Paraplatin: effetti collaterali e controindicazioni
Paraplatin (Carboplatino) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
PARAPLATIN è indicato nel trattamento del carcinoma epiteliale dell’ovaio in fase avanzata in:
prima istanza,
seconda istanza, dopo il fallimento di altri chemioterapici.
PARAPLATIN è inoltre indicato nel trattamento del carcinoma del polmone a piccole cellule e del carcinoma epidermoide della testa e del collo.
Come tutti i farmaci, però, anche Paraplatin ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Paraplatin, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Paraplatin: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo (carboplatino) e/o ad altri composti del platino. PARAPLATIN è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale.
Pazienti con elevato grado di mielosoppressione.
E’ inoltre controindicato nei pazienti che abbiano manifestato gravi reazioni allergiche a PARAPLATIN e/o ad altre sostanze contenenti platino.
E’ controindicato inoltre in pazienti con tumori sanguinanti.
Controindicato in gravidanza e allattamento (vedì par. 4.6); generalmente controindicato in età pediatrica (vedì par. 4.4).
Paraplatin: effetti collaterali
L’incidenza degli effetti indesiderati, di seguito riportata, è basata su dati cumulativi relativi a 1893 pazienti trattati con PARAPLATIN in ionoterapia e con diverse caratteristiche prognostiche pretrattamento e ai dati successivi alla commercializzazione.
Tossicità ematologica
La mielosoppressione rappresenta la tossicità dose-limitante del PARAPLATIN. In pazienti con valori ematologici rientranti nella norma, la somministrazione di PARAPLATIN ha determinato trombocitopenia nel 25% dei pazienti con valori di piastrine inferiori a 50.000/mm3, neutropenia nel 18% dei pazienti con valori di granulociti inferiori a 1.000/mm 3 e leucopenia nel 14% dei pazienti con valori dei leucociti inferiori a 2.000/mm3. Il nadir si è generalmente verificato al 21o giorno (mediana) nei pazienti trattati con il solo PARAPLATIN, al 15o (mediana) nei pazienti trattati con PARAPLATIN in associazione con altri agenti chemioterapici. Dal 28o giorno dall’inizio del trattamento si ha un recupero dei valori delle piastrine intorno a 100.000/mm3 nel 90% dei pazienti, dei valori dei neutrofili intorno a 2.000/mm3 nel 74% dei pazienti e dei leucociti intorno a 4.000/mm3 nel 67% dei pazienti. Nell’esperienza successiva alla commercializzazione è stata osservata neutropenia febbrile. Nei pazienti con funzionalità renale alterata, precario stato fisico generale, con età superiore ai 65 anni e già pretrattati con chemioterapia con cisplatino, la mielosoppressione può essere più grave e può protrarsi per un periodo superiore. La mielosoppressione può inoltre essere aggravata dall’associazione di PARAPLATIN con altri farmaci mielotossici. In pazienti in condizioni fisiche compromesse, si sono inoltre verificati incrementi della leucopenia e della trombocitopenia.
Questi effetti, anche se di solito reversibili, hanno portato a complicazioni di tipo infettivo ed emorragico rispettivamente nel 4% e 5% dei pazienti trattati con PARAPLATIN con esito fatale in meno dell’1% dei casi. Somministrando PARAPLATIN in monochemioterapia ed ai dosaggi e con le modalità consigliate, la mielosoppressione è generalmente reversibile e non
cumulativa.
E’ stata osservata anemia, con valori dell’emoglobina inferiori a 11g/dl, nel 71% dei pazienti con valori ematologici di base nella norma. L’incidenza di anemia aumenta con l’aumentare dell’esposizione al PARAPLATIN. Dei pazienti trattati con PARAPLATIN, il 26% ha ricevuto supporto trasfusionale.
Nefrotossicità
Quando somministrato alle dosi raccomandate lo sviluppo di una alterazione della funzionalità renale non è un evento di comune riscontro, nonostante non sia stata praticata una idratazione massiva e/o una diuresi forzata. Un aumento dell’azotemia si riscontra nel 14% dei pazienti, dei livelli sierici della creatinina nel 6% dei pazienti e un aumento dell’acido urico nel 5% di essi. Tali effetti sono di solito lievi e reversibili in circa la metà dei pazienti trattati. La clearence della creatinina ha dimostrato di essere il test di valutazione della funzionalità renale più sensibile in corso di trattamento con PARAPLATIN. Nel 27% dei pazienti con clearance della creatinina pari o maggiori a 60 ml/min se ne può osservare una diminuzione a valori più bassi durante la terapia con PARAPLATIN. L’incidenza e la gravità della nefrotossicità possono aumentare nei pazienti con funzionalità renale già alterata prima del trattamento. Benché non sia stato chiarito se un adeguato schema di idratazione possa ovviare a tali effetti, la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento è necessaria in presenza di funzionalità renale gravemente compromessa. Dopo trattamento con PARAPLATIN è stata riportata una diminuzione degli elettroliti sierici (magnesio, potassio, sodio e, più raramente, calcio).
Tossicità gastrointestinale
Circa il 15% dei pazienti trattati con PARAPLATIN ha manifestato nausea; vomito è stato riportato nel 65% dei pazienti, di grado severo in un terzo di essi e con maggiore incidenza nei pazienti già trattati (in particolare i pazienti precedentemente trattati con cisplatino). Nausea e vomito generalmente scompaiono entro 24 ore dal trattamento e normalmente rispondono o possono essere prevenuti dai farmaci antiemetici. Un allungamento del tempo di somministrazione (infusione venosa continua o dosi giornaliere per 5 giorni consecutivi) può diminuire la probabilità di vomito.
Il vomito è più probabile quando PARAPLATIN viene somministrato in combinazione con altri farmaci emetizzanti.
Ulteriori effetti collaterali gastrointestinali riportati sono: dolore (17%), diarrea (6%) e stitichezza (6%). Dopo la commercializzazione si sono osservati casi di anoressia.
Reazioni allergiche
Reazioni allergiche a PARAPLATIN , come ad esempio rash cutaneo, febbre, prurito, orticaria, eritema, raramente broncospasmo ed ipotensione, sono state riportate nel 2% dei pazienti. Queste reazioni sono analoghe a quelle osservate dopo somministrazione di altri composti contenenti platino. A pochi minuti dalla somministrazione di PARAPLATIN si sono verificate reazioni di tipo anafilattico. In caso di reazioni allergiche risultano efficaci positivamente i trattamenti standard con adrenalina, corticosteroidi e antistaminici (vedì par. 4.4).
Ototossicità
Ototossicità clinicamente significativa si è verificata nell’1% dei pazienti. Essa interessa inizialmente frequenze più elevate (? 4 kHz) e può progredire fino ad interessare le frequenze vocali (< 4kHz). Nei pazienti con alterazione dell’udito dopo precedente trattamento con cisplatino può verificarsi una persistenza o aggravamento del disturbo dopo terapia con PARAPLATIN.
Neurotossicità
L’incidenza delle neuropatie periferiche dopo trattamento con PARAPLATIN è del 4%. Nella maggior parte dei casi la neurotossicità è limitata a parestesie e diminuzione dei riflessi tendinei profondi. La frequenza e l’intensità di questi effetti collaterali aumenta nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino e in quelli con più di 65 anni. In metà dei pazienti con preesistente neurotossicità periferica indotta da cisplatino, non c’è ulteriore aggravamento dei sintomi in corso di trattamento con PARAPLATIN. Le parestesie presenti prima di iniziare il trattamento con PARAPLATIN, in particolare se correlate al precedente uso di cisplatino, possono persistere in corso di terapia con PARAPLATIN. Sintomi nervosi centrali, osservati nel 5% dei pazienti, vengono riferiti più spesso correlati all’uso di antiemetici. L’incidenza cumulativa di effetti collaterali neurologici sembra essere aumentata in pazienti trattati con PARAPLATIN in combinazione e/o esposti più a lungo al trattamento.
Epatotossicità
Con l’uso di PARAPLATIN sono state osservate alterazioni dei test di funzionalità epatica nei pazienti con valori basali normali. Aumenti dei valori di fosfatasi alcalina (24%) sono stati osservati più frequentemente rispetto alle modificazioni di SGOT (15%) e della bilirubinemia totale (5%). In circa la metà dei pazienti trattati tali alterazioni sono lievi e reversibili. Sono stati riportati aumenti cospicui dei valori dei test di funzionalità epatica in pazienti in trattamento con alte dosi.
Elettroliti
Diminuzioni del sodio, potassio, calcio e magnesio sierici si osservano rispettivamente nel 29%, 20%, 22% e 29%. La supplementazione di elettroliti non è stata somministrata contemporaneamente a PARAPLATIN. La chemioterapia di combinazione non ha aumentato l’incidenza di tali variazioni elettrolitiche. Sono state riportate segnalazioni spontanee di iposodiemia precoce. Sebbene la relazione con PARAPLATIN non sia chiara, alla luce di altri fattori che contribuiscono all’iposodiemia (diuresi, disfunzioni respiratorie, tumori maligni, ecc), la possibilità di iposodiemia deve essere considerata, specialmente nei pazienti con altri fattori di rischio come l’uso concomitante di diuretici. Integratori sodici o restrizione dell’introito di liquidi di solito correggono l’iposodiemia.
Altre reazioni
Insorgenza di neoplasie maligne secondarie è stata riportata nelle politerapie a seguito del trattamento con il farmaco ma la relazione con l’impiego di PARAPLATIN non è chiara. Nei pazienti trattati con PARAPLATIN sono state osservati rari casi di alopecia (3%), astenia (8%), febbre e brividi. L’astenia e l’alopecia sono più frequenti nei pazienti trattati con PARAPLATIN in combinazione.
In meno del 5% dei pazienti trattati sono stati osservati effetti collaterali a livello respiratorio, cardiovascolare, delle mucose, genitourinario, cutaneo e muscoloscheletrico.
Sebbene in meno dell’1% dei pazienti trattati si sia verificata morte dovuta a motivi cardiovascolari (scompenso cardiaco, embolia, danno cerebrovascolare) non è stato stabilito se questa fosse direttamente correlata alla chemioterapia piuttosto che alle condizioni generali del paziente. Dopo la commercializzazione, sono state segnalate ipertensione, sensazione di malessere, disidratazione e stomatite, così come reazioni nel sito di iniezione, inclusi rossore, gonfiore e dolore. Sono stati riportati necrosi, cellulite, sensazione di bruciore e rash a seguito di stravaso.
Raramente è stata osservata sindrome emolitico-uremica.
E’ stata segnalata sindrome da lisi tumorale (frequenza non nota).
Paraplatin: avvertenze per l’uso
PARAPLATIN deve essere utilizzato solo da medici con esperienza con i farmaci chemioterapici antineoplastici.
Un adeguato trattamento terapeutico ed un controllo delle complicanze può essere effettuato solo in centri specializzati ed opportunamente attrezzati.
Dosaggi molto alti di PARAPLATIN (fino a 5 volte quello consigliato, o più) hanno causato gravi scompensi della funzionalità epatica e renale.
La funzionalità renale, quella epatica e la crasi ematica debbono essere monitorate accuratamente e regolarmente, e il farmaco deve essere interrotto se si riscontra depressione anomala del midollo osseo o anomala funzionalità renale o epatica.
Si consiglia di effettuare un controllo dei valori ematici all’inizio della terapia e poi settimanalmente, per stabilire il nadir ematologico in base al quale verranno modificate le dosi successive.
Malattia veno-occlusiva epatica
Sono stati segnalati casi di malattia veno-occlusiva epatica (sindrome da ostruzione sinusoidale),
alcuni dei quali sono stati fatali. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di anomalie della funzionalità epatica o ipertensione portale non chiaramente dovuti alle metastasi epatiche.
Occorre inoltre eseguire regolarmente controlli neurologici. La terapia con PARAPLATIN deve essere interrotta in caso di anomala mielodepressione o disfunzione renale o epatica.
Ogni ciclo non deve essere ripetuto prima di quattro settimane dalla precedente infusione e/o fino a che la conta dei neutrofili sia di almeno 2000/mm3 e le piastrine almeno 100.000/mm3.
Durante la somministrazione di PARAPLATIN, possono verificarsi reazioni nel sito di somministrazione (vedì par. 4.8). Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di monitorare strettamente il sito di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione del medicinale. Al momento, non si conoscono trattamenti specifici per le reazioni da stravaso.
La mielosoppressione associata all’uso di PARAPLATIN è strettamente correlata alla clearance renale: i pazienti con alterata funzionalità renale o che sono in trattamento concomitante con altri farmaci potenzialmente nefrotossici, possono presentare una più grave e prolungata mielotossicità. La gravità della mielosoppressione aumenta inoltre nei pazienti sottoposti a precedente terapia, in particolare con cisplatino e/o che presentino una funzionalità renale alterata. In questi pazienti i dosaggi iniziali di PARAPLATIN dovranno essere ridotti in misura appropriata e gli effetti attentamente monitorati attraverso frequenti controlli della conta ematica tra un ciclo e l’altro. Prima e durante la terapia occorre valutare accuratamente la funzionalità renale per le eventuali modifiche della posologia.
Tossicità ematologica
In pazienti trattati con carboplatino è stata segnalata anemia emolitica, con presenza di anticorpi
sierologici indotti dal farmaco. Questo evento può essere fatale.
La somministrazione di PARAPLATIN può causare trombocitopenia, leucopenia, neutropenia e anemia. Questi effetti sono dose-dipendenti e dose-limitanti. Si consiglia una frequente verifica della crasi ematica durante e dopo la terapia e in caso di tossicità fino alla completa risoluzione.
In generale, ogni singolo ciclo di PARAPLATIN non deve essere ripetuto fino a che la conta dei leucociti, neutrofili e piastrine non sia tornata a valori normali. In schemi di polichemioterapia l’associazione di PARAPLATIN con altri farmaci mielosoppressivi deve essere valutata attentamente con particolare riferimento ai dosaggi ed ai tempi di somministrazione al fine di minimizzare gli effetti cumulativi, come la comparsa di anemia. L’anemia è frequente e cumulativa. Durante il trattamento con PARAPLATIN, specialmente nelle terapie prolungate, è spesso necessario un supporto trasfusionale.
La leucemia promielocitica acuta (LPA) e la sindrome mielodisplastica (SMD)/leucemia mieloide
acuta (LMA) sono stati segnalate anni dopo la terapia con carboplatino e altri trattamenti antineoplastici.
PARAPLATIN può causare nausea e vomito
, che possono essere più gravi nei pazienti
precedentemente trattati
, specialmente nei pazienti pretrattati con cisplatino. Un trattamento profilattico con antiemetici e prolungamento del tempo di somministrazione mediante infusione endovenosa continua o per cinque giorni consecutivi si sono dimostrati efficaci nella riduzione della loro incidenza e gravità.
Segni di tossicità neurologica periferica, generalmente lievi e rari, si verificano più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 65 anni e/o pre-trattati con cisplatino. Una stabilizzazione o un miglioramento di una preesistente neuropatia da cisplatino si verifica in circa la metà dei pazienti che hanno ricevuto PARAPLATIN come trattamento secondario.
PARAPLATIN può determinare alterazione della funzionalità renale e pertanto, pur non essendo stata sufficientemente documentata la possibilità di tossicità additiva si sconsiglia di effettuare trattamenti concomitanti con aminoglicosidi o altri composti nefrotossici.
Sindrome da lisi tumorale (SLT)
Successivamente alla sua immissione sul mercato, in pazienti ai quali viene somministrato carboplatino, da solo o in combinazione con altri agenti chemioterapici, è stata segnalata la sindrome da lisi tumorale (SLT). I pazienti ad alto rischio di SLT, quali quelli con alto tasso proliferativo, carico tumorale elevato e alta sensibilità agli agenti citotossici, devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate le precauzioni appropriate.
Come per gli altri composti a base di platino, anche per il PARAPLATIN, sono state riportate reazioni allergiche. Queste possono insorgere entro alcuni minuti dalla somministrazione del farmaco e, in tal caso, devono essere trattate con idonea terapia di supporto. Il rischio di reazioni allergiche, compresa l’anafilassi, risulta aumentato nei pazienti precedentemente esposti a terapia con composti del platino (vedì par. 4.3 e 4.8).
Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunodepressivi, ha dimostrato attività cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.
La somministrazione di PARAPLATIN, a dosaggi superiori a quelli consigliati, in pazienti con insufficienza renale, può raramente causare disturbi della vista, inclusa perdita della vista stessa. Dopo alcune settimane dalla sospensione della somministrazione di
PARAPLATIN ad alte dosi, si è avuto il recupero, totale o almeno apprezzabile, della vista.
Difetti dell’udito sono stati riportati durante la terapia con carboplatino. L’ototossicità può essere più pronunciata nei bambini. Sono considerati fattori di rischio la giovane età, la dose cumulativa più alta in chemioterapia, i tumori del SNC, l’insufficienza renale, e la somministrazione concomitante di altri farmaci ototossici o la radiazione del SNC. I casi di perdita dell’udito ad insorgenza tardiva sono stati riportati in pazienti pediatrici. In questa popolazione è raccomandato un follow-up audiometrico a lungo termine con test dell’udito annuali e con test più frequenti se viene rilevata perdita dell’udito.
Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità
Sebbene il potenziale carcinogenico di carboplatino non sia stato studiato, composti simili per meccanismo d’azione e mutagenicità hanno dimostrato di essere carcinogenici. Carboplatino ha dimostrato di essere mutagenico sia in vitro che in vivo.
L’uso concomitante di PARAPLATIN con un vaccino vivo patogeno può potenziare la replicazione del patogeno e/o può aumentare la reazione avversa causata dal patogeno poiché il PARAPLATIN può sopprimere i normali meccanismi di difesa. La vaccinazione con un vaccino vivo in un paziente che sta assumendo PARAPLATIN può causare gravi infezioni. La risposta anticorpale del paziente al vaccino potrebbe essere diminuita. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato ed è opportuno consultare uno specialista.
Uso pediatrico
La sicurezza e l’efficacia di carboplatino nei pazienti pediatrici non è stata studiata in maniera appropriata.
Uso geriatrico
In studi di combinazione carboplatino-ciclofosfamide, i pazienti anziani trattati con carboplatino hanno mostrato maggior suscettibilità allo sviluppo di trombocitopenia grave rispetto ai pazienti più giovani.
In studi con carboplatino da solo per il trattamento di differenti tipi di tumore, l’incidenza di eventi avversi negli anziani è stata simile a quella riscontrata negli adulti; tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità dei pazienti anziani. Dato che nei pazienti anziani si osserva spesso una ridotta funzionalità renale, si consiglia di tenerne conto nel determinare il dosaggio adeguato (vedì par. 4.2)
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco