Xigris: effetti collaterali e controindicazioni
Xigris 5 mg (Drotrecogin Alfa Attivato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Xigris è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sepsi grave associata a due o più insufficienze d’organo in aggiunta alla migliore terapia standard. L’uso di Xigris deve essere preso in considerazione principalmente nelle situazioni in cui la terapia può essere iniziata entro 24 ore dall’esordio dell’insufficienza d’organo (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Xigris 5 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Xigris 5 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Xigris 5 mg: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alla trombina di origine bovina (tracce residue derivate dal processo di produzione).
Drotrecogin alfa (attivato) è controindicato nei pazienti sotto i 18 anni (vedere paragrafo 5.1).
Poiché il drotrecogin alfa (attivato) può aumentare il rischio di sanguinamento, Xigris è controindicato nelle seguenti situazioni:
• Sanguinamento interno attivo
• Pazienti con patologia intracranica; neoplasia o evidenza di ernia cerebrale
• Concomitante terapia eparinica ≥ 15 Unità Internazionali/kg/ora
• Accertata diatesi emorragica ad eccezione della coagulopatia acuta correlata alla sepsi
• Malattia epatica cronica grave
• Conta piastrinica < 30.000 cellule x 106/l, anche se la conta piastrinica è aumentata dopo trasfusioni
• Pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento (per esempio):
a) qualsiasi intervento di chirurgia maggiore, definito come un intervento che richiede un’anestesia generale o spinale, eseguito entro il periodo di 12 ore immediatamente precedente all’infusione del farmaco, o qualsiasi paziente postoperatorio che mostri segni di sanguinamento in atto o qualsiasi paziente con intervento di chirurgia previsto o pianificato durante il periodo d’infusione con il farmaco,
b) precedente anamnestico di grave trauma cranico che ha richiesto ospedalizzazione, chirurgia intracranica o intraspinale, o accidente emorragico entro i 3 mesi precedenti o qualsiasi precedente anamnestico di malformazione arterovenosa intracerebrale, aneurisma cerebrale o lesione del sistema nervoso centrale con effetto massa; pazienti con catetere epidurale o a cui si prevede che sarà posizionato un catetere epidurale durante l’infusione del farmaco
c) anamnesi di diatesi emorragiche congenite
d) sanguinamento gastrointestinale avvenuto nelle ultime 6 settimane che ha richiesto l’intervento medico, a meno che non sia stato eseguito un intervento chirurgico a carattere risolutivo
e) pazienti traumatizzati ad aumentato rischio di sanguinamento
Xigris 5 mg: effetti collaterali
Xigris aumenta il rischio di sanguinamento.
Nello studio clinico internazionale (PROWESS) di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sono stati coinvolti 850 pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e 840 pazienti trattati con placebo.
La percentuale di pazienti che ha presentato almeno un episodio di sanguinamento nei due gruppi di trattamento è stata, rispettivamente, del 24,9% e del 17,7%. In entrambi i gruppi di trattamento, la maggior parte degli episodi di sanguinamento è stata rappresentata da ecchimosi e sanguinamento a livello del tratto gastrointestinale. La differenza dell’incidenza di episodi seri di sanguinamento tra i due gruppi di trattamento si è verificata principalmente durante la somministrazione del farmaco in studio.
In totale, 2378 pazienti adulti con sepsi grave hanno ricevuto drotrecogin alfa (attivato) in uno studio internazionale (ENHANCE) di Fase 3b, in braccio singolo e in aperto.
L’incidenza di episodi seri di sanguinamento negli studi PROWESS ed ENHANCE è fornita qui di seguito. In questi studi gli episodi seri di sanguinamento hanno incluso qualsiasi emorragia intracranica, qualsiasi emorragia mortale o pericolosa per la vita del paziente, qualsiasi episodio di sanguinamento che ha richiesto la somministrazione di 3 o più unità di globuli rossi concentrati al giomo per 2 giorni consecutivi o qualsiasi episodio di sanguinamento considerato serio dallo sperimentatore.
Uno studio clinico internazionale (ADDRESS) di Fase 3b multicentrico, controllato con placebo, randomizzato in doppio cieco, condotto su pazienti adulti con sepsi grave a basso rischio di morte, ha coinvolto 1317 pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e 1293 pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti che ha presentato almeno un episodio di sanguinamento nei due gruppi di trattamento è stata, rispettivamente, del 10,9% e del 6,4% (p<0,001). Gli episodi di sanguinamento hanno incluso episodi seri di sanguinamento, episodi di sanguinamento considerati dallo sperimentatore come probabilmente correlati al farmaco in studio, episodi di sanguinamento associati con la necessità di una trasfusione di globuli rossi ed episodi di sanguinamento che hanno portato ad una sospensione definitiva del farmaco in studio. Nello studio clinico ADDRESS, gli episodi seri di sanguinamento hanno incluso qualsiasi emorragia mortale, qualsiasi emorragia pericolosa per la vita del paziente, qualsiasi emorragia a livello del Sistema Nervoso Centrale o qualsiasi episodio di sanguinamento valutato come serio dallo sperimentatore.
Episodi seri di sanguinamento durante il periodo di infusione
La tabella che segue elenca le percentuali di pazienti che negli studi PROWESS ed ENHANCE hanno presentato episodi seri di sanguinamento in base alla sede di emorragia durante il periodo di infusione del farmaco in studio (definito come il periodo di durata dell’infusione più l’intero giomo di calendario successivo alla fine dell’infusione).
| Sede dell’emorragia | Drotrecogin alfa (attivato) [PROWESS] N=850 | Placebo [PROWESS] N=840 | Drotrecogin alfa (attivato) [ENHANCE] N=2378 |
| Gastrointestinale | 5 (0,6%) | 4 (0,5%) | 19 (0,8%) |
| Intra-addominale | 2 (0,2%) | 3 (0,4%) | 18 (0,8%) |
| Intratoracica | 4 (0,5%) | 0 | 11 (0,5%) |
| Retroperitoneale | 3 (0,4%) | 0 | 4 (0,2%) |
| Sistema Nervoso Centrale (SNC)¹ | 2 (0,2%) | 0 | 15 (0,6%) |
| Genitourinaria | 2 (0,2%) | 0 | 0 |
| Cute/tessuti molli | 1 (0,1%) | 0 | 16 (0,7%) |
| Nasofaringea | 0 | 0 | 4 (0,2%) |
| Articolare/ossea | 0 | 0 | 1 (0,04%) |
| Sede sconosciuta² | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | 6 (0,3%) |
| Totale | 20 (2,4%) | 8 (1,0%) | 85³ (3,6%) |
¹ Un sanguinamento a carico del SNC è inteso come un qualsiasi sanguinamento a livello del sistema nervoso centrale, comprendente i seguenti tipi di emorragia: petecchiale, parenchimale, subaracnoidea, subdurale ed accidente cerebrovascolare con complicazione emorragica.
² Pazienti che hanno richiesto la somministrazione di 3 o più unità di globuli rossi concentrati al giomo per 2 giorni consecutivi senza una sede nota di sanguinamento.
³ Nello studio ENHANCE sei pazienti hanno presentato molteplici episodi seri di sanguinamento durante il periodo d’infusione del farmaco in studio (94 episodi osservati in 85 pazienti).
Durante il periodo di infusione, negli studi PROWESS e ENHANCE, l’incidenza di episodi seri di sanguinamento con Xigris è stata numericamente più alta nei pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico recente (entro 30 giorni) che nei pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico recente (studio PROWESS: 3,3% vs 2,0%; studio ENHANCE: 5,0% vs 3,1%, rispettivamente. Nello studio PROWESS le percentuali nel gruppo di pazienti trattati con placebo sono state rispettivamente 0,4% vs 1,2%).
Nello studio ADDRESS la percentuale di pazienti trattati che ha presentato un episodio serio di sanguinamento in base alla sede di emorragia è stata simile a quella osservata nello studio PROWESS. L’incidenza di episodi seri di sanguinamento durante l’infusione (definita come il periodo dal Giomo 0 al Giomo 6 dello studio) è stata di 31 casi (2,4%) e 15 casi (1,2%) rispettivamente nei pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e nei pazienti trattati con placebo (p=0,02). L’incidenza di sanguinamenti a livello del Sistema Nervoso Centrale durante l’infusione è stata di 4 casi (0,3%) e 3 casi (0,2%), rispettivamente per i pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e per i pazienti trattati con placebo. Un intervento chirurgico recente (nei 30 giorni precedenti all’entrata nello studio) è stato associato ad un rischio numericamente più alto di episodi di sanguinamento durante l’infusione sia nei pazienti trattati con Xigris che nei pazienti trattati con placebo (Xigris: 3,6% nei pazienti sottoposti di recente ad un intervento chirurgico rispetto a 1,6% nei pazienti non sottoposti di recente ad un intervento chirurgico; placebo: 1,6% rispetto a 0,9%, rispettivamente).
Nello studio XPRESS, uno studio randomizzato di eparina a scopo profilattico versus placebo su pazienti adulti con sepsi grave, tutti trattati con drotrecogin alfa (attivato), le percentuali degli episodi di sanguinamento sono state consistenti con quelli osservati nei precedenti studi per un periodo di trattamento di 0-6 giorni e la somministrazione di eparina a dosaggio profilattico non ha aumentato il rischio di episodi seri di sanguinamento rispetto al placebo (2,3% vs 2,5%, rispettivamente), inclusi gli episodi di sanguinamento a livello del sistema nervoso centrale (0,3% in entrambi i bracci). Tuttavia l’eparina somministrata a dosaggio profilattico ha aumentato il rischio di episodi di sanguinamento non gravi rispetto al placebo (8,7% vs 5,7%, rispettivamente; p=0,0116).
Episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio di 28 giorni
Nello studio PROWESS, l’incidenza di episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio di 28 giorni è stata del 3,5% e 2,0% rispettivamente nei pazienti trattati con il drotrecogin alfa (attivato) e nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza di sanguinamenti a livello del Sistema Nervoso Centrale durante il periodo di studio di 28 giorni è stata rispettivamente dello 0,2% e 0,1% per i pazienti trattati con il drotrecogin alfa (attivato) e per quelli trattati con placebo. Il rischio di sanguinamento a livello del Sistema Nervoso Centrale può aumentare in presenza di grave coagulopatia e grave trombocitopenia (vedere ai paragrafi 4.3 e 4.4).
Nello studio in aperto ENHANCE, l’incidenza di episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio di 28 giorni è stata del 6,5% e l’incidenza di sanguinamenti a livello del Sistema Nervoso Centrale durante il periodo di studio di 28 giorni è stata dell’1,5%.
Nello studio ADDRESS, controllato con placebo, l’incidenza di episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio a 28 giorni è stata di 51 casi (3,9%) e 28 casi (2,2%), rispettivamente nei pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e nei pazienti trattati con placebo (p=0,01). L’incidenza di sanguinamenti a livello del Sistema Nervoso Centrale durante il periodo di studio a 28 giorni è stata di 6 casi (0,5%) e 5 casi (0,4%) rispettivamente per i pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e per i pazienti trattati con placebo.
Le percentuali di episodi gravi di sanguinamento dello studio XPRESS sono state consistenti con quelle osservate nei precedenti studi durante il periodo dello studio di 28 giorni (giorni 0-28). L’eparina somministrata a dosaggio profilattico non ha aumentato il rischio di episodi seri di sanguinamento rispetto al placebo (3,9% vs 5,2%, rispettivamente), inclusi gli episodi di sanguinamento a livello del sistema nervoso centrale (1,0% vs 0,7%, rispettivamente).
Negli studi di Fase 1, gli eventi avversi con una frequenza ≥ 5% hanno incluso mal di testa (30,9%), ecchimosi (23,0%) e dolore (5,8%).
Xigris 5 mg: avvertenze per l’uso
Nessuno studio successivo ha confermato i risultati di efficacia del singolo studio registrativo.
Pazienti con singola disfunzione d’organo e sottoposti di recente ad intervento chirurgico
Xigris non è approvato per il trattamento di pazienti con singola disfunzione d’organo e non deve essere usato in questo particolare sottogruppo di pazienti, specialmente se sottoposti ad un intervento chirurgico di recente (entro 30 giorni). In ciascuno dei due studi clinici controllati con placebo, randomizzati, PROWESS e ADDRESS (vedere paragrafo 5.1), nella sottopopolazione di pazienti con singola disfunzione d’organo e sottoposti di recente ad intervento chirurgico (n=98 nello studio PROWESS e n=636 nello studio ADDRESS), la mortalità a 28 giorni e intraospedaliera è stata più alta nei pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) rispetto al placebo.
Sanguinamento
Il drotrecogin alfa (attivato) aumenta il rischio di sanguinamento. I rischi conseguenti alla somministrazione di Xigris devono essere valutati rispetto ai benefici attesi nelle seguenti condizioni:
• Terapia trombolitica di recente somministrazione (entro i 3 giorni)
• Recente somministrazione (entro i 7 giorni) di anticoagulanti orali
• Recente somministrazione (entro i 7 giorni) di aspirina o di altri inibitori piastrinici
• Recente evento cerebrovascolare acuto di origine ischemica (entro i 3 mesi)
• Qualsiasi altra condizione in cui il medico ritiene sia probabile un sanguinamento importante
Per procedimenti con un intrinseco rischio di sanguinamento, sospendere Xigris per 2 ore prima di iniziare il procedimento. Xigris può essere ricominciato 12 ore dopo procedimenti invasivi maggiori o interventi di chirurgia se è stata ottenuta un’adeguata emostasi. L’incidenza di episodi seri di sanguinamento con Xigris è stata più alta nei pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico recente (entro 30 giorni) che nei pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico recente (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sanguinamento deve essere preso in considerazione nella valutazione rischio/beneficio per ogni singolo paziente. Xigris può essere ricominciato immediatamente dopo procedimenti non complicati meno invasivi se è stata ottenuta un’adeguata emostasi.
Come parte degli esami di routine, durante l’infusione di Xigris devono essere misurati i parametri dell’emostasi (ad esempio il tempo parziale di tromboplastina attivato (APTT), il tempo di protrombina (PT) e la conta piastrinica). Se valutazioni ripetute dell’emostasi indicano una coagulopatia non controllata o in peggioramento che aumenta significativamente il rischio di sanguinamento, per questo paziente i vantaggi di continuare l’infusione devono essere valutati rispetto al potenziale aumento di rischio emorragico.
Esami di laboratorio
Il drotrecogin alfa (attivato) ha un effetto minimo sul PT. Il prolungamento dell’APTT in pazienti con sepsi grave che ricevono Xigris può essere dovuto alla coagulopatia sottostante, all’effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa (attivato), e/o all’effetto di altri medicinali somministrati contemporaneamente. L’effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa (attivato) sulla misurazione dell’APTT dipende dal reagente, dallo strumento utilizzato per eseguire la misurazione e dal tempo che intercorre tra il prelievo del campione e l’esecuzione della misurazione. Il drotrecogin alfa (attivato) che è presente in un campione di plasma o sangue, prelevato da un paziente che sta ricevendo l’infusione del farmaco, sarà gradualmente neutralizzato da inibitori delle proteasi plasmatiche endogene presenti nel campione. Effettivamente, 2 ore dopo il prelievo del campione di sangue non è presente nessuna attività misurabile del drotrecogin alfa (attivato). A causa di queste variabili biologiche ed analitiche, l’APTT non deve essere utilizzato per valutare l’effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa (attivato). Inoltre, circa 2 ore dopo la fine dell’infusione del farmaco, nella circolazione del paziente non vi è effettivamente nessuna attività residua misurabile del drotrecogin alfa (attivato); da questo momento, i campioni di sangue prelevati per la determinazione dell’APTT non sono più alterati dal farmaco. L’interpretazione di determinazioni ripetute del PT e/o dell’APTT deve tenere conto di queste variabili.
Poiché il drotrecogin alfa (attivato) può influenzare le misurazioni dell’APTT, il drotrecogin alfa (attivato) presente in campioni di plasma può interferire con test monofase di coagulazione che si basano sull’APTT (come i test del fattore VIII, IX e XI). Il drotrecogin alfa (attivato) presente in campioni di plasma non interferisce con test monofase che si basano sul PT (come i test del fattore II, V, VII e X).
Se valutazioni ripetute della coagulopatia (inclusa la conta piastrinica) indicano una coagulopatia grave o in peggioramento, deve essere valutato il rischio di continuare l’infusione rispetto al beneficio atteso.
Immunogenicità
In studi clinici su pazienti adulti con sepsi grave, la frequenza di anticorpi IgA/IgG/IgM anti-Proteina C Attivata umana o di anticorpi neutralizzanti è risultata bassa e simile tra i pazienti testati trattati con drotrecogin alfa (attivato) e i pazienti testati trattati con placebo. In pazienti che hanno sviluppato anticorpi gli eventi avversi non sono stati più frequenti nei pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non c’è stata evidenza che gli anticorpi rilevati rappresentassero una risposta immunitaria specifica alla terapia con drotrecogin alfa (attivato).
Non sono stati effettuati studi clinici sulla sepsi grave per studiare specificatamente la ri-somministrazione di drotrecogin alfa (attivato). Comunque, un piccolo numero di pazienti in studi clinici controllati sulla sepsi grave avevano ricevuto un precedente ciclo di drotrecogin alfa (attivato). In questi pazienti non sono state riportate reazioni di ipersensibilità. I campioni disponibili sono stati in seguito analizzati risultando tutti negativi per l’anticorpo anti-Proteina C Attivata umana. Tuttavia, la possibilità di reazioni allergiche ai componenti del preparato non può essere completamente esclusa in certi pazienti predisposti. Se si verificano reazioni allergiche o anafilattiche, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituita una terapia appropriata. Se Xigris è risomministrato ai pazienti, deve essere usato con cautela. In soggetti sani, anche dopo somministrazione ripetuta, non è stata osservata la formazione di anticorpi anti-Proteina C Attivata.
Questo medicinale contiene circa 17 mg di sodio per flaconcino. Deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco