Vyxeos: effetti collaterali e controindicazioni

Vyxeos (Daunorubicina + Citarabina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Vyxeos è indicato per il trattamento di adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta correlata a terapia (t-AML) o AML con alterazioni correlate a mielodisplasia (AML-MRC).

Vyxeos: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Vyxeos ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Vyxeos, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Vyxeos: controindicazioni

Storia di grave ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Vyxeos: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequenti sono state ipersensibilità, inclusi rash (66,9%), neutropenia febbrile (63,5%), edema (52,3%), diarrea/colite (49,9%), mucosite (49,9%), stanchezza

(46,4%), dolore muscoloscheletrico (44,5%), dolore addominale (36,3%), appetito ridotto (33,9%),

tosse (33,9%), cefalea (32,3%), brividi (31,2%), aritmia (30,4%), piressia (29,6%), disturbi del sonno

(25,1%) e ipotensione (23,7%).

Le ADR più gravi e più frequenti sono state infezione (58,7%), cardiotossicità (18,7%) ed emorragia (13,1%).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

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Le ADR sono riportate nella categoria appropriata della tabella sottostante, in base alla frequenza più alta osservata nei principali studi clinici.

Le frequenze sono definite come: molto comune (?1/10); comune (?1/100, <1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Per la classificazione delle ADR di grado 3-5 è disponibile un elenco completo del National Cancer Institute (NCI) (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE]). La tossicità è classificata come lieve (grado 1), moderata (grado 2), severa (grado 3) o potenzialmente fatale (grado 4), con parametri specifici in base al sistema e all’organo interessato. Il decesso (grado 5) viene usato per alcuni dei criteri per indicare una fatalità.

Tabella 2. ADR riportate negli studi clinici su pazienti trattati con Vyxeos (n=375)

Classificazione per sistemi e organi ADR/Frequenza (%) ADR di grado 3-5/Frequenza (%)
Infezioni ed infestazioni Molto comune
Infezione (78,1)
Molto comune
Infezione (58,7)
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune
Neutropenia febbrile (63,5)
Molto comune
Neutropenia febbrile (62,4)
Comune
Trombocitopenia (4,5)
Neutropenia (3,7)
Anemia (3,2)
Comune
Trombocitopenia (3,7)
Neutropenia (3,5)
Anemia (2,1)
Disturbi del sistema immunitario Molto comune
Ipersensibilità (incluso rash) (66,9)
Comune
Ipersensibilità (incluso rash) (9,1)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune
Sindrome da lisi tumorale (7,5)
Comune
Sindrome da lisi tumorale (2,7)
Disturbi psichiatrici Molto comune
Disturbi del sonno (25,1)
Comune
Delirium (2,4)
Classificazione per sistemi e
organi
ADR/Frequenza (%) ADR di grado 3-5/Frequenza
(%)
Ansia (17,3)
Delirium (15,5)
Non comune
Disturbi del sonno (0,5)
Patologie del sistema
nervoso
Molto comune
Cefalea (32,3)
Capogiro (23,2)
Comune
Cefalea (1,1)
Non comune
Capogiro (0,8)
Patologie dell’occhio Molto comune
Compromissione della visione (10,4)
Non comune
Compromissione della visione (0,3)
Patologie cardiache Molto comune
Cardiotossicità (72)
Aritmiaa (30,4) Dolore al petto (17,6)
Molto comune
Cardiotossicità (18,7)
Comune
Aritmiaa (4,3) Dolore al petto (1,9)
Patologie vascolari Molto comune
Emorragia (69,1)
Ipotensione (23,7)
Ipertensione (17,3)
Molto comune
Emorragia (13,1)
Comune
Ipertensione (6,9)
Ipotensione (4,5)
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Molto comune
Dispnea (36,5)
Tosse (33,9)
Versamento della pleura (13,9)
Molto comune
Dispnea (13,1)
Non comune
Versamento della pleura (0,8)
Patologie gastrointestinali Molto comune
Nausea (51,7)
Diarrea/colite (49,9)
Mucosite (49,9)
Stipsi (42,7)
Dolore addominale (36,3)
Appetito ridotto (33,9)
Vomito (27,7)
Comune
Diarrea/colite (6,1)
Dolore addominale (2,9)
Mucosite (2,1)
Appetito ridotto (1,6)
Stipsi (1,1)
Nausea (1,1)
Comune
Dispepsia (9,6)
Non comune
Dispepsia (0,5)
Vomito (0,3)
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Molto comune
Prurito (17,3)
Iperidrosi (10,1)
Non comune
Iperidrosi (0,3)
Comune
Sudorazioni notturne (8,3)
Alopecia (3,2)
Non comune
Eritrodisestesia palmo-plantare (0,8)
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune
Dolore muscolo-scheletrico (44,5)
Comune
Dolore muscolo-scheletrico (5,1)
Patologie renali e urinarie Molto comune
Insufficienza renale (10,4)
Comune
Insufficienza renale (6,4)
Classificazione per sistemi e
organi
ADR/Frequenza (%) ADR di grado 3-5/Frequenza
(%)
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune
Edema (52,3)
Stanchezza (46,4)
Brividi (31,2)
Piressia (29,6)
Molto comune
Stanchezza (10,4)
Comune
Piressia (3,2)
Edema (2,7)
Non comune
Brividi (0,3)

a Il termine aritmia include fibrillazione atriale e bradicardia, e l’aritmia più comunemente segnalata è stata la

tachicardia.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Infezioni

A causa della neutropenia riscontrata con Vyxeos, le ADR molto comuni includono infezioni di vario tipo. Le ADR gravi di tipo infettivo osservate più frequentemente nella popolazione degli studi clinici sono state polmonite, sepsi e batteriemia. L’incidenza di eventi infettivi è stata del 78,1%; l’incidenza di eventi infettivi non gravi è stata del 73,1%, l’incidenza di eventi infettivi gravi è stata del 28,5%; l’incidenza di infezioni che hanno comportato l’interruzione del trattamento è stata dello 0,5%.

L’incidenza di infezioni fatali è stata del 6,9%. Le infezioni fatali sviluppate dai pazienti sono state sepsi e polmonite (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia

A causa della trombocitopenia riscontrata con Vyxeos, negli studi clinici sono stati osservati eventi emorragici di vario tipo, fra i quali l’epistassi è stato il più comune, e per la maggioranza sono stati considerati non gravi (29,1%). L’incidenza di eventi emorragici è stata del 69,1%; l’incidenza di eventi emorragici non gravi è stata del 67,2%; l’incidenza di eventi emorragici gravi è stata del 5,6%; l’incidenza di emorragia che ha comportato l’interruzione del trattamento è stata pari a 0. L’incidenza di emorragie fatali è stata del 2,1%. In pazienti trattati con Vyxeos sono stati osservati eventi emorragici gravi o fatali, incluse emorragie fatali del sistema nervoso centrale, associati a trombocitopenia severa (vedere paragrafo 4.4).

Cardiotossicità

Negli studi clinici su Vyxeos sono state osservate tossicità cardiache. Le ADR gravi più frequentemente segnalate sono state la riduzione della frazione di eiezione e l’insufficienza cardiaca congestizia. La cardiotossicità è un rischio noto del trattamento con antracicline. L’incidenza della totalità degli eventi di cardiotossicità è stata del 72,0%; l’incidenza di eventi non gravi di cardiotossicità è stata del 68,5%; l’incidenza di eventi gravi di cardiotossicità è stata del 9,1%; l’incidenza di cardiotossicità che ha comportato l’interruzione del trattamento è stata dello 0,5%.

L’incidenza di eventi fatali di cardiotossicità è risultata pari allo 0,5%. L’arresto cardiaco è stato segnalato come evento fatale in un paziente, il quale ha sviluppato trombocitopenia e neutropenia che hanno contribuito all’arresto cardiaco (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità sono risultate ADR molto comuni negli studi clinici con Vyxeos. Le ADR di ipersensibilità più frequentemente riportate, e per la maggior parte non gravi, sono state rash (38,9%). L’incidenza di tutti gli eventi di ipersensibilità è stata del 66,9%; l’incidenza degli eventi non gravi di ipersensibilità è stata del 66,4% di cui al 38,9% rash; l’incidenza degli eventi gravi di ipersensibilità è stata dell’1,1%; la frequenza di eventi di ipersensibilità che hanno comportato l’interruzione del trattamento è stata pari a 0. La frequenza degli eventi fatali di ipersensibilità è risultata pari a 0 (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Vyxeos: avvertenze per l’uso

Altri prodotti contenenti daunorubicina e/o citarabina

Vyxeos non deve essere sostituito o inter-cambiato con altri prodotti contenenti daunorubicina e/o citarabina. A causa delle sostanziali differenze nei parametri farmacocinetici, le raccomandazioni riguardanti la dose e lo schema posologico di Vyxeos differiscono da quelle di daunorubicina cloridrato, citarabina, daunorubicina citrato liposomiale e citarabina liposomiale somministrate mediante iniezione. Occorre verificare il nome e la dose del medicinale prima della somministrazione, per evitare errori posologici.

Mielosoppressione severa

Casi di mielosoppressione severa (inclusi infezioni ed eventi emorragici fatali) sono stati riportati in pazienti dopo che avevano ricevuto una dose terapeutica di Vyxeos. In pazienti trattati con Vyxeos sono stati osservati eventi emorragici gravi o fatali, inclusi emorragie fatali del sistema nervoso centrale (SNC), associati a trombocitopenia severa. È necessario effettuare una valutazione basale delle conte ematiche e monitorare attentamente i pazienti durante il trattamento con Vyxeos per l’insorgenza di possibili complicanze cliniche dovute alla mielosoppressione. A causa della lunga emivita plasmatica di Vyxeos, il tempo al recupero dell’ANC e della conta piastrinica potrebbe essere più lungo e richiedere un monitoraggio aggiuntivo.

Durante il periodo di neutropenia profonda può essere somministrata una profilassi antinfettiva (inclusi antibatterici, antivirali, antimicotici) fino a riportare l’ANC a un livello ?500/?L. In caso di complicanze mielosoppressive, si deve intervenire con misure di supporto appropriate come antinfettivi, fattori stimolanti le colonie, trasfusioni. Le conte ematiche devono essere monitorate regolarmente fino al recupero (vedere paragrafo 4.8).

Cardiotossicità

La cardiotossicità è un rischio noto del trattamento con antracicline. Una precedente terapia a base di antracicline (inclusi pazienti già trattati con le dosi massime cumulative raccomandate di doxorubicina o daunorubicina cloridrato), malattia cardiaca preesistente (inclusa disfunzione cardiaca), una precedente radioterapia al mediastino o l’uso concomitante di prodotti cardiotossici possono aumentare il rischio di tossicità cardiaca indotta da daunorubicina.

Dosi cumulative totali di daunorubicina non liposomiale superiori a 550 mg/m² sono state associate a un’aumentata incidenza di insufficienza cardiaca congestizia indotta dal trattamento. Tale limite appare inferiore (400 mg/m²) in pazienti sottoposti a radioterapia al mediastino. La relazione tra la dose cumulativa di Vyxeos e il rischio di tossicità cardiaca non è stata determinata. L’esposizione cumulativa totale di daunorubicina è riportata nella tabella seguente.

Tabella 1. Esposizione cumulativa di daunorubicina per ciclo di Vyxeos

Terapia Daunorubicina per dose Numero di dosi per ciclo Daunorubicina per ciclo
Prima induzione 44 mg/m² 3 132 mg/m²
Seconda induzione 44 mg/m² 2 88 mg/m²
Ogni consolidamento 29 mg/m² 2 58 mg/m²

Si raccomanda una valutazione cardiaca basale con un elettrocardiogramma (ECG) e un’angiografia con radionuclidi multi-gated (MUGA) o un’ecocardiografia (ECO), soprattutto nei pazienti che presentano fattori di rischio per una maggiore tossicità cardiaca. La funzione cardiaca deve essere monitorata attentamente.

In pazienti con compromissione della funzione cardiaca, il trattamento con Vyxeos deve essere interrotto a meno che il beneficio di iniziare o proseguire il trattamento sia superiore al rischio (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).

Avvertenza relativa alla gravidanza/donne in età fertile

Le pazienti devono essere informate di evitare una gravidanza durante il trattamento con Vyxeos. I pazienti di sesso maschile e le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di Vyxeos (vedere paragrafo 4.6).

Reazioni di ipersensibilità

Con daunorubicina e citarabina sono state segnalate reazioni severe di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche.

Se si manifestano sintomi moderati di ipersensibilità (per es. rash moderato, rossore, lieve dispnea, fastidio al torace), il trattamento deve essere interrotto somministrando difenidramina per via endovenosa (20-25 mg o equivalente) e desametasone per via endovenosa (10 mg), senza riprendere l’infusione. In caso di ritrattamento, Vyxeos deve essere somministrato alla stessa dose e velocità e con premedicazione.

Se si manifestano sintomi di ipersensibilità severi/potenzialmente fatali (per es. ipotensione che necessita di terapia vasopressoria, angioedema, distress respiratorio che necessita di terapia broncodilatatoria, orticaria generalizzata), si deve interrompere il trattamento somministrando difenidramina per via endovenosa (20-25 mg) e desametasone (10 mg) e aggiungendo, se indicato, epinefrina (adrenalina) o broncodilatatori. Non riprendere l’infusione né eseguire un ritrattamento. Il trattamento con Vyxeos deve essere interrotto in via definitiva. I pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Necrosi tissutale

Daunorubicina è stata associata a necrosi tissutale locale nel punto di extravasazione del medicinale. Negli studi clinici su Vyxeos si è verificato un evento di extravasazione, ma non è stata osservata necrosi. Si deve fare attenzione per evitare l’extravasazione del medicinale durante la somministrazione di Vyxeos. Vyxeos deve essere somministrato solo per via endovenosa. Non somministrare per via intramuscolare, intratecale o sottocutanea (vedere paragrafo 4.2).

Valutazione della funzionalità epatica e renale

L’insufficienza epatica o renale può aumentare il rischio di tossicità associata a daunorubicina e citarabina. Si raccomanda una valutazione della funzionalità epatica e renale mediante esami standard di laboratorio da effettuarsi prima della somministrazione di Vyxeos e periodicamente durante il trattamento. Non vi sono esperienze con l’uso di Vyxeos in pazienti con bilirubina sierica superiore a 50 µmol/L al basale, insufficienza renale severa (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) o malattia renale in stadio terminale. In pazienti con insufficienza epatica e/o renale severa, Vyxeos deve essere usato solo se i benefici sono superiori ai rischi (vedere paragrafo 4.2).

Esami di laboratorio

Vyxeos può indurre iperuricemia secondaria a una rapida lisi delle cellule leucemiche. In caso di iperuricemia, occorre monitorare i livelli ematici di acido urico istituendo una terapia appropriata.

Storia di malattia di Wilson o altro disturbo da accumulo di rame

Ogni flaconcino contiene 100 mg di rame gluconato corrispondenti a 14 mg di rame elementare. In pazienti con pregressa malattia di Wilson o altro disturbo da accumulo di rame, Vyxeos deve essere usato solo se i benefici sono superiori ai rischi (vedere paragrafo 6.1). Nei pazienti con segni o sintomi di tossicità acuta da rame, Vyxeos deve essere interrotto.

Effetto immunosoppressivo/Aumentata suscettibilità alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati a pazienti immunocompromessi per via di agenti chemioterapici potrebbe provocare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti trattati con Vyxeos si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi. È possibile somministrare vaccini inattivati, tuttavia la risposta a questi vaccini potrebbe risultare ridotta.

Mucosite gastrointestinale e diarrea

Si deve tenere in considerazione che l’assorbimento di medicinali concomitanti per uso orale può essere influenzato in misura considerevole da mucosite gastrointestinale e/o diarrea, eventi che si verificano di frequente in associazione a chemioterapia intensiva.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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