Oncaspar: effetti collaterali e controindicazioni
Oncaspar (Pegaspargasi) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Oncaspar è indicato come componente di una terapia di associazione antineoplastica per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) nei pazienti pediatrici dalla nascita a 18 anni e negli adulti.
Come tutti i farmaci, però, anche Oncaspar ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Oncaspar, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Oncaspar: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica grave (bilirubina >3 volte il limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN]; transaminasi > 10 volte l’ULN).
Anamnesi positiva per trombosi grave con una precedente terapia a base di L-asparaginasi. Anamnesi positiva per pancreatite, inclusa la pancreatite correlata a precedente terapia con L- asparaginasi (vedere paragrafo 4.4).
Anamnesi positiva per eventi emorragici gravi con una precedente terapia a base di L-asparaginasi (vedere paragrafo 4.4).
Oncaspar: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni con Oncaspar (osservate in almeno 2 studi con una frequenza >10%) includevano: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, ipertrigliceridemia, iperglicemia e neutropenia febbrile.
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza degli effetti indesiderati è definita in base alla seguente convenzione: molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100), raro (?1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
La Tabella 1 riporta le reazioni avverse e le loro frequenze.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazione avversa |
|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Molto comune: neutropenia febbrile Comune: anemia, coagulopatia Non nota: insufficienza midollare |
| Patologie gastrointestinali |
Molto comune: pancreatite, diarrea, dolore addominale, nausea Comune: vomito, stomatite, ascite Raro: pancreatite necrotizzante, pancreatite emorragica Non nota: pseudocisti pancreatica, parotite* |
|---|---|
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Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Reazione avversa |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Non nota: piressia |
| Patologie epatobiliari |
Comune: epatotossicità, fegato grasso Raro: necrosi epatica, itterizia, colestasi, insufficienza epatica |
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Disturbi del sistema immunitario |
Molto comune: ipersensibilità, orticaria, reazione anafilattica Non nota: necrolisi tossica epidermica* |
| Infezioni ed infestazioni | Comune: infezioni, sepsi |
| Esami diagnostici |
Molto comune: peso diminuito, ipoalbuminemia, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, ipertrigliceridemia, fibrinogeno ematico diminuito, lipasi aumentata, amilasi aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, bilirubina ematica aumentata Comune: tempo di protrombina prolungato, rapporto internazionale normalizzato aumentato, ipokaliemia, colesterolo ematico aumentato, ipofibrinogenemia, gamma-glutamil transferasi aumentata Non nota: urea ematica aumentata, anticorpi anti-pegaspargasi, conta dei neutrofili diminuita, conta delle piastrine diminuita, iperammoniemia |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune: appetito ridotto, iperglicemia Comune: iperlipidemia, ipercolesterolemia Non nota: chetoacidosi diabetica, ipoglicemia |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune: dolore agli arti |
| Patologie del sistema nervoso |
Comune: crisi convulsiva, neuropatia motoria periferica, sincope Raro: sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile Non nota: sonnolenza, tremore* |
| Disturbi psichiatrici | Non nota: stato confusionale |
| Patologie renali e urinarie | Non nota: insufficienza renale acuta* |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Comune: ipossia |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune: eruzione cutanea |
| Patologie vascolari |
Molto comuni: embolia** Comune: trombosi*** Non nota: accidente cerebrovascolare, emorragia, trombosi del seno sagittale superiore |
*Reazioni indesiderate osservate con altre asparaginasi nella classe
**Casi di embolia polmonare, trombosi venosa, trombosi venosa di un arto e trombofllebite superficiale sono stati osservati in DFCI 11-001
***Legenda: trombosi del SNC
Descrizione di alcune reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in associazione con la terapia con asparaginasi. Benché non siano state associate specificamente all’uso di pegaspargasi, possono verificarsi con l’uso di Oncaspar:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Oncaspar può causare mielosoppressione da lieve a moderata coinvolgendo tutte e tre le linee cellulari ematiche.
Circa la metà di tutte le emorragie e le trombosi gravi colpisce i vasi cerebrali e può comportare ictus, crisi convulsiva, cefalea o perdita di coscienza.
Patologie del sistema nervoso
Oncaspar può causare disfunzioni del sistema nervoso centrale che si manifestano con convulsioni e, meno frequentemente, stato confusionale e sonnolenza (lieve compromissione dello stato di coscienza).
In rari casi può verificarsi la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS).
In casi molto rari è stato descritto un lieve tremore delle dita.
Patologie gastrointestinali
Circa la metà dei pazienti sviluppa reazioni gastrointestinali da lievi a moderate, come perdita di appetito, nausea, vomito, crampi addominali, diarrea e calo ponderale.
È comune l’insorgenza della pancreatite acuta. Vi sono state segnalazioni isolate circa la formazione di pseudocisti (fino a quattro mesi dopo l’ultimo trattamento).
La pancreatite emorragica o necrotizzante si verifica raramente. Con il trattamento con L-asparaginasi è stato descritto un caso di pancreatite con parotite acuta concomitante. In singoli casi, è stata segnalata pancreatite emorragica o necrotizzante con esito fatale.
Durante e persino dopo la conclusione della terapia con Oncaspar si può verificare un innalzamento dell’amilasi sierica.
Patologie renali e urinarie
Durante il trattamento con regimi terapeutici contenenti L-asparaginasi, in rari casi può svilupparsi insufficienza renale acuta.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Possono manifestarsi reazioni allergiche cutanee. È stato descritto un caso di necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell) in associazione con L-asparaginasi.
Patologie endocrine
È comune il riscontro di alterazioni della funzione endocrina del pancreas che si esprimono principalmente sotto forma di metabolismo del glucosio anormale. Sono state descritte tanto la chetoacidosi diabetica quanto l’iperglicemia iperosmolare, che di solito rispondono alla somministrazione di insulina.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
È stata osservata un’alterazione dei livelli dei lipidi nel siero, e sono molto comuni le modificazioni dei valori dei lipidi nel siero, nella maggior parte dei casi senza sintomatologia clinica.
Un incremento dell’urea sierica si verifica regolarmente, non è dose dipendente e quasi sempre costituisce un segno di squilibrio metabolico pre-renale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Dopo l’iniezione può verificarsi piressia, che di solito si risolve spontaneamente.
Disturbi del sistema immunitario
Sono stati rilevati anticorpi specifici nei confronti di pegaspargasi, in casi non comuni associati a reazioni da ipersensibilità. Sono stati segnalati anche anticorpi neutralizzanti che riducono l’efficacia clinica.
Durante il trattamento con Oncaspar, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi potenzialmente fatale, angioedema, gonfiore del labbro, gonfiore degli occhi, eritema, pressione arteriosa ridotta, broncospasmo, dispnea, prurito ed eruzione cutanea (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Patologie epatobiliari
È comune l’alterazione dei parametri epatici. Si osserva comunemente un incremento non dose dipendente delle transaminasi sieriche e della bilirubina sierica.
Molto di frequente si osserva steatosi epatica. Vi sono state rare segnalazioni di colestasi, ittero, necrosi epatocellulare e insufficienza epatica con esito fatale.
Il deterioramento della sintesi proteica può comportare una riduzione delle proteine sieriche. Durante il trattamento, nella maggior parte dei pazienti si osserva una riduzione non dose dipendente dell’albumina sierica.
Il tipo di reazioni avverse di Oncaspar è simile a quello della L-asparaginasi nativa non pegilata (asparaginasi prodotta da E. coli).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Oncaspar: avvertenze per l’uso
Ogni volta che si somministra Oncaspar a un paziente, si raccomanda fortemente di registrare il nome e il numero di lotto del medicinale in modo da collegare il paziente e il lotto del medicinale.
Anticorpi anti-asparaginasi
Anticorpi anti-asparaginasi possono essere associati a bassi livelli di attività di asparaginasi a causa della potenziale attività neutralizzante di questi anticorpi. In tali casi, si deve considerare il passaggio a un diverso preparato a base di asparaginasi.
Al fine di escludere una riduzione accelerata dell’attività dell’asparaginasi, è possibile effettuare la misurazione del livello di attività dell’asparaginasi nel siero o nel plasma.
Ipersensibilità
Durante la terapia, possono verificarsi reazioni da ipersensibilità a pegaspargasi, inclusa anafilassi potenzialmente fatale, anche in pazienti con ipersensibilità nota alle formulazioni di asparaginasi derivata da E. coli. Altre reazioni da ipersensibilità possono includere angioedema, gonfiore del labbro, gonfiore degli occhi, eritema, pressione arteriosa ridotta, broncospasmo, dispnea, prurito ed eruzione cutanea (vedere paragrafì 4.3 e 4.8).
Come misura precauzionale di routine, il paziente deve essere monitorato per un’ora dopo la somministrazione; devono essere disponibili presidi per la rianimazione e altri mezzi adeguati al trattamento dell’anafilassi (adrenalina, ossigeno, steroidi per via endovenosa, ecc.). Nei pazienti con reazioni da ipersensibilità gravi Oncaspar deve essere sospeso (vedere paragrafì 4.3 e 4.8). In base alla gravità dei sintomi, come contromisura può essere indicata la somministrazione di antistaminici, corticosteroidi e vasopressori.
Effetti pancreatici
In pazienti in trattamento con Oncaspar sono stati segnalati casi di pancreatite, inclusa pancreatite emorragica o necrotizzante con esiti letali (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi della pancreatite che, se non trattata, potrebbe diventare letale.
Se si sospetta una pancreatite, Oncaspar deve essere sospeso; se la pancreatite viene confermata non si deve riprendere la somministrazione di Oncaspar.
I livelli dell’amilasi e/o della lipasi sierica devono essere monitorati di frequente per identificare i segni precoci di infiammazione del pancreas. Poiché durante l’uso concomitante di Oncaspar e prednisone può verificarsi una compromissione della tolleranza al glucosio, si deve effettuare il monitoraggio dei livelli di glucosio ematico.
Coagulopatia
Nei pazienti che assumono pegaspargasi possono verificarsi eventi trombotici gravi, compresa la trombosi del seno sagittale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con eventi trombotici gravi Oncaspar deve essere sospeso.
Nei pazienti che assumono pegaspargasi possono verificarsi un incremento del tempo di protrombina (prothrombin time, PT), un incremento del tempo di tromboplastina parziale (partial thromboplastin time, PTT) e ipofibrinogenemia. I parametri della coagulazione devono essere monitorati al basale e periodicamente durante e dopo il trattamento, in particolare quando si utilizzano contemporaneamente altri medicinali con effetti anticoagulanti, come l’acido acetilsalicilico e i medicinali antinfiammatori non steroidei (vedere paragrafo 4.5), o quando si somministra in concomitanza un regime chemioterapico che includa metotrexato, daunorubicina, corticosteroidi.
In presenza di una marcata diminuzione del fibrinogeno o di un deficit di antitrombina III (ATIII), prendere in considerazione un’adeguata terapia sostitutivaad .
Effetti epatici
La terapia di associazione con Oncaspar e prodotti epatotossici può dare luogo a tossicità epatica grave.
È necessario procedere con cautela quando si somministra Oncaspar in associazione con prodotti epatotossici, soprattutto in presenza di una compromissione epatica preesistente. I pazienti devono essere monitorati per evidenziare modifiche dei parametri della funzionalità epatica.
ad Può esserci un aumento del rischio di epatotossicità nei pazienti con cromosoma Philadelphia positivo, per i quali al trattamento con inibitori della tirosina chinasi (ad es. imatinib) si associa la terapia con L-asparaginasi. Se ne deve tenere conto nel considerare l’utilizzo di Oncaspar in queste popolazioni di pazienti.
A causa del rischio di iperbilirubinemia, si raccomanda il monitoraggio dei livelli della bilirubina al basale e prima di ogni somministrazione.
Effetti sul sistema nervoso centrale
La terapia di associazione con Oncaspar può dare luogo a tossicità a livello del sistema nervoso centrale. Sono stati segnalati casi di encefalopatia (inclusa la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile) (vedere paragrafo 4.8).
Oncaspar può causare segni e sintomi a carico del sistema nervoso centrale che si manifestano con sonnolenza, confusione, convulsioni. I pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio di tali sintomi, soprattutto se Oncaspar viene utilizzato in associazione con prodotti neurotossici (come vincristina e metotrexato; vedere paragrafo 4.5).
Mielosoppressione
Pegaspargasi può causare mielosoppressione, direttamente o indirettamente (alterando gli effetti mielosoppressivi di altri agenti quali metotrexato o 6-mercaptopurina). Pertanto, l’uso di Oncaspar potrebbe aumentare il rischio di infezioni.
La riduzione del numero dei linfoblasti circolanti è spesso piuttosto marcata, e frequentemente nei primi giorni successivi all’inizio della terapia si osservano conte leucocitarie normali o troppo basse. Ciò può essere associato a un marcato incremento del livello sierico dell’acido urico. Può svilupparsi una nefropatia da acido urico. Per controllare l’effetto terapeutico, è necessario un attento monitoraggio della conta ematica periferica e del midollo osseo del paziente.
Iperammoniemia
L’asparaginasi favorisce la rapida conversione di asparagina e glutammina ad acido aspartico e acido glutammico, con l’ammoniaca come sottoprodotto condiviso di entrambe le reazioni (vedere paragrafo 5.1). La somministrazione endovenosa di asparaginasi può quindi causare un brusco rialzo dei livelli sierici di ammoniaca successivamente alla somministrazione.
I sintomi dell’iperammoniemia sono spesso di natura transitoria e possono includere; nausea, vomito, cefalea, capogiro ed eruzione cutanea. Nei casi gravi può svilupparsi encefalopatia con o senza compromissione epatica, soprattutto negli adulti più anziani, che può essere potenzialmente fatale o fatale. In presenza dei sintomi di iperammoniemia, si devono monitorare rigidamente i livelli di ammoniaca.
Contraccezione
Durante il trattamento con Oncaspar e per almeno 6 mesi dopo la sospensione di Oncaspar si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace non orale. L’uso della contraccezione orale non è considerato un metodo contraccettivo accettabile, dal momento che non si può escludere un’interazione indiretta tra i contraccettivi orali e pegaspargasi (vedere paragrafì 4.5 e 4.6).
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, per cui è essenzialmente ‘privo di sodio’.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco