Acido ibandronico Tec cp 50 mg: Scheda Tecnica

Acido Ibandronico TecniGen è indicato negli adulti per la prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affetti da tumore della mammella e metastasi ossee.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con Acido Ibandronico TecniGen deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento del cancro.

Posologia

La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 50 mg al giorno.

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) si raccomanda un aggiustamento della dosaggio a una compressa rivestita con film da 50 mg ogni secondo giorno (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale grave (CLcr <30 ml/min) la dose raccomandata è di una compressa rivestita con film da 50 mg una volta alla settimana. Vedere le istruzioni per l’assunzione riportate sopra.

Anziani (> 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione Per uso orale.

Le compresse di Acido Ibandronico TecniGen devono essere assunte dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e prima dell’assunzione di cibi e bevande al mattino. Si devono anche evitare medicinali e integratori (compreso il calcio) prima di assumere le compresse di Acido Ibandronico TecniGen. Il digiuno deve proseguire per almeno 30 minuti dopo avere assunto la compressa. L’acqua liscia può essere bevuta in qualsiasi momento durante il trattamento con Acido Ibandronico TecniGen (vedere paragrafo 4.5).

Non deve essere utilizzata acqua ad elevata concentrazione di calcio. Si consiglia di utilizzare acqua in bottiglia con un basso contenuto di minerali se c’è un problema associato a livelli potenzialmente elevati di calcio nell’acqua del rubinetto (acqua dura).

Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere pieno di acqua naturale (da 180 a 240 ml) con il paziente in posizione seduta o in piedi.

I pazienti non devono sdraiarsi per 60 minuti dopo l’assunzione di Acido Ibandronico TecniGen.

I pazienti non devono masticare, succhiare o schiacciare la compressa per il rischio di ulcerazione orofaringea.

L’acqua è l’unica bevanda che deve essere assunta con Acido Ibandronico TecniGen.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Ipocalcemia Anomalie dell’esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia Incapacità di mantenere la posizione eretta in piedi o da seduti per almeno 60 minuti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale

L’ipocalcemia e altri disturbi del metabolismo osseo o minearale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Acido Ibandronico TecniGen. Un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D è importante in tutte i pazienti. I pazienti devono ricevere calcio e/o vitamina D se l’assunzione con la dieta è inadeguata.

Irritazioni gastrointestinali

I bisfosfonati somministrati oralmente possono causare irritazione locale del tratto superiore della mucosa gastrointestinale. A causa di questi possibili effetti irritanti e del potenziale peggioramento della patologia di base, occorre usare cautela quando Acido Ibandronico TecniGen è somministrato a pazienti con problemi del tratto gastrointestinale superiore in corso (per esempio esofago di Barrett, disfagia, altre malattie esofagee, gastrite, duodenite o ulcere noti).

Eventi avversi quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, in alcuni casi gravi e che richiedono l’ospedalizzazione, raramente con sanguinamento o seguite da stenosi esofagee o perforazione, sono stati riportati in pazienti in trattamento con bisfosfonati orali. Il rischio di eventi avversi gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non si sono attenuti alle istruzioni per il dosaggio e/o che continuano ad assumere bisfosfonati per via orale dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. I pazienti devono prestare particolare attenzione ed essere in grado di attenersi alle istruzioni per il dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

I medici devono essere attenti a qualsiasi segno o sintomo che segnala una possibile reazione esofagea e i pazienti devono essere informati di sospendere Acido Ibandronico TecniGen e rivolgersi al medico se sviluppano disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi.

Mentre nessun aumento del rischio è stato osservato negli studi clinici controllati, vi sono state segnalazioni post-marketing di ulcere gastriche e duodenali con l’uso orale di bisfosfonati, alcune delle quali gravi ed associate a complicanze.

Dato che i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la somministrazione orale contemporanea di Acido Ibandronico TecnigGen.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite) è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bisfosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mascella è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bisfosfonati orali.

Si deve considerare una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad esempio tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).

Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mascella durante il trattamento con bisfosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio Funzionalità renale

Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con Acido Ibandronico TecniGen. Nondimeno, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con Acido Ibandronico TecniGen.

Rari problemi ereditari

Acido Ibandronico TecniGen contiene lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari d’intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Pazienti con ipersensibilità nota ad altri bisfosfonati

Si raccomanda cautela in pazienti con ipersensibilità nota ad altri bisfosfonati.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazione farmaco-alimenti

I prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro) possono interferire con l’assorbimento delle compresse di Acido Ibandronico TecniGen. L’assunzione, perciò, di tali prodotti, compresi gli alimenti, deve essere ritardata di almeno 30 minuti dopo l’assunzione orale del farmaco.

La biodisponibilità è approssimativamente ridotta del 75% quando le compresse di Acido Ibandronico TecniGen sono assunte 2 ore dopo un pasto normale. Pertanto, si raccomanda di assumere le compresse dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la dose (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni con altri medicinali

Dato che l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani del P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2), non sono considerate probabili interazioni metaboliche. L’acido ibandronico è eliminato esclusivamente mediante escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione.

H2-antagonisti o altri medicinali che aumentano il pH gastrico

In volontari maschi sani e donne in post-menopausa, la ranitidina per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità dell’acido ibandronico del 20% circa (che è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità di acido ibandronico), probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Comunque non sono ritenuti necessari aggiustamenti del dosaggio quando Acido Ibandronico TecniGen viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o altre sostanze attive che aumentano il pH gastrico.

Aminoglicosidi

È necessario essere prudenti quando si somministrano bisfosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue i principi attivi possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non ci sono dati adeguati relativi all’uso di acido ibandronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Di conseguenza, Acido Ibandronico TecniGen non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. Acido Ibandronico TecniGen non deve essere usato nelle pazienti che allattano al seno.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può prevedere che Acido Ibandronico TecniGen non ha nessuna o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e azionare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza per l’acido ibandronico si basa su studi clinici controllati condotti nell’ambito dell’indicazione approvata e dopo somministrazione orale di acido ibandronico alla dose raccomandata, e successiva alla commercializzazione.

Nel database congiunto dei 2 studi principali di fase III (286 pazienti trattate con acido ibandronico 50 mg), la percentuale di pazienti che ha lamentato una reazione avversa con una causalità possibile o probabile con acido ibandronico è stata del 24%. Il trattamento è stato più frequentemente associato alla diminuzione dei livelli del calcio sierico al di sotto del normale intervallo (ipocalciemia) seguita da dispepsia.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella 1 elenca le reazioni avverse ricavate da studi principali di fase III (Prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee: 286 pazienti trattate con acido ibandronico 50 mg somministrato per via orale) e dall’esperienza successiva alla commercializzazione.

Le reazioni avverse sono elencate in accordo alla classificazione per sistemi e organi MedRA e alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando le seguenti convenzioni: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) , molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere valutato dai dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Classificazio ne per sistemi ed organi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro
Patologie del sistema emolinfopoie tico		Anemia
Disturbi del sistema immunitario				Ipersensibilità† Broncospasmo † Angioedema† Reazione anafilattica/sh ock**
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipocalciemia* *
Patologie del sistema nervoso		Parestesia, disgeusia (alterazione del gusto)
Patologie dell’occhio			Infiammazio ne oculare†**
Patologie dell’orecchio e del labirinto				osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati).
Patologie gastrointesti nali	Esofagite, dolore addominale,	Emorragia, ulcera duodenale,

	dispepsia, nausea	gastrite, disfagia, secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito
Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo			Fratture atipiche sottotrocant eriche e diafisarie del femore	Osteonecrosi della mascella†**
Patologie renali e urinarie		Azotemia (uremia)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministraz ione	Astenia	Dolore toracico, malattia simil influenzale, malessere, dolore
Esami diagnostici		aumento dei livelli ematici del’ormone paratiroideo

** Per ulteriori informazioni si veda sotto.

† identificate durante l’esperienza successiva alla commercializzazione. Descrizione di alcune reazioni avverse Ipocalcemia

La diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli sierici di fosfato che non richiede interventi terapeutici. Il livello di calcio nel siero può scendere a valori di ipocalcemia.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella è stata segnalata in pazienti in trattamento con bisfosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L’osteonecrosi della mascella è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

Infiammazione oculare

Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.

Reazione anafilattica /shock

Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.

04.9 Sovradosaggio

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Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con acido ibandronico.

Comunque, sulla base delle conoscenze di questa classe di farmaci, il sovradosaggio orale può determinare reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore (quali disturbi di stomaco, dispepsia, esofagite, gastrite o ulcera) o ipocalcemia. Latte o antiacidi devono essere somministrati per legare Acido Ibandronico TecniGen e ogni reazione avversa deve essere trattata sintomaticamente.

Proprio per il rischio di irritazione esofagea, non deve essere indotto il vomito e la paziente deve restare in piedi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bisfosfonati, codice ATC: M05BA06 Meccanismo d’azione

L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bisfosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulla sostanza ossea.

La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bisfosfonati nei confronti dei componenti minerali. Il meccanismo d’azione dei bisfosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.

In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori. L’inibizione dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con ⁴⁵Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.

A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l’acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.

Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata deposizione di osso. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.

Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.

La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con acido ibandronico 50 mg compresse è stato valutato in due studi di fase III randomizzati e controllati verso placebo della durata di 96 settimane.

Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (277 pazienti) o acido ibandronico 50 mg (287 pazienti).

I risultati di questi studi sono riassunti più sotto.

Endpoint principali di efficacia

L’endpoint principale degli studi è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha avuto i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti: radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture

chirurgia ossea per il trattamento di fratture

fratture vertebrali

fratture non vertebrali

L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola in ciascun periodo di 12 settimane. I dati cumulati ottenuti da questi studi hanno dimostrato un vantaggio significativo per acido ibadronico 50 mg per os rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR (p=0,041). Vi è stata anche una riduzione del 38% del rischio di sviluppare un SRE per i pazienti trattati con Bondronat rispetto a placebo (rischio relativo 0,62; p=0,003). I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 2.

Tabella 2 Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

	Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE)
	Placebo	Acido ibandronico	p-value

	n=277	⁵⁰ mg n=287
SMRP (per paziente-anno)	1,15	0,99	p=0,041
Rischio relativo SRE	—	0,62	p=0,003

Endpoint secondari di efficacia

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per acido ibandronico 50 mg nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici rispetto al placebo. Il deterioramento della qualità della vita e del performance status secondo l’OMS è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con acido ibandronico rispetto al placebo. Le concentrazioni urinarie dei marker di riassorbimento osseo CTx (telopeptide C- terminale rilasciato dal collageno di tipo I) sono state significativamente ridotte nel gruppo trattato con acido ibandronico rispetto a placebo. Questa riduzione nei livelli dei CTx urinari è risultata significativamente correlata con l’endpoint primario di efficacia SMPR (Kendall-tau-b; p<0,001). Un riassunto dei risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 3.

Tabella 3 Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

	Placebo n=277	Acido ibandronico 50 mg n=287	p-value
Dolore osseo*	0,20	-0,10	p=0,001
Utilizzo di analgesici*	0,85	0,60	p=0,019
Qualità della vita*	-26,8	-8,3	p=0,032
Performance status secondo l’OMS*	0,54	0,33	p=0,008
CTx urinario**	10,95	-77,32	p=0,001

* Media della variazione dal basale all’ultima valutazione

** Mediana della variazione dal basale all’ultima valutazione.

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

L’assorbimento di acido ibandronico nel tratto gastrointestinale superiore è rapido dopo la somministrazione orale.

Le concentrazioni plasmatiche massime osservate sono state raggiunte tra 0,5 e 2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è stata di circa lo 0,6%. L’entità dell’assorbimento è ridotta quando il farmaco è assunto insieme con cibo o bevande (diverse dall’acqua). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90% quando l’acido ibandronico è somministrato con una colazione standard rispetto alla biodisponibilità osservata in soggetti a digiuno. Quando assunto 30 minuti prima di un pasto, la riduzione nella biodisponibilità è di circa il 30%. Non vi sono riduzioni significative della biodisponibilità se l’acido ibandronico è assunto 60 minuti prima di un pasto.

La biodisponibilità è risultata ridotta di circa il 75% quando le compresse di acido ibandronico sono state somministrate 2 ore dopo un pasto standard. Perciò si raccomanda che le compresse siano assunte dopo un digiuno notturno (minimo 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo l’assunzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni tra farmaci dovute a fenomeni di spiazzamento.

Biotrasformazione

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.

Eliminazione

La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione sanguigna tramite la captazione ossea (stimata essere il 40-50%) e la quota restante è eliminata immodificata per via renale. La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata con le feci.

L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente.

La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra

84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.

La via secretoria di eliminazione renale non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Sesso

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.

Razza

Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti con compromissione renale

L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti con compromissione renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr). I soggetti con compromissione renale grave (CLcr ≤ 30 ml/min) trattati con una somministrazione orale di 10 mg di acido ibandronico al giorno per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche di 2-3 volte superiori a quelle dei soggetti con funzionalità renale normale (CLcr ≥80 ml/min). La clearance totale di acido ibandronico è ridotta a 44 ml/min nei soggetti con compromissione renale compromessa rispetto a 129 ml/min in soggetti con normale funzionalità renale. Nelle pazienti con compromissione renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con compromissione renale moderata (CLcr ≥ 30 e <50 ml/min) o compromissione renale grave (CLcr <30 ml/min) è raccomandato un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti con compromissione epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti con compromissione epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia in gravi malattie del fegato porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.

Anziani (vedere paragrafo 4.2) Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per nessuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sulla compromissione renale).

Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1) Non vi sono dati sull’utilizzo di acido ibandronico in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi non clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione dell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Come con altri bisfosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.

Mutagenicità/Cancerogenicità

Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.

Tossicità riproduttiva

Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa o orale. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di 1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bisfosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Povidone Cellulosa microcristallina Crospovidone (E1202) Silice colloidale anidra Sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 6000

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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30 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Acido Ibandronico TecniGen 50 mg compresse rivestite con film è confezionato in blister (PVdC/PVC sigillati con fogli di alluminio o PA/alluminio/PVC sigillati con fogli di alluminio) contenenti 28 compresse rivestite con film.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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TECNIGEN S.r.l.

Via Galileo Galilei, 40 20092 Cinisello Balsamo (MI)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Acido Ibandronico Tecnigen “50 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVDC/PVC/AL – AIC n. 042419010 Acido Ibandronico Tecnigen “50 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PA/AL/PVC/AL – AIC n. 042419022

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/08/2023

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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