Agenerase Soluzione Orale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Agenerase?

AGENERASE soluzione orale


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Agenerase?

Agenerase soluzione orale contiene 15 mg/ml di amprenavir.

Per gli eccipienti vedi sezione 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Agenerase?

Soluzione orale.

La soluzione orale è una soluzione chiara di colore da giallino a giallo, al sapore di uva e menta.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Agenerase? Per quali malattie si prende Agenerase?

Agenerase soluzione orale, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, è indicato nel trattamento di pazienti adulti e bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, già trattati con inibitori della proteasi. La scelta di amprenavir è basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedi sezione 5.1).

Nei pazienti mai trattati con inibitori della proteasi, Agenerase è risultato meno efficace di indinavir.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Agenerase? qual è il dosaggio raccomandato di Agenerase? Quando va preso nella giornata Agenerase

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

L'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato deve essere ricordato a tutti i pazienti.

Agenerase soluzione orale viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

Agenerase è anche disponibile in capsule.

Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo (vedi sezione 5.2).

I pazienti devono sospendere Agenerase soluzione orale appena essi sono in grado di deglutire la formulazione in capsule (vedi sezione 4.4).

Pazienti di 4 anni d'età ed oltre incapaci di deglutire Agenerase capsule: la dose raccomandata di Agenerase soluzione orale è 17 mg (1,1 ml)/kg tre volte al giomo, in associazione con altri agenti antiretrovirali senza superare una dose massima giornaliera di 2800 mg.

Le interazioni farmacocinetiche tra amprenavir e bassi dosaggi di ritonavir o altri inibitori della proteasi non sono state ancora valutate nei bambini. Inoltre, dal momento che non può essere fatta alcuna raccomandazione posologica riguardo l'uso concomitante di Agenerase soluzione orale e una bassa dose di ritonavir, l'uso di tale combinazione deve essere evitato in questo gruppo di pazienti.

Bambini di età inferiore ai 4 anni: Agenerase soluzione orale è controindicato nei bambini di età inferiore ai quattro anni (vedi sezioni 4.3 e 5.3).

Anziani la farmacocinetica, l'efficacia e la tollerabilità di amprenavir non sono state studiate nei pazienti di età superiore ai 65 anni (vedi sezione 5.2).

Insufficienza renale: benchè non sia ritenuto necessario alcun adattamento posologico per amprenavir, Agenerase soluzione orale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione 4.3).

Insufficienza epatica: Agenerase soluzione orale è controindicato in pazienti con compromissione o insufficienza epatica (vedi sezione 4.3) (per informazioni nella prescrizione vedi Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase capsule).


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Agenerase?

Ipersensibilità nota ad amprenavir o ad uno qualsiasi dei componenti di Agenerase soluzione orale.

A cusa del potenziale rischio di tossicità derivante dall'elevata quantità dell'eccipiente glicole propilenico, Agenerase soluzione orale è controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei 4 anni di età, nelle donne gravide, nei pazienti con compromissione o insufficienza epatica e nei pazienti con insufficienza renale. Agenerase soluzione orale è anche controindicato nei pazienti trattati con disulfiram o con altri medicinali che riducono il metabolismo dell'alcool (ad esempio metronidazolo) e preparazioni contenenti alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico addizionale (vedi sezioni 4.4, e 5.1).

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La loro somministrazione concomitante potrebbe risultare in un'inibizione competitiva del metabolismo di questi medicinali e creare la possibilità di eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide), sedazione prolungata o depressione respiratoria (ad esempio triazolam, diazepam, flurazepam, midazolam), o vasospasmo periferico o ischemia e ischemia di altri tessuti inclusa l'ischemia cerebrale o miocardica (ad esempio derivati dell'ergotamina).

La rifampicina non deve essere somministrata in concomitanza con Agenerase poichè la rifampicina riduce le concentrazioni plasmatiche di amprenavir approssimativamente del 92 % (vedi sezione 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto amprenavir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedi sezione 4.5).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Agenerase? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Agenerase?

I pazienti devono essere informati che Agenerase o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l'HIV; essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all'infezione da HIV. Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Agenerase, non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell'HIV ad altri attraverso contatti sessuali o per via ematica. Devono sempre essere prese le adeguate precauzioni.

Sulla base dei dati attuali di farmacocinetica, amprenavir deve essere impiegato in associazione con almeno altri due farmaci antiretrovirali. Se amprenavir viene somministrato in monoterapia, insorgono rapidamente virus resistenti (vedi sezione 5.1).

Malattia epatica: la via principale del metabolismo di amprenavir e del glicole propilenico è quella epatica, Agenerase soluzione orale è controindicato nei pazienti con compromissione o insufficienza epatica (vedi sezione 4.3).

I pazienti che prendono la soluzione orale di Agenerase in particolare quelli con compromissione renale o quelli con diminuzione della capacità di metabolizzare il glicole propilenico (ad esempio quelli di origine asiatica) devono essere controllati per le reazioni avverse potenzialmente correlate all'alto contenuto di glicole propilenico (550 mg/ml) come convulsioni, stato stuporoso, tachicardia, iperosmolarità, acidosi lattica, tossicità renale, emolisi. Per i pazienti con insufficienza renale, compromissione o insufficienza epatica, i bambini e le donne gravide vedi sezione 4.3. E'controindicata la somministrazione concomitante di Agenerase soluzione orale con disulfiram o altri medicinali che riducono il metabolismo dell'alcool (ad esempio metronidazolo), o preparazioni contenenti alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico addizionale (vedi sezioni 4.3 e 4.5).

Interazioni con altri medicinali

Amprenavir, similmente ad altri inibitori della proteasi dell'HIV, è un inibitore dell'enzima citocromo CYP3A4. Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci con ristretta finestra terapeutica che siano substrati del CYP3A4 (vedi sezione 4.3). Associazioni con altri agenti possono dare origine a interazioni farmacologiche gravi e/o pericolose per la vita, si consiglia pertanto di usare cautela ogni qualvolta Agenerase venga somministrato in concomitanza con farmaci che siano induttori, inibitori o substrati del CYP3A4 (vedi sezione 4.5).

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi lovastatina e simvastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il metabolismo, pertanto l'uso concomitante di Agenerase con simvastatina o lovastatina non è raccomandato a causa di un incrementato rischio di miopatia che include rabdomiolisi. Si deve porre attenzione anche quando Agenerase viene impiegato in concomitanza con atorvastatina che è metabolizzata in minor misura dal CYP3A4. In questo caso deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di atorvastatina. Se è necessario il trattamento con un inibitore della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l'impiego di pravastatina o fluvastatina (vedi sezione 4.5).

Per alcune sostanze che possono causare effetti indesiderati gravi o pericolosi per la vita, come amiodarone, fenobarbital, fenitoina, lidocaina (sistemica), antidepressivi triciclici, chinidina, warfarin (controllare il Rapporto Internazionale Normalizzato), il controllo della concentrazione è disponibile; ciò dovrebbe minimizzare il rischio di potenziali problemi di tollerabilità dovuti all'uso concomitante.

A causa delle potenziali interazioni metaboliche con amprenavir, l'efficacia dei contraccettivi ormonali può essere modificata, ma non vi sono informazioni sufficienti per prevedere la natura delle interazioni. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi affidabili per donne potenzialmente in grado di avere figli (vedi sezione 4.5).

La somministrazione concomitante di amprenavir con metadone porta ad una diminuzione delle concentrazioni di metadone. Pertanto quando il metadone è somministrato con amprenavir i pazienti devono essere controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei, in particolare se viene somministrata anche una bassa dose di ritonavir. Attualmente non può essere fatta alcuna raccomandazione relativa alla modifica della dose di amprenavir quando quest'ultimo sia somministrato in concomitanza con metadone.

Agenerase soluzione orale contiene vitamina E (46 UI/ml), pertanto non è raccomandata un'integrazione addizionale di vitamina E.

Rash / reazioni cutanee

La maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Agenerase. Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione del rash. Agenerase deve essere definitivamente sospeso qualora il rash sia accompagnato da sintomi sistemici o sintomi allergici o da coinvolgimenti delle mucose (vedi sezione 4.8).

Iperglicemia

Sono stati segnalati casi di nuova insorgenza di diabete mellito, iperglicemia, o riacutizzazioni di diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale che comprendeva inibitori della proteasi. In alcuni pazienti l'iperglicemia è stata grave e in alcuni casi associata anche con chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune delle quali richiedevano terapie con agenti che sono stati associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Lipodistrofia

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. E' stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI's). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedi sezione 4.8).

Pazienti emofilici

Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi spontanei della cute ed emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti sono state somministrate dosi addizionali di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso qualora fosse stato sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d'azione non è stato chiarito. I pazienti emofiliaci dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento del tempo di sanguinamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Agenerase? Quali alimenti possono interferire con Agenerase?

Amprenavir è principalmente metabolizzato nel fegato attraverso il CYP 3A4. Pertanto sia i farmaci che condividono questo complesso metabolico o quelli che modificano l'attività di CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di amprenavir. Allo stesso modo amprenavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri farmaci che utilizzano questo sistema metabolico.

Terfenadina, cisapride, pimozide, triazolam, diazepam, midazolam, flurazepam, ergotamina, diidroergotamina, e astemizolo sono controindicati in quei pazienti che vengono trattati con Agenerase. La loro co-somministrazione può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi prodotti e portare all'insorgenza di eventi gravi, pericolosi per la vita (vedi sezione 4.3).

I seguenti dati di interazione sono stati ottenuti negli adulti.

Agenti antiretrovirali

Inibitori della proteasi (PI):

Indinavir: l'AUC, la Cmin e la Cmax di indinavir erano diminuite del 38 %, del 27 % e del 22 % rispettivamente quando indinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di questi cambiamenti non è nota. L'AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 33 %, del 25 % e del 18 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando indinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Saquinavir: l'AUC, la Cmin e la Cmax di saquinavir erano diminuite del 19 % e del 48 %, e aumentata del 21 % rispettivamente, quando saquinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di questi cambiamenti non è nota. L'AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 32 %, del 14 % e del 37 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando saquinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Nelfinavir: l'AUC, la Cmin e la Cmax di nelfinavir erano aumentate del 15 %, del 14 % e del 12 % rispettivamente quando nelfinavir era somministrato con amprenavir. La Cmax di amprenavir era diminuita del 14 %, mentre l'AUC e la Cmin aumentavano del 9 % e del 189 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando nelfinavir è somministrato in associazione con amprenavir (vedi anche efavirenz di seguito).

Ritonavir: l'AUC e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la Cmax diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giomo) veniva somministrato assieme ad amprenavir capsule (600 mg due volte al giomo) confrontato con i valori ottenuti dopo dosi di 1200 mg due volte al giomo di amprenavir capsule. In studi clinici sono stati impiegati dosaggi di 600 mg di amprenavir due volte al giomo e di 100 mg di ritonavir due volte al giomo; tali studi hanno confermato la sicurezza d'impiego e l'efficacia di questo regime.

Agenerase soluzione orale e ritonavir soluzione orale non devono essere somministrati in concomitanza (vedi sezione 4.3).

Lopinavir /ritonavir (Kaletra): in uno studio di farmacocinetica in aperto, non a digiuno, l'AUC, la Cmax e la Cmin di lopinavir risultavano diminuite del 38%, del 28% e del 52% rispettivamente quando amprenavir (750 mg due volte al giomo) era somministrato in combinazione con Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giomo). Nello stesso studio l'AUC, la Cmax e la Cmin di amprenavir risultavano aumentate del 72%, del 12% e del 483% rispettivamente in confronto ai valori ottenuti utilizzando la dose standard di amprenavir (1200 mg due volte al giomo).

I valori plasmatici di Cmin di amprenavir ottenuti con amprenavir (600 mg due volte al giomo) associato a Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giomo) sono circa il 40-50% più bassi rispetto a quando amprenavir (600 mg due volte al giomo) viene somministrato in associazione con ritonavir (100 mg due volte al giomo). L'aggiunta ulteriore di ritonavir al regime amprenavir più Kaletra aumenta i valori di C min di lopinavir ma non i valori di Cmin di amprenavir.

Non possono essere fornite raccomandazioni circa la somministrazione concomitante di amprenavir e Kaletra ma si consiglia un accurato monitoraggio dal momento che la sicurezza e l'efficacia di tale combinazione non sono conosciute.

Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI):

Zidovudina: l'AUC e la Cmax della zidovudina erano aumentate del 31 % e del 40 % rispettivamente quando zidovudina era somministrata con amprenavir. L'AUC e la Cmax di amprenavir rimanevano inalterate. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la zidovudina viene somministrata in associazione con amprenavir.

Lamivudina: l'AUC e la Cmax della lamivudina e di amprenavir rispettivamente erano entrambe inalterate quando questi due medicinali venivano somministrati in concomitanza. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la lamivudina è somministrata in associazione con amprenavir.

Abacavir: l'AUC, la Cmin e la Cmax di abacavir rimanevano inalterate quando abacavir era somministrato con amprenavir. L'AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 29 %, del 27 % e del 47 % rispettivamente. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando abacavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Didanosina: non sono stati condotti studi di farmacocinetica di Agenerase in associazione con didanosina, tuttavia, a causa della sua componente antiacida si raccomanda che la didanosina e Agenerase vengano somministrati almeno ad un'ora di distanza (vedi Antiacidi di seguito).

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):

Efavirenz: efavirenz ha dimostrato di diminuire la Cmax, l'AUC e la Cmin,ss di amprenavir di circa il 40 % negli adulti. Quando amprenavir è assunto in associazione con ritonavir, l'effetto di efavirenz è controbilanciato dall'effetto di boosting di ritonavir. Pertanto se efavirenz viene somministrato in associazione con amprenavir (600 mg due volte al giomo) e ritonavir (100 mg due volte al giomo) non si rende necessario alcun aggiustamento della dose.

Inoltre se efavirenz viene somministrato in associazione con amprenavir e nelfinavir non è necessario alcun aggiustamento della posologia per nessuno dei sopracitati farmaci .

Non si raccomanda il trattamento di efavirenz in associazione con amprenavir e saquinavir in quanto potrebbe essere diminuita l'esposizione ad entrambi gli inibitori della proteasi.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per la somministrazione concomitante di amprenavir con altri inibitori della proteasi ed efavirenz nei bambini.

Nevirapina: l'effetto della nevirapina sugli altri inibitori della proteasi ed una limitata evidenza disponibile suggeriscono che la nevirapina può diminuire le concentrazioni sieriche di amprenavir.

Delavirdina: l'AUC, la Cmax e la Cmin della delavirdina erano diminuite del 61%, del 47% e del 88% rispettivamente quando delavirdina era somministrata con amprenavir. L'AUC, la Cmax e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 130%, del 40% e del 125% rispettivamente.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia per la somministrazione concomitante di amprenavir e delavirdina. Si consiglia cautela qualora tali medicinali vengano impiegati in associazione poichè la delavirdina potrebbe essere meno efficace a causa delle concentrazioni plasmatiche diminuite e potenzialmente sub terapeutiche.

Antibiotici/antifungini

Rifampicina: la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4. La somministrazione concomitante di amprenavir risultava in una riduzione della Cmin e della AUC di amprenavir del 92% e del 82% rispettivamente. La rifampicina non deve essere usata in concomitanza con amprenavir (vedi sezione 4.3).

Rifabutina: la somministrazione concomitante di amprenavir con la rifabutina, risulta in un incremento del 193 % della AUC della rifabutina e in un incremento degli eventi avversi ad essa correlati. L'incremento nelle concentrazioni plasmatiche della rifabutina è probabilmente dovuto all'inibizione da parte di amprenavir del metabolismo della rifabutina attraverso il CYP3A4.

Nel caso sia richiesto, dal punto di vista clinico, somministrare Agenerase insieme con rifabutina, si raccomanda la riduzione del dosaggio di quest'ultima di almeno la metà della dose raccomandata anche se non sono disponibili dati clinici.

Claritromicina: l'AUC e la Cmin della claritromicina erano inalterate e la Cmax diminuiva del 10 % quando la claritromicina era somministrata con amprenavir. L' AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 18 %, del 39 % e del 15 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando la claritromicina è somministrata in associazione con amprenavir.

Eritromicina: non sono stati condotti studi con Agenerase in combinazione con eritromicina, tuttavia i livelli plasmatici di entrambi i farmaci possono essere aumentati in caso di somministrazione concomitante.

Ketoconazolo: l'AUC e la Cmax del ketoconazolo erano aumentate del 44 % e del 19 % rispettivamente quando ketoconazolo era somministrato con amprenavir. L' AUC e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 31 % e diminuita del 16 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando il ketoconazolo è somministrato in associazione con amprenavir.

Metronidazolo: Agenerase soluzione orale è controindicato nei pazienti trattati con metronidazolo (vedi sezione 4.3).

Altre possibili interazioni

Le altre sostanze sotto elencate che includono esempi di substrati, inibitori, o induttori del CYP3A4, possono determinare interazioni, quando usati in concomitanza con Agenerase. Il significato clinico di queste possibili interazioni è sconosciuto e non è stato studiato.

I pazienti devono pertanto essere monitorati per valutare un'eventuale tossicità associata a questi farmaci quando vengano usati in concomitanza con Agenerase.

Alcool e inibitori del metabolismo alcolico: Agenerase soluzione orale contiene glicole propilenico (550 mg/ml) che è principalmente metabolizzato attraverso la via dell'alcool deidrogenasi. Pertanto è controindicata la somministrazione concomitante con disulfiram o altri medicinali che riducono il metabolismo alcolico (ad esempio metronidazolo) o preparazioni contenenti alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico (vedi sezioni 4.3 e 4.4).

Antiacidi: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, è consigliabile che gli antiacidi non vengano somministrati contemporaneamente ad Agenerase, poichè il suo assorbimento può essere diminuito. Si raccomanda che la somministrazione di antiacidi ed Agenerase avvenga ad una distanza di tempo di almeno un'ora.

Benzodiazepine: le concentrazioni sieriche di alprazolam, triazolam, midazolam, clonazepam, diazepam, e flurazepam possono essere incrementate da amprenavir, con l'effetto di un aumento della sedazione (vedi sezione 4.3).

Calcio antagonisti: le concentrazione sieriche di diltiazem, nicardipina, nifedipina, e nimodipina possono essere incrementate da amprenavir, con il risultato di un possibile aumento dell'attività e tossicità di questi farmaci.

Farmaci usati nelle disfunzioni dell'erezione: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, deve essere usata precauzione nel prescrivere sildenafil in pazienti che ricevono Agenerase. La somministrazione concomitante di Agenerase con sildenafil può sostanzialmente incrementare le concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e può comportare eventi avversi associati a sildenafil.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: è prevedibile che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi che sono altamente dipendenti per il metabolismo dal CYP3A4, come lovastatina e simvastatina, abbiano concentrazioni plasmatiche marcatamente aumentate quando somministate in concomitanza con Agenerase. Poichè l'aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia che include rabdomiolisi, non è raccomandata la combinazione di questi medicinali con Agenerase. Atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A4 per il metabolismo. Deve essere somministata la dose più bassa possibile di atorvastatina qualora essa venga assunta con Agenerase. Il metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi. Se è necessario il trattamento con un inibitore della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l'impiego di pravastatina o fluvastatina.

Metadone e derivati oppioidi: la somministrazione concomitante di metadone con amprenavir è risultata in una diminuzione della C max e della AUC dell'enantiomero attivo del metadone (R enantiomero) del 25% e del 13% rispettivamente, mentre la C max , l'AUC e la C min dell'enantiomero inattivo del metadone (S enantiomero ) erano diminuite del 48%, del 40% e del 23% rispettivamente.

Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con amprenavir, i pazienti devono essere controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei in particolare se viene somministrata anche una bassa dose di ritonavir.

In confronto ad un gruppo di controllo storico non appaiato, la somministrazione concomitante di metadone e amprenavir è risultata in una diminuzione, rispettivamente, del 30%, 27% e 25% dell'AUC, della C max e della C min sieriche dell'amprenavir. Attualmente non può essere fatta alcuna raccomandazione relativa alla modifica della dose di amprenavir quando quest'ultimo sia somministrato in concomitanza con il metadone a causa della bassa attendibilità relativa ai controlli storici non appaiati.

Steroidi: gli estrogeni, i progestinici e alcuni glucocorticoidi possono interagire con amprenavir. Tuttavia i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per stabilire la natura dell'interazione. La somministrazione concomitante di Ortho-Novum 1/35 (etinilestradiolo 0,035 mg più noretisterone 1 mg) è risultata in una diminuzione dell'AUC e della C min di amprenavir del 22% e del 20% rispettivamente, la C max rimaneva inalterata. La C min dell'etinilestradiolo era aumentata del 32%, mentre l'AUC e la C min del noretisterone erano aumentate del 18% e del 45% rispettivamente. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi alternativi per donne potenzialmente in grado di avere figli.

Erba di S.Giovanni: i livelli sierici di amprenavir possono essere ridotti con l'uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all'induzione da parte dell'erba di S. Giovanni, di enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere associate con Agenerase. Se il paziente sta già assumendo l'erba di S.Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir e se è possibile i livelli di carica virale e interrompere l'assunzione dell'erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir possono aumentare interrompendo l'erba di S. Giovanni. La dose di amprenavir può necessitare di un aggiustamento. L'effetto inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l'erba di S. Giovanni (vedi sezione 4.3).

Altre sostanze: le concentazioni plasmatiche di altre sostanze possono essere aumentate da amprenavir. Queste includono sostanze come: clozapina, carbamazepina, cimetidina, dapsone, itraconazolo e loratadina.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Agenerase si può prendere in gravidanza? Agenerase si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza: La sicurezza d'uso di amprenavir in gravidanza umana non è stata stabilita. Agenerase soluzione orale non deve essere somministrato durante la gravidanza a causa del potenziale rischio di tossicità per il feto per il contenuto di glicole propilenico (vedi sezione 4.3).

Allattamento: metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se amprenavir è escreto nel latte umano. Uno studio di riproduzione in ratte gravide trattate dal tempo dell'impianto uterino fino all'allattamento, ha mostrato una riduzione del peso corporeo della prole durante il periodo dell'allattamento. L'esposizione sistemica delle madri associata con questa osservazione, è stata simile all'esposizione nell'uomo osservata dopo la somministrazione della dose raccomandata. Lo sviluppo successivo della prole, inclusa la fertilità e la capacità riproduttiva, non è stato alterato dalla somministrazione di amprenavir alle madri.

Si raccomanda pertanto che le madri che vengono trattate con Agenerase non allattino al seno i loro bambini. Inoltre si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Agenerase? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Agenerase?

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Agenerase? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Agenerase?

La tollerabilità di Agenerase è stata studiata negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, in studi clinici controllati, in combinazione con diversi altri agenti antiretrovirali.

Gli eventi avversi associati con l'uso di Agenerase sono sintomi gastrointestinali, rash e parestesie orali/peri-orali. Molti effetti indesiderati associati con la terapia con Agenerase, erano di intensità da lieve a moderata, precoci nell'insorgenza, e raramente limitanti il trattamento. Per molti di questi eventi non è chiaro se essi siano collegati ad Agenerase, al concomitante trattamento usato nella gestione della malattia da HIV o dal processo di evoluzione della malattia.

Nei bambini il profilo di sicurezza è risultato simile a quello visto negli adulti.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema secondo MedDRA e per frequenza. Le categorie di frequenza adottate sono:

Molto comune ≥ di 1 su 10

Comune ≥ di 1 su 100 e < di 1 su 10

Non comune ≥ di 1 su 1000 e < di 1 su 100

Raro ≥ di 1 su 10.000 e < di 1 su 1000

Le categorie di frequenza per gli eventi elencati di seguito sono ricavate dagli studi clinici e dai dati successivi all'immissione in commercio.

La maggior parte degli eventi avversi riportati di seguito, provenivano da due studi clinici (PROAB3001, PROAB3006) comprendenti soggetti mai trattati in precedenza con PI che ricevevano 1200 mg di Agenerase due volte al giomo. Venivano inclusi sia gli eventi (di grado 2-4) che erano stati riportati dall'investigatore come attribuibili al farmaco in studio e si verificavano nel > 1% dei pazienti sia le anomalie di laboratorio di grado 3-4 emergenti durante il trattamento. Da notare che le incidenze di background osservate nei gruppi di confronto non sono state prese in considerazione.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Comune: trigliceridi elevati, amilasi elevate, ridistribuzione anomala del grasso, anoressia

Non comune: iperglicemia, ipercolesterolemia

Trigliceridi elevati, amilasi elevate e iperglicemia (grado 3-4) sono stati principalmente riportati nei pazienti con valori basali anomali.

Aumenti nei valori di colesterolo sono stati di intensità di grado 3-4.

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

Sintomi di una anormale ridistribuzione del grasso erano infrequenti con amprenavir nello studio PROAB3001. Solo un caso (gobba di bufalo) è stato riportato su 113 (<1 %) soggetti mai trattati con farmaci antiretrovirali che ricevevano amprenavir in combinazione con lamivudina/zidovudina per una durata media di 36 settimane. Nello studio PROAB3006, sono stati riportati sette casi (3 %) su 245 soggetti che assumevano già inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) trattati con amprenavir e in 27 (11 %) su 241 soggetti trattati con indinavir, in combinazione con vari NRTI per una durata media di 56 settimane (p< 0.001).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedi sezione 4.4).

Disturbi psichiatrici

Comune: disturbi dell'umore, disturbi depressivi

Alterazioni del sistema nervoso

Molto comune: cefalea

Comune: parestesie orali/periorali, tremori, disturbi del sonno

Alterazioni dell' apparato gastrointestinale

Molto comune: diarrea, nausea, flatulenza, vomito

Comune: dolori e disturbi addominali, sintomi dispeptici, feci di diminuita consistenza

Alterazioni del sistema epatobiliare

Comune: transaminasi elevate

Non comune: iperbilirubinemia

Transaminasi elevate e iperbilirubinemia (grado 3-4) erano riportate soprattutto in pazienti con valori anomali pre-trattamento. Quasi tutti i soggetti con valori anomali nei test di funzionalità epatica risultavano co-infettati da Virus dell'epatite B o C.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: rash

Raro: sindrome di Stevens Johnson

I rash, generalmente di entità da lieve a moderata, consistenti in eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari con o senza prurito, comparivano durante la seconda settimana di trattamento e di solito si risolvevano spontaneamente entro due settimane, senza sospendere il trattamento con amprenavir. Una più alta incidenza di rash è stata riportata in pazienti trattati con amprenavir in associazione con efavirenz. In pazienti trattati con amprenavir si sono anche verificate reazioni cutanee gravi o pericolose per la vita (vedi sezione 4.4).

Alterazione dell' apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Sono stati riportati aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con inibitori della proteasi soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Molto comune: affaticamento

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedi sezione 4.4).

L'esperinza limitata con Agenerase soluzione orale, indica un profilo di tollerabilità simile a quello

delle capsule.

Nei pazienti già trattati in precedenza con PI che ricevevano Agenerase capsule 600 mg due volte al giomo e una bassa dose di ritonavir, 100 mg due volte al giomo, la natura e la frequenza degli eventi avversi (grado 2-4) e le anomalie di laboratorio di grado 3-4 risultavano simili a quelle osservate con Agenerase da solo ad eccezione di elevati livelli di trigliceridi e di elevati livelli di CPK che erano molto comuni nei pazienti che ricevevano Agenerase e una bassa dose di ritonavir.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Agenerase? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Agenerase?

Esistono casi limitati di sovradosaggio con Agenerase. Se il sovradosaggio avviene il paziente deve essere monitorato per l'evidenza di eventuali segni di tossicità (vedi sezione 4.8) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità. Agenerase soluzione orale contiene una grande quantità di glicole propilenico (vedi sezione 4.4). In caso di sovradosaggio si raccomanda un controllo e una gestione delle anomalie acido-base. Il glicole propilenico può essere rimosso per emodialisi. Tuttavia, poichè amprenavir è largamente legato alle proteine è improbabile che la dialisi possa rivelarsi utile nel ridurre i livelli ematici di amprenavir.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Agenerase? qual è il meccanismo di azione di Agenerase?

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E05

Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell'HIV. Esso blocca la capacità della proteasi virale di effettuare il clivaggio del precursore virale poliproteico necessario per la replicazione virale.

Amprenavir è un inibitore potente e selettivo della replicazione dell'HIV-1 e dell'HIV-2 invitro. In specifici studi in vitro esso ha mostrato un effetto sinergico in combinazione con gli analoghi nucleosidici come didanosina, zidovudina, abacavir e l'inibitore della proteasi saquinavir. Amprenavir ha mostrato di avere un effetto additivo nella combinazione con indinavir, ritonavir e nelfinavir.

Gli esperimenti mediante passaggi seriali hanno dimostrato che la mutazione della proteasi I50V è la mutazione chiave dello sviluppo della resistenza in vitro ad amprenavir con la variante tripla I50V+M46I/L+I47V che comporta un incremento superiore a 10 volte nella IC50 di amprenavir. Il profilo di resistenza di questa tripla mutazione non è stato osservato con altri inibitori della proteasi sia negli studi in vitro che nella pratica clinica. In vitro le varianti resistenti ad amprenavir rimanevano sensibili a saquinavir, indinavir e nelfinavir, ma dimostravano una riduzione da 3 a 5 volte della sensibilità a ritonavir. La tripla mutazione I50V+M46I/L+I47V era instabile durante i passaggi in vitro in presenza di saquinavir, con perdita della mutazione I47V, e lo sviluppo di resistenza a saquinavir risultava in una risensibilizzazione ad amprenavir. Il passaggio della tripla mutazione sia in indinavir, nelfinavir, o ritonavir risultava in mutazioni addizionali della proteasi che venivano selezionate portando ad una doppia resistenza. La mutazione I84V osservata transitoriamente in vitro, è stata selezionata raramente durante la terapia con amprenavir.

Il profilo di resistenza osservato con amprenavir nella pratica clinica è differente da quello osservato con altri inibitori della proteasi. In accordo con gli esperimenti in vitro, lo sviluppo della resistenza ad amprenavir durante la terapia è nella maggior parte dei casi associata con la mutazione I50V. Tuttavia, sono anche stati osservati tre meccanismi alternativi che portano allo sviluppo di resistenza ad amprenavir evidenziati in clinica, e coinvolgono sia la mutazione I54L/M o V32I+I47V o raramente, I84V. Ciascuno dei quattro pattern genetici produce virus con ridotta suscettibilità ad amprenavir, alcune resistenze crociate a ritonavir, ma viene mantenuta la sensibilità ad indinavir, nelfinavir e saquinavir.

La seguente tabella riassume le mutazioni associate con lo sviluppo di sensibilità fenotipica ridotta in soggetti trattati con amprenavir.

Mutazioni della proteasi acquisite mediante terapia con amprenavir che hanno dimostrato di portare alla riduzione della sensibilità fenotipica ad amprenavir:

I50V o I54L/M o I84V o V32I con I47V

La pre esistenza di resistenza ad altri componenti in un regime terapeutico di prima linea contenente un PI, è significativamente associata con successivo sviluppo di mutazioni della proteasi sottolineando l'importanza di considerare tutte le componenti di un regime terapeutico qualora venga ritenuto necessario un cambiamento.

Molte varianti resistenti in vitro agli inibitori della proteasi e 322 su 433 varianti in vivo resistenti agli inibitori della proteasi con mutazioni multiple di resistenza agli inibitori della proteasi erano suscettibili ad amprenavir. La mutazione principale della proteasi associata con resistenza crociata ad amprenavir, a seguito di fallimento terapeutico con altri inibitori della proteasi, è risultata essere la mutazione I84V in particolare quando era presente anche la mutazione L10I/V/F.

In soggetti trattati con più di un inibitore della proteasi, la probabilità di una risposta virologica soddisfacente in un regime di salvataggio, risulta incrementata con l' aumento del numero di farmaci attivi (ad esempio agenti nei confronti dei quali il virus è suscettibile). La presenza di mutazioni chiave multiple associate a resistenza ai PI al momento del cambio di terapia nei soggetti già trattati con PI, o lo sviluppo di mutazioni durante la terapia con PI, sono significativamente correlati con l'esito del trattamento. Il numero complessivo di tutti i tipi di mutazioni della proteasi presenti al momento del cambio della terapia si è rivelato correlato anche con l'esito nella popolazione già trattata con PI.

La presenza di 3 o più mutazioni da M46I/L, I54L/M/V, V82A/F/I/T, I84Ve L90M in una popolazione di soggetti trattati con vari inibitori della proteasi era significativamente correlata con il fallimento del trattamento con amprenavir.

La seguente tabella riassume le mutazioni identificate negli isolati clinici di pazienti pesantemente pre-trattati con PI associate con un incremento del rischio di fallimento del trattamento con regimi terapeutici contenenti amprenavir.

Mutazioni della proteasi dei virus isolati da pazienti trattati con PI associate con una riduzione della risposta virologica ai successivi regimi contenenti amprenavir.

COMBINAZIONE DI ALMENO TRE DELLE SEGUENTI MUTAZIONI:

M46I/L o I54L/M/V o V82A/F/I/T o I84V o L90M

Il numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime terapeutico contenente un PI che fallisce, continua più a lungo.

Si raccomanda un'interruzione precoce delle terapie sub ottimali in maniera da evitare l'accumulo di mutazioni multiple che possono essere dannose per l'esito di una successiva terapia di salvataggio.

Non si raccomanda l'uso di amprenavir in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti.

Resistenze crociate tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa sono molto improbabili poichè i bersagli enzimatici sono differenti.

Esperienza clinica

Agenerase in combinazione con basse dosi di ritonavir e analoghi nucleosidici (NRTI) ha mostrato di essere efficace nel trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 già trattati con PI.

In uno studio randomizzato in aperto, in soggetti adulti già trattati con PI che erano andati incontro ad un fallimento virologico (carica virale ≥ 1000 copie/ml), Agenerase ( 600 mg due volte al giomo) / ritonavir (100 mg due volte al giomo) veniva confrontato con altri PI. Lo studio comprendeva due componenti separate.

Le analisi descritte erano intent to treat (Soggetti Esposti).

Un sub studio A (n = 163) ha confrontato Agenerase/ritonavir con altri PI per la maggior parte potenziati con ritonavir, in un regime standard di trattamento in pazienti con virus sensibile ad Agenerase o ad almeno un altro PI e almeno un NRTI. Dopo 16 settimane, la risposta antivirale ad Agenerase/ritonavir determinata in base ai cambiamenti medi nel tempo dell'HIV-1 RNA (AAUCMB), rispetto ai valori plasmatici iniziali, si è dimostrata non essere inferiore a quella ottenuta nei pazienti dell'altro gruppo di trattamento con PI [media HIV-1 RNA plasmatico AAUCMB 1.315 log10 copie/ml e 1.343 log10 copie/ml rispettivamente, differenza media stratificata 0,043 log10 copie/ml (95% CI: -0.25, 0.335), popolazione ITT (E), analisi Osservata]. La proporzione di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ml era simile in tutti i gruppi di trattamento (66% e 70% rispettivamente).

Un sub studio B (n = 43) ha confrontato Agenerase/ritonavir con una terapia continua a base di PI di uso corrente in pazienti con virus resistenti ad indinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir. Agenerase/ritonavir hanno dimostrato una efficacia superiore misurata come AAUCMB dopo 4 settimane [differenza media delle classi di trattamento aggiustata -0.669 log10 copie/ml (95% CI-0.946, -0.391), p = 0.00002, popolazione ITT(E), analisi Osservata]. Inoltre la proporzione di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico al di sotto di 400 copie/ml era più alta nel gruppo Agenerase/ritonavir (48%) rispetto al gruppo mantenuto al regime corrente di trattamento con PI all'inizio dello studio (0%), p = 0.00048.

Agenerase senza la bassa dose di ritonavir, in combinazione con altri agenti antiretrovirali che includono analoghi nucleosidici, analoghi non nucleosidici e inibitori della proteasi, ha mostrato di essere efficace negli adulti con infezione da HIV-1 mai trattati con antiretrovirali e in quelli trattati con NRTI e nei bambini di 4 anni di età o più pesantemente pre-trattati.

In uno studio in doppio cieco in adulti con infezione da HIV (n = 232) non precedentemente trattati con antiretrovirali, amprenavir (1200 mg due volte al giomo) in combinazione con zidovudina e lamivudina è stato significativamente superiore alla zidovudina e lamivudina. In un'analisi intent-to-treat (ogni valore mancante o interruzione precoce venivano considerati fallimenti ovvero ≥ 400 copie/ml), la percentuale di soggetti con valori di HIV-1RNA plasmatico <400 copie/ml alla 48 settimana era del 41 % nel gruppo amprenavir/lamivudina/zidovudina e del 3 % nel gruppo lamivudina/zidovudina (p<0.001).

In uno studio in aperto randomizzato su soggetti adulti (n = 504) già trattati con NRTI, ma mai trattati con PI, in combinazione con vari NRTI, amprenavir (1200 mg due volte al giomo) è risultato meno efficace di indinavir: la proporzione di soggetti con HIV-1RNA plasmatico <400 copie/ml alla 48 settimana era il 30 % nel gruppo con amprenavir e il 46 % nel gruppo con indinavir in un'analisi intent-to-treat (ogni valore mancante o una precoce interruzione considerati fallimenti ad esempio ≥400 copie/ml).

Risultati da due studi pediatrici con amprenavir soluzione orale e/o capsule, condotti in 268 bambini dell'età compresa tra i 2 e i 18 anni intensamente trattati in precedenza, indicano che amprenavir è un potente agente antiretrovirale nei bambini. Sono state osservate diminuzioni nella mediana dell'HIV-1 RNA superiore di 1 log10 copie/ml in soggetti mai trattati con inibitori della proteasi e veniva riportato in entrambi gli studi un miglioramento a livello immunologico (% CD4).

L'uso di Agenerase senza l'effetto booster di una bassa dose di ritonavir non è stato sufficientemente studiato nei pazienti già pesantemente pre-trattati con inibitori della proteasi.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Agenerase? Per quanto tempo rimane nell'organismo Agenerase? In quanto tempo Agenerase viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento: dopo somministrazione orale amprenavir viene ampiamente e rapidamente assorbito. La biodisponibilità assoluta è sconosciuta a causa della mancanza di una adeguata formulazione endovenosa per l'uso nell'uomo. Circa il 90% di una dose di amprenavir radiomarcata, somministrata per via orale, è stata riscontrata nelle urine e nelle feci soprattutto come metaboliti di amprenavir. In seguito alla somministrazione orale, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica (tmax) di amprenavir è compreso fra 1-2 ore per le capsule e approssimativamente da 0.5 ad 1 ora per la soluzione orale. Un secondo picco si osserva dopo 10-12 ore e potrebbe rappresentare o un assorbimento rallentato o un circolo enteroepatico.

Alla dose terapeutica (1200 mg due volte al giomo) la concentrazione massima media Cmax,ss di amprenavir capsule allo stato stazionario è 5,36 mcg /ml (0,92-9,81) e la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) è 0,28 mcg /ml (0,12-0,51). L'AUC media lungo un intervallo di somministrazione di 12 ore, è 18,46 mcg /h/ml (3,02-32,95). Le capsule da 50 mg e 150 mg hanno mostrato essere bioequivalenti. La biodisponibilità della soluzione orale, a dosi equivalenti, è più bassa rispetto alle capsule con una AUC e una Cmax più bassa rispettivamente di circa il 14 % e il 19 % (vedi sezione 4.2).

Mentre la somministrazione di amprenavir con il cibo risulta in una riduzione dell'AUC del 25 %, il cibo non ha effetto sulla concentrazione di amprenavir 12 ore dopo il dosaggio (C12).

Pertanto, anche se il cibo ha effetto sulla quantità e sul tasso di assorbimento, la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) non viene influenzata dall'assunzione di cibo.

Distribuzione: il volume apparente di distribuzione è approssimativamente 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un trasferimento di amprenavir dalla circolazione sistemica ai tessuti. La concentrazione di amprenavir nel fluido cerebrospinale è inferiore all'1 % della concentrazione plasmatica.

In studi in vitro Amprenavir è per il 90 % circa legato alle proteine. Amprenavir è soprattutto legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) ma anche all'albumina. Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del farmaco nel plasma; comunque la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata. Mentre le concentrazioni assolute del farmaco non legato rimangono costanti, la percentuale di farmaco non legato oscillerà direttamente con le concentrazioni totali allo stato stazionario dalla Cmax,ss alla Cmin,ss durante l'intervallo fra le dosi. Questo comporterà un'oscillazione del volume apparente di distribuzione del farmaco totale, ma il volume di distribuzione del farmaco non legato non cambia.

Non si osservano interazioni clinicamente significative dovute a spostamenti di legame che coinvolgano i farmaci per la maggior parte legati ad AAG. Pertanto interazioni con amprenavir, dovute ad uno spostamento di legame con le proteine , sono altamente improbabili.

Metabolismo: Amprenavir è per la maggior parte metabolizzato dal fegato, meno del 3 % viene escreto immodificato nelle urine. La via principale del metabolismo è quella del citocromo P450 enzima CYP3A4. Amprenavir è insieme substrato e inibitore del CYP3A4. Pertanto farmaci che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Agenerase (vedi sezioni 4.3, 4.4, e 4.5).

Eliminazione: l'emivita plasmatica di amprenavir è compresa in un intervallo tra 7,1 e 10,6 ore. A seguito di una somministrazione orale multipla di amprenavir (1200 mg due volte al giomo) non si osserva un significativo accumulo di principio attivo. La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico, meno del 3 % viene escreto immodificato nelle urine. Il farmaco immodificato e i suoi metaboliti a seguito di somministrazione orale, sono eliminati per circa il 14 % con le urine e per il 75 % con le feci.

Speciali categorie di pazienti :

Bambini: la farmacocinetica di amprenavir nei bambini (di 4 anni di età e oltre) è simile a quella degli adulti. Dosi di 20 mg/kg due volte al giomo e 15 mg/kg tre volte al giomo di Agenerase capsule, danno una esposizione giornaliera di amprenavir simile a quella ottenuta nell'adulto con 1200 mg due volte al giomo negli adulti. Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo.

Anziani: la farmacocinetica di amprenavir non è stata studiata in soggetti di età superiore ai 65 anni.

Insufficienza renale: i pazienti con insufficienza renale non sono stati studiati specificatamente. Meno del 3 % della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. L'impatto dell'insufficienza renale sulla eliminazione di amprenavir dovrebbe essere minimo perciò non viene considerato necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio.

Insufficienza epatica: le farmacocinetica di amprenavir è significativamente alterata in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. L'AUC aumenta di quasi tre volte nei pazienti con moderata insufficienza epatica, e di quattro volte in quelli con grave insufficienza epatica. Anche la clearance diminuisce in modo corrispondente all'AUC. Agenerase soluzione orale non deve essere somministrato a pazienti con compromissione o insufficienza epatica (vedi sezione 4.3).


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Agenerase è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Negli studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono osservati adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di dosaggio equivalenti a 2 volte (topo) o 3,8 volte (ratto) quelli nell'uomo dopo somministrazione di 1200 mg di amprenavir da solo due volte al giomo. Focolai di alterazione epatocellulare sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi corrispondenti ad una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica nell'uomo.

Una più alta incidenza di carcinoma epatocellulare è stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi trattati con amprenavir. Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera statisticamente significativa dai topi maschi di controllo attraverso test appropriati. Il meccanismo di sviluppo dell'adenoma e del carcinoma epatocellulare trovato in questi studi non è stato spiegato e non è chiaro per l'uomo il significato degli effetti osservati. Tuttavia, dai dati di esposizione nell'uomo, sia dagli studi clinici sia dall'uso sul mercato, esiste scarsa evidenza che suggerisca, per queste osservazioni, una effettiva rilevanza a livello clinico.

Amprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test di tossicità genetica sia in vitro che in vivo che includono la reversione del tasso di mutazione batterica (Test di Ames), il linfoma di topo, il micronucleo nel ratto e le aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani.

In studi di tossicologia sugli animali adulti, le osservazioni clinicamente rilevanti erano soprattutto ristrette a disturbi del fegato e dell'apparato gastrointestinale.

La tossicità epatica è stata evidenziata da un aumento degli enzimi epatici, in un aumento di peso del fegato stesso e in alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria. Questa tossicità epatica può essere controllata e valutata nella prassi clinica mediante dosaggio delle AST, ALT e della fosfatasi alcalina. Tuttavia, non è stata segnalata una significativa tossicità epatica nei pazienti trattati negli studi clinici, sia durante la somministrazione di Agenerase, che dopo la sua interruzione.

Amprenavir non ha effetto sulla fertilità.

Negli studi animali non è stata riscontrata tossicità locale e possibile sensibilizzazione ma sono stati identificati lievi effetti irritativi nell'occhio del coniglio.

Studi di tossicità in animali giovani trattati dal quarto giomo di età, hanno evidenziato un'elevata mortalità sia negli animali di controllo che in quelli trattati con amprenavir. Questi risultati implicano il fatto che gli animali neonati essendo privi di un sistema metabolico completamente sviluppato, non sono capaci di eliminare amprenavir o alcune componenti pericolose della formulazione (ad esempio glicole propilenico, PEG 400). Tuttavia non può essere esclusa la possibilità di una reazione anafilattica correlata al PEG 400. Negli studi clinici non è stata ancora stabilita la tollerabilità e l'efficacia di amprenavir in bambini di età inferiore ai 4 anni.

Nelle femmine gravide di topo, coniglio e ratto non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia alle esposizioni plasmatiche sistemiche significativamente al di sotto (coniglio) o significativamente non più alte (ratto) dell'esposizione umana attesa durante la dose terapeutica, è stata riscontrata una quantità di minori cambiamenti che includevano allungamento del timo e piccole modifiche dell'apparato scheletrico, indicando un ritardo nello sviluppo. Un aumento dose-dipendente del peso della placenta è stato riscontrato nel coniglio e nel ratto che può indicare effetti sulla funzionalità della placenta. Si raccomanda pertanto che le donne, potenzialmente in grado di avere figli, che assumano Agenerase, pratichino un'efficace contraccezione (ad es. metodi meccanici).


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Agenerase? Agenerase contiene lattosio o glutine?

Glicole propilenico, macrogol 400 (PEG 400), d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato, potassio acesulfame, saccarina sodica, sodio cloruro, aroma artificiale d'uva, aroma naturale di menta, mentolo, acido citrico anidro, sodio citrato biidrato, acqua depurata.


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Agenerase può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Agenerase?

3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Agenerase va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Agenerase entro quanto tempo va consumato?

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C

Scartare la soluzione orale 15 giorni dopo la prima apertura del flacone.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Agenerase?

Flacone bianco di polietilene ad alta densità contenente 240 ml di soluzione orale. La confezione è dotata di bicchiere dosatore da 20 ml.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Agenerase? Dopo averlo aperto, come conservo Agenerase? Come va smaltito Agenerase correttamente?

Nessuna istruzione particolare


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Agenerase?

Glaxo Group Ltd

Greenford Road

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Agenerase?

EU/1/00/148/004

A.I.C. N. 034950042


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Agenerase? QUando รจ stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Agenerase?

20 Ottobre 2000


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Agenerase?

17/12/2004

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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