllati verso placebo della durata di 52 settimane o nel periodo successivo all’immissione in commercio.
Le categorie di frequenza sono definite secondo la convenzione seguente:
molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100), raro
(? 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate per ordine di gravità decrescente.
Tabella 1: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza
| Frequenza | Molto | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| comune | ||||
| Classificazione | ||||
| per sistemi e | ||||
| organi | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Diminuzione del peso, Appetito ridotto |
Disidratazione | ||
| Patologie cardiache | Infarto miocardico | |||
| Patologie vascolari | Sanguinamento (vedere paragrafo 4.4) | Ipertensione | ||
| Patologie | Diarrea, | Vomito | Pancreatite | |
| gastrointestinali | Nausea, | |||
| Dolore | ||||
| addominale | ||||
| Patologie | Aumento | Aumento | Danno epatico indotto | |
| epatobiliari | degli | dell’alanina | da farmaci, | |
| enzimi | aminotransferasi | Iperbilirubinemia, | ||
| epatici | (ALT), | Aumento della | ||
| Aumento | fosfatasi alcalina | |||
| dell’aspartato | ematica (ALP) | |||
| aminotransferasi | ||||
| (AST), | ||||
| Aumento della | ||||
| gamma glutamyl | ||||
| transferasi (GGT) | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Prurito | ||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Diarrea
La diarrea è stata riportata nel 62,4% dei pazienti trattati con nintedanib. L’evento è stato segnalato con intensità severa nel 3,3% dei pazienti trattati con nintedanib. Oltre i due terzi dei pazienti che hanno manifestato diarrea hanno segnalato la prima insorgenza durante i primi tre mesi di trattamento. La diarrea ha determinato l’interruzione permanente del trattamento nel 4,4% dei pazienti; negli altri casi gli eventi erano trattati con terapia antidiarroica, riduzione della dose o sospensione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Aumento degli enzimi epatici
Aumenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4) sono stati riportati nel 13,6% dei pazienti trattati con nintedanib. Gli aumenti degli enzimi epatici erano reversibili e non erano associati a patologie epatiche clinicamente manifeste.
Per maggiori informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di diarrea e aumento degli enzimi epatici, fare riferimento rispettivamente ai paragrafi 4.4 e 4.2.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Ofev 100 mg cps molli uso os blister alu alu 1×30 cps: avvertenze per l’uso
Patologie gastrointestinali
Diarrea
Negli studi INPULSIS (vedere paragrafo 5.1) la diarrea era la reazione avversa gastrointestinale più frequente, riportata nel 62,4% dei pazienti trattati con Ofev rispetto al 18,4% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti la reazione avversa è stata di intensità da lieve a moderata e si è verificata entro i primi 3 mesi di trattamento. La diarrea ha determinato la
riduzione della dose nel 10,7% dei pazienti e l’interruzione del trattamento con nintedanib nel 4,4% dei pazienti negli studi clinici.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati gravi casi di diarrea che hanno portato a disidratazione e disturbi elettrolitici. I pazienti devono essere trattati alla comparsa dei primi segni, con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può richiedere la sospensione della terapia. Il trattamento con Ofev può essere ripreso ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno). In caso
di diarrea severa persistente nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con Ofev deve essere interrotta.
Nausea e vomito
Nausea e vomito sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate con frequenza (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti con nausea e vomito, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata. La nausea ha determinato l’interruzione del trattamento con nintedanib nel 2,0% dei pazienti. Il vomito ha determinato l’interruzione del trattamento nello 0,8% dei pazienti.
Se i sintomi persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Il trattamento può essere ripreso ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno). In caso di sintomi severi e persistenti la terapia con Ofev deve essere interrotta.
Funzionalità epatica
La sicurezza e l’efficacia di Ofev non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C). Pertanto il trattamento con Ofev non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). A causa dell’esposizione aumentata, il rischio di reazioni avverse può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child
Pugh A). I pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) devono essere trattati con una dose ridotta di Ofev (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci, incluso danno epatico grave con esito fatale. Nella maggior parte dei casi, gli eventi epatici si sono verificati entro i primi tre mesi di trattamento. Pertanto i livelli epatici di transaminasi e bilirubina devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e durante il primo mese di trattamento con Ofev. I pazienti devono poi essere monitorati a intervalli regolari nei successivi due mesi di trattamento e in seguito periodicamente, ad es. ad ogni visita del paziente o secondo indicazioni cliniche.
Nella maggior parte dei casi gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina ematica (ALP), gamma glutamil transferasi (GGT)) e della bilirubina erano reversibili a seguito di riduzione o interruzione della dose. Se vengono rilevati aumenti delle transaminasi (AST o ALT) > 3 ULN, è raccomandata la riduzione della dose o la sospensione della terapia con Ofev e il paziente deve essere strettamente monitorato. Quando le transaminasi sono tornate a valori basali il trattamento con Ofev può essere reintrodotto alla dose intera (150 mg due volte al giorno) o a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) che successivamente può essere aumentata alla dose intera (vedere paragrafo 4.2). Se l’aumento dei test epatici è associato a segni o sintomi clinici di danno epatico, ad es. ittero, il trattamento con Ofev deve essere interrotto in modo permanente. Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici.
I pazienti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di sesso femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici. L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età del paziente, ciò può causare anche un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere
paragrafo 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano questi fattori di rischio.
Funzione renale
Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio di compromissione/insufficienza renale. In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggìustamentì della dose).
Emorragia
L’inibizione del recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR) può essere associata ad aumento del rischio di sanguinamento. Negli studi INPULSIS con Ofev, la percentuale dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi di sanguinamento era leggermente maggiore nel braccio in trattamento con Ofev (10,3%) rispetto al braccio placebo (7,8%). L’evento emorragico più frequente è stato epistassi non grave. Eventi gravi di sanguinamento si sono verificati con frequenze ridotte e simili nei 2 gruppi di trattamento (placebo: 1,4%, Ofev: 1,3%).
I pazienti con un rischio noto di sanguinamento, inclusi i pazienti con predisposizione ereditaria al sanguinamento o i pazienti in trattamento con una dose intera di anticoagulante, non sono stati inclusi negli studi INPULSIS. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali (inclusi i pazienti sottoposti e non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare
sanguinamento). Pertanto questi pazienti devono essere trattati con Ofev se i benefici previsti superano il rischio potenziale. Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione riguardano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli apparati gastrointestinale, respiratorio e il sistema nervoso centrale; tra questi, il più colpito è l’apparato gastrointestinale.
Eventi tromboembolici arteriosi
I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi dagli studi INPULSIS. Eventi tromboembolici arteriosi non sono stati segnalati frequentemente: nello 0,7% dei pazienti nel braccio del placebo e nel 2,5% dei pazienti nel gruppo in trattamento con nintedanib. Mentre gli eventi avversi riconducibili a patologia cardiaca ischemica si sono verificati con frequenze simili nei gruppi nintedanib e placebo, una percentuale maggiore di pazienti ha manifestato infarti miocardici nel gruppo nintedanib (1,6%) rispetto al gruppo placebo (0,5%). Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse le patologie coronariche note.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Tromboembolismo venoso
Negli studi INPULSIS non è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti trattati con nintedanib. A causa del meccanismo d’azione di nintedanib i pazienti possono presentare un maggiore rischio di eventi tromboembolici.
Perforazioni gastrointestinali
Negli studi INPULSIS, la frequenza dei pazienti con perforazione è risultata molto bassa in entrambi i gruppi di trattamento: 0% placebo, 0,3% Ofev (due pazienti coinvolti). A causa del meccanismo d’azione di nintedanib i pazienti possono presentare un maggiore rischio di perforazione gastrointestinale. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati casi di perforazioni gastrointestinali, alcuni dei quali sono risultati fatali. Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale, con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare o in trattamento concomitante con corticosteroidi o FANS. Ofev deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia addominale. La terapia con Ofev deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale.
La somministrazione di Ofev può aumentare la pressione arteriosa. La pressione arteriosa sistemica deve essere misurata periodicamente e secondo le indicazioni cliniche.
Complicazione della guarigione delle ferite
Negli studi INPULSIS non è stato osservato un aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite. Sulla base del meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi specifici per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite. Pertanto il trattamento con Ofev deve essere iniziato, oppure ripreso in caso di interruzione perioperatoria, in base al giudizio clinico riguardo ad un’adeguata guarigione della ferita.
Associazione con pirfenidone
Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio farmacocinetico dedicato su pazienti con IPF. Sulla base dei risultati, non vi è alcuna evidenza di un’interazione farmacocinetica rilevante farmaco-farmaco tra nintedanib e pirfenidone somministrati in associazione (vedere paragrafo 5.2). Ulteriori dati dello studio INJOURNEY di fase IV con Ofev 150 mg due volte al giorno con aggiunta di pirfenidone per 12 settimane sono riportati al
paragrafo 5.1. In considerazione del numero limitato di pazienti, questo studio ha rilevato soltanto gli eventi avversi più frequenti e ha evidenziato un aumento degli eventi avversi gastrointestinali, nonché una tendenza all’aumento di quelli epatici. Data la similarità dei profili di sicurezza di entrambi i medicinali, altri eventi avversi sono attesi, compresi quelli gastrointestinali ed epatici. Non è stato stabilito il rapporto beneficio/rischio dell’associazione con pirfenidone.
Effetto sull’intervallo QT
Non è stata osservata evidenza di prolungamento dell’intervallo QT per nintedanib nel programma di studi clinici (Paragrafo 5.1). Poiché altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano notoriamente un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib ai pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc.
Reazioni allergiche
Nei soggetti con allergia alla soia, i prodotti dietetici a base di soia notoriamente causano reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi grave. I pazienti con allergia nota alle proteine delle arachidi hanno un maggiore rischio di manifestare reazioni severe alle preparazioni a base di soia.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco