Avandia 2 mg Cpr Riv

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Avandia?

AVANDIA 2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Avandia?

Ogni compressa contiene rosiglitazone maleato equivalente a 2 mg di rosiglitazone.

Eccipienti

Contiene lattosio (circa 108 mg).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Avandia?

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse rivestite con film di colore rosa, con incisoGSK su un lato e 2 sull'altro lato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Avandia? Per quali malattie si prende Avandia?

Rosiglitazone è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2:

come monoterapia

- negli adulti (in particolare adulti in sovrappeso) non adeguatamente controllati con la dieta e l'esercizio fisico, per i quali la terapia con metformina sia inappropriata a causa di controindicazioni od intolleranza

come terapia orale duplice in combinazione con

- metformina, negli adulti (in particolare adulti in sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante l'assunzione della dose massima tollerata di metformina in monoterapia

- una sulfanilurea, solo negli adulti con insufficiente controllo glicemico nonostante l'assunzione di una sulfanilurea in monoterapia, che presentano intolleranza alla metformina o nei quali l'uso di metformina sia controindicato

come terapia orale tripla in combinazione con

- metformina ed una sulfanilurea, negli adulti (in particolare adulti in sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante l'assunzione di una terapia orale duplice (vedere paragrafo 4.4).


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Avandia? qual è il dosaggio raccomandato di Avandia? Quando va preso nella giornata Avandia

Posologia

Il trattamento con rosiglitazone inizia in genere con 4 mg/die. Tale dose può essere aumentata fino ad 8 mg/die dopo otto settimane qualora sia richiesto un maggior controllo glicemico. Nei pazienti che vengono trattati con rosiglitazione in associazione con una sulfanilurea, un aumento del rosiglitazione a 8 mg/die deve essere intrapreso con cautela a seguito di un'anamnesi clinica accurata tesa a valutare il rischio del paziente di sviluppare reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Rosiglitazone può essere somministrato una o due volte al giomo (o come dose unica giornaliera, o in due dosi separate).

Popolazione speciale

Anziani (≥ 65 anni) (vedere paragrafo 4.4 Ritenzione di liquidi ed insufficienza cardiaca)

Non è richiesto alcun adattamento posologico negli anziani.

Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4 Ritenzione di liquidi ed insufficienza cardiaca)

Nessun adattamento posologico è necessario nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato. Sono disponibili dati limitati in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pertanto rosiglitazone dovrebbe essere usato con cautela in tali pazienti.

Insufficienza epatica

Rosiglitazone non deve essere somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati disponibili sull'uso di rosiglitazone nei bambini di età inferiore a 10 anni. Vi sono dati limitati sull'uso di rosiglitazone in monoterapia in bambini e negli adolescenti dai 10 ai 17 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). I dati disponibili non supportano l'efficacia nella popolazione pediatrica e pertanto tale impiego non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Le compresse dovrebbero essere deglutite con acqua e assunte durante i pasti o lontano dai pasti.

Per migliorare la compliance del medicinale, si suggerisce di consigliare al paziente di assumere le compresse all'incirca alla stessa ora tutti i giorni.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Avandia?

L'uso di rosiglitazone è controindicato in pazienti con:

ipersensibilità nota a rosiglitazone o ad uno qualsiasi degli eccipienti

- insufficienza cardiaca o precedenti episodi di insufficienza cardiaca (NYHA classe I-IV)

- Sindrome Coronarica Acuta (angina instabile, infarto miocardio senza sopra slivellamemto ST (NSTEMI) e infarto miocardio con sopra slivellamento ST (STEMI) (vedere paragrafo 4.4)

compromissione della funzionalità epatica

chetoacidosi diabetica o pre-coma diabetico.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Avandia? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Avandia?

Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca

I tiazolidinedioni possono causare ritenzione di liquidi che può aggravare o scatenare la comparsa di segni o sintomi di scompenso cardiaco congestizio. Rosiglitazone può causare ritenzione di liquidi in modo dose-dipendente. Il possibile contributo dato dalla ritenzione di liquidi all'aumento di peso deve essere verificato caso per caso poiché, molto raramente, è stato segnalato un aumento di peso rapido ed eccessivo come segnale di ritenzione di liquidi. Tutti i pazienti, in particolare quelli che ricevono una terapia di associazione con insulina o sulfanilurea, quelli a rischio di scompenso cardiaco e quelli con ridotta riserva cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi, inclusi l'aumento di peso e l'insufficienza cardiaca. Si raccomanda di intensificare il monitoraggio dei pazienti nei quali il rosiglitazone viene utilizzato in combinazione con metformina ed insulina. Rosiglitazone deve essere interrotto qualora si manifesti un qualsiasi deterioramento della funzione cardiaca.

Insufficienza cardiaca è stata inoltre segnalata con maggior frequenza in pazienti con precedenti episodi di insufficienza cardiaca; in pazienti anziani ed in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato sono stati riportati più frequentemente anche edema ed insufficienza cardiaca.

E' necessario agire con cautela nei pazienti di età maggiore di 75 anni poiché esiste solo una limitata esperienza in questo gruppo di pazienti. Poiché FANS e rosiglitazone sono associati a ritenzione di liquidi, la loro contemporanea somministrazione potrebbe aumentare il rischio di edema.

Associazione con insulina

Negli studi clinici in cui rosiglitazone è stato utilizzato in associazione con insulina è stato osservato un aumento dell'incidenza di insufficienza cardiaca. Insulina e rosiglitazone sono entrambi associati a ritenzione di liquidi; la loro contemporanea somministrazione può aumentare il rischio di edema ed il rischio di ischemia cardiaca. L'insulina si deve quindi aggiungere per stabilizzare la terapia con rosiglitazone solo in casi eccezionali e sotto stretta supervisione.

Ischemia del miocardio

Un'analisi retrospettiva su un pool di 42 studi clinici a breve termine indica che il trattamento con rosiglitazone può essere associato ad un incrementato rischio di eventi ischemici del miocardio.Comunque, complessivamente, i dati disponibili sul rischio di eventi ishemici sono inconcludenti (vedere paragrafo 4.8.). Ci sono limitati dati provenienti da studi clinici in pazienti con cardiopatia ischemica e/o arteriopatia periferica. Pertanto, a titolo di precauzione, non è raccomandato l'uso del rosiglitazone in questi pazienti, in particolare quelli con sintomi da ischemia miocardica.

Sindrome Coronarica Acuta (ACS)

I pazienti con ACS non sono stati valutati negli studi clinici controllati con rosiglitazone. Alla luce di un possibile sviluppo di insufficienza cardiaca in tali soggetti, la terapia con rosiglitazone non deve essere pertanto iniziata in pazienti con evento coronarico acuto e deve essere interrotta durante la fase acuta dell'evento stesso (vedere paragrafo 4.3).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Durante l'esperienza post-marketing si sono registrate rare segnalazioni di disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Esiste una esperienza limitata con rosiglitazone in pazienti con elevati valori degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite normale superiore). Pertanto, gli enzimi epatici devono essere controllati prima dell'inizio della terapia con rosiglitazone in tutti i pazienti e controllati in seguito di volta in volta in base al giudizio clinico. Il trattamento con rosiglitazone non deve essere intrapreso in pazienti con un innalzamento basale dei livelli degli enzimi epatici (ALT> 2,5 volte il limite normale superiore) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica. Se durante la terapia con rosiglitazone i livelli di ALT aumentano di oltre 3 volte il limite normale superiore, i livelli di tale enzima epatico devono essere rivalutati non appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono oltre 3 volte il limite normale superiore, il trattamento deve essere interrotto. Gli enzimi epatici devono essere controllati nel caso in cui un paziente manifesti sintomi di disfunzione epatica, che possono includere nausea di origine non nota, vomito, dolori addominali, affaticamento, anoressia e/o urine ipercromiche. La decisione di mantenere il paziente in terapia con rosiglitazone in attesa degli esami di laboratorio deve essere guidata dal giudizio clinico. Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto in caso di ittero.

Disturbi oculari

Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso rosiglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un'associazione diretta tra rosiglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l'opportunità di una appropriata visita oftalmologica.

Aumento di peso

Negli studi clinici con rosiglitazone si è evidenziato aumento di peso corporeo correlato alla dose;tale aumento era maggiore quando rosiglitazone era associato ad insulina. Pertanto il peso dei pazienti in trattamento deve essere attentamente controllato, in quanto potrebbe essere imputabile a ritenzione di liquidi, che a sua volta può essere associata ad insufficienza cardiaca.

Anemia

Il trattamento con rosiglitazone è associato a riduzione, correlata alla dose, dei livelli di emoglobina. In pazienti con bassi livelli di emoglobina prima dell'inizio della terapia, esiste un più elevato rischio di anemia durante il trattamento con rosiglitazone.

Ipoglicemia

I pazienti trattati con rosiglitazone in associazione con una sulfanilurea o con insulina potrebbero essere a rischio di ipoglicemia correlata alla dose. Potrebbe essere necessario un incrementato monitoraggio del paziente ed una riduzione nella dose del medicinale concomitante.

Terapia orale tripla

L'impiego di rosiglitazone in terapia orale tripla, in associazione con metformina ed una sulfanilurea, può essere associato ad un aumentato rischio di ritenzione di liquidi ed insufficienza cardiaca, come anche ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di incrementare il controllo del paziente e può essere necessario modificare la dose della sulfanilurea. La decisione di iniziare la terapia orale tripla deve includere la valutazione di un eventuale passaggio al trattamento con insulina.

Patologie ossee

Studi a lungo termine dimostrano un aumento dell'incidenza delle fratture ossee nei pazienti, particolarmente nelle donne che assumono rosiglitazione (vedere paragrafo 4.8.). La maggior parte delle fratture interessa gli arti superiori e gli arti inferiori distali. Nelle donne l'aumento dell'incidenza è stato notato dopo il primo anno di trattamento e persiste nel trattamento a lungo termine. Il rischio di frattura va tenuto in considerazione nel trattamento dei pazienti, specialmente di sesso femminile, trattati con rosiglitazone.

Altre avvertenze

Durante gli studi clinici sono state trattate con rosiglitazone donne in premenopausa. Benché negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.3) sia stato osservato uno squilibrio ormonale, non è stata rilevata nessuna significativa reazione avversa associata a disturbi mestruali. In conseguenza di un miglioramento della sensibilità all'insulina, si può verificare una ripresa dell'ovulazione nelle pazienti anovulatorie a seguito della resistenza all'insulina. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e, se una paziente desidera una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.6).

Rosiglitazone deve essere usato con cautela in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Rosiglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) dell'isoenzima CYP2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Va preso in considerazione un aggiustamento della dose di rosiglitazone nell'ambito della posologia raccomandata o una modifica della terapia del diabete (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse di AVANDIA contengono lattosio e quindi non devono essere somministrate a pazienti portatori di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, insufficienza dell'enzima Lapp lattasi o il malassorbimento del glucosio-galattosio.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Avandia? Quali alimenti possono interferire con Avandia?

Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone viene prevalentemente metabolizzato dall'isoenzima CYP2C8, mentre l'isoenzima CYP2C9 rappresenta soltanto una via metabolica secondaria.

La co-somministrazione di rosiglitazone con gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) ha comportato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone. Poiché esiste una possibilità di aumentato rischio di reazioni avverse correlate alla dose, può rendersi necessaria una diminuzione della dose. Un attento controllo della glicemia deve essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di rosiglitazone con rifampicina (un induttore del CYP2C8) ha comportato una riduzione del 66 % delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone. Non si può escludere che altri induttori (es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, Hypericum Perforatum) possano anche influenzare l'esposizione al rosiglitazone. Può essere necessario incrementare la dose di rosiglitazone. Un attento controllo della glicemia deve essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.4).

Non sono attese interazioni clinicamente significative con substrati o inibitori dell'isoenzima CYP2C9.

La contemporanea somministrazione dei farmaci antidiabetici orali metformina, glibenclamide e acarbosio non ha dato luogo ad alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con rosiglitazone. Una moderata assunzione di alcool con rosiglitazone non ha effetto sul controllo glicemico.

Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa con digossina, con warfarin (substrato dell'isoenzima CYP2C9) con nifedipina, etinilestradiolo o noretindrone (substrati dell'isoenzima CYP3A4), a seguito di somministrazione contemporanea di rosiglitazone.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Avandia si può prendere in gravidanza? Avandia si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Si è riscontrato che il rosiglitazone attraversa la placenta umana ed è rintracciabile nei tessuti fetali. Non sono disponibili dati adeguati relativi all'uso di rosiglitazone in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Rosiglitazone non deve essere impiegato durante la gravidanza.

Allattamento

La presenza di rosiglitazone è stata rilevata nel latte degli animali da laboratorio. Non è noto se l'allattamento al seno comporti l'esposizione del bambino al medicinale. Pertanto rosiglitazone non deve essere somministrato a donne in allattamento.

Fertilità

Come conseguenza dell'aumentata sensibilità all'insulina, le pazienti senza ovulazione a causa della resistenza all'insulina (es. pazienti con sindrome dell'ovaio policistico) possono presentare una ripresa dell'ovulazione. Le pazienti devono essere informate del rischio di incorrere in una gravidanza e, se le pazienti desiderano avere una gravidanza o se sono gravide il trattamento deve essere interrotto.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Avandia? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Avandia?

AVANDIA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Avandia? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Avandia?

Dati derivanti da studi clinici

Le più comuni reazioni avverse riportate durante il trattamento con rosiglitazone sono reazioni legate alla ritenzione di liquidi dose-dipendente che includono edema e anemia. La terapia concomitante con rosiglitazone e sulfanilurea può essere associata ad un aumento della frequenza di ipoglicemia e anemia rispetto a rosiglitazone in monoterapia. E' importante monitorare nei pazienti la ritenzione dei liquidi che può aggravare o precipitare i segni o sintomi di collasso cardiaco congestizio. (vedi paragrafo 4.4)

Sono elencate di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta, le reazioni avverse per ogni regime di trattamento. Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza si riferisce alla dose più alta di rosiglitazone. Le categorie di frequenza non tengono conto di altri fattori inclusa la durata variabile dello studio, le condizioni preesistenti e le condizioni di base del paziente. Le categorie di frequenza delle reazioni avverse assegnate sulla base dell'esperienza con gli studi clinici possono non rispecchiare la frequenza delle reazioni avverse che si verificano nella normale pratica clinica. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥ 1/10; comune da ≥ 1/100 a <1/10; e non comune da ≥ 1/1000 a < 1/100.

La tabella 1 elenca le reazioni avverse identificate in una revisione di vari studi clinici che hanno coinvolto oltre 5000 pazienti trattati con rosiglitazone. Nella tabella all'interno di ciascuna classificazione sistemica organica, le reazioni avverse sono presentate per frequenza decrescente per il regime terapeutico con rosiglitazone in monoterapia. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate per gravità decrescente.

Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate da studi clinici

Reazioni avverse Frequenza delle reazioni avverse in base al regime di trattamento
RSG RSG + MET RSG + SU RSG + MET + SU
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia Comune Comune Comune Comune
Leucopenia Comune
Piastrinopenia Comune
Granulocitopenia Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipercolesterolemia¹ Comune Comune Comune Comune
Ipertrigliceridemia Comune Comune
Iperlipemia Comune Comune Comune Comune
Aumento di peso Comune Comune Comune Comune
Aumento dell'appetito Comune Non comune
Ipoglicemia Comune Molto comune Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Capogiro* Comune Comune
Cefalea* Comune
Patologie cardiache
Insufficienza cardiaca² Comune Comune Comune
Ischemia cardiaca³* Comune Comune Comune Comune
Patologie gastrointestinali
Stipsi Comune Comune Comune Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Fratture ossee4 Comune Comune Comune
Mialgia* Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema Comune Comune Molto comune Molto comune

RSG - Rosiglitazone in monoterapia; RSG + MET - Rosiglitazone con metformina; RSG + SU - Rosiglitazone con sulfanilurea; RSG + MET + SU - Rosiglitazone con metformina e sulfanilurea

*La categoria di frequenza per l'incidenza naturale di queste reazioni avverse, ricavata dai dati degli studi clinici riferiti al gruppo trattato con placebo, è 'comune'.

&usp1; E' stata riportata ipercolesterolemia fino al 5, 3% dei pazienti trattati con rosiglitazone (monoterapia, terapia orale duplice o tripla). Gli elevati livelli di colesterolo totale erano associati ad un aumento sia delle LDLc che delle HDLc, ma il rapporto colesterolo totale:HDLc rimaneva immodificato o migliorava in studi di lunga durata. Complessivamente, questi aumenti erano generalmente da lievi a moderati e non richiedevano un'interruzione del trattamento.

² Un aumento dell'incidenza di scompenso cardiaco è stato osservato quando rosiglitazone veniva aggiunto a regimi di trattamento contenenti una sulfanilurea (sia in duplice che in triplice terapia) e risultava superiore con la dose giornaliera totale di 8 mg di rosiglitazone rispetto a quella di 4 mg. L'incidenza di scompenso cardiaco nel corso di terapia orale triplice è stata dell'1,4 % nello studio principale in doppio cieco rispetto allo 0,4 % di metformina più sulfanilurea in duplice terapia. L'incidenza di scompenso cardiaco nell'associazione con insulina (rosiglitazone aggiunto alla terapia consolidata con insulina) è stata del 2,4 % rispetto all'1,1 % della terapia con sola insulina. Inoltre, nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio di classe I-II secondo la classificazione NYHA, uno studio controllato con placebo della durata di un anno ha dimostrato un peggioramento o un possibile peggioramento dello scompenso cardiaco nel 6,4% dei pazienti trattati con rosiglitazone, rispetto al 3,5 % dei pazienti trattati con placebo.

³ In un'analisi retrospettiva dei dati ricavati da un gruppo di 42 studi clinici a breve termine, l'incidenza complessiva di eventi tipicamente associati a ischemia cardiaca è risultata più elevata per i regimi contenenti rosiglitazone, ovvero 2,00% verso 1,53% rispetto ai comparatori attivi combinati e a placebo [hazard ratio (HR) 1,30 (intervallo di confidenza (CI) al 95 %: 1,004 - 1,69)]. Tale rischio è risultato maggiore quando rosiglitazone veniva aggiunto a pazienti già in terapia con insulina e in pazienti che ricevevano nitrati per cardiopatia ischemica già nota. In un aggiornamento di questa analisi retrospettiva comprensivo di 10 ulteriori studi che hanno soddisfatto i criteri di inclusione, ma che non erano disponibili al tempo dell'analisi iniziale , l'incidenza globale degli eventi tipicamente associati all'ischemia miocardia non risultava statisticamente diversa per rosiglitazone con dieta 2,21% verso combinazioni di principi attivi e placebo 2,08%. [HR 1,098 (95% CI 0,809 - 1,.354)]. Nei risultati degli studi cardiovascolari prospettici (follow-up medio di 5,5 anni) gli endpoint primari di morte cardiovascolare o ospedalizzazione erano simili tra rosiglitazione e gli altri confronti attivi [HR 0,99 (95% CI 0,85 - 1,16)] Altri due studi clinici prospettici, controllati, randomizzati e a lungo termine (9620 pazienti, durata media dello studio >3 anni), che hanno confrontato rosiglitazone con altri medicinali antidiabetici orali in commercio o con placebo, non hanno né confermato né escluso questo potenziale rischio di ischemia cardiaca. Complessivamente, i dati disponibili sul rischio di ischemia cardiaca non sono conclusivi.

4 Studi a lungo termine mostrano un incremento dell'incidenza di fratture ossee nei pazienti, particolarmente pazienti di sesso femminile, che assumono rosiglitazone.. In uno studio in monoterapia, l'incidenza nelle pazienti di sesso femminile è stata di 9,3%, (2,7 pazienti su 100 anni paziente) verso 5,1%, (1,5 pazienti su 100 anni paziente) per metformina o 3,5%, (1,3 pazienti su 100 anni paziente) per glibenclamide. In un altro studio a lungo termine si è riscontrato un aumento dell'incidenza di fratture per soggetti nel gruppo in trattamento con rosiglitazone nei confronti del gruppo di controllo attivo [8,3% vs 5,3%, Rapporto di rischio 1,57 (95% CI 1,26 - 1,97)]. Il rischio di fratture sembra essere più elevato nelle donne rispetto al controllo [11,5% vs 6,3%, Rapporto di rischio 1,82 (95% CI 1,37 - 2,41)], che nei maschi rispetto al controllo [5,3% vs 4,3%, Rapporto di rischio 1,23 (95% CI 0,85 - 1,77)]. Ulteriori dati sono necessari per determinare l'eventuale incremento di fratture nei maschi dopo più lunghi periodi di follow-up. La maggior parte delle fratture sono riscontrate a carico degli arti superiori e distali inferiori (vedere paragrafo 4..4).

Negli studi clinici condotti in doppio cieco con rosiglitazone, l'incidenza di innalzamenti di ALT pari ad oltre tre volte il limite normale superiore è risultata uguale al placebo (0,2%) e inferiore a quella dei confronti attivi (0,5% metformina/sulfaniluree). L'incidenza di tutte le reazioni avverse relative al sistema epato-biliare è stata <1,5% in tutti i gruppi di trattamento e simile al placebo.

Dati successivi all'immissione in commercio.

In aggiunta alle reazioni avverse identificate dai dati degli studi clinici, le reazioni avverse presentate in Tabella 2 sono state identificate successivamente all'immissione in commercio di rosiglitazone. Le frequenze sono definite come: rare da ≥1/10.000 a <1/1000 e molto rare <1/10.000.

Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse identificate da dati successivi all'immissione in commercio.

Reazioni avverse Frequenza
Disturbi del sistema immunitario
Reazione anafilattica Molto raro
Angioedema Molto raro
Reazioni cutanee (ad esempio orticaria, prurito, rash) Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Rapido ed eccessivo aumento di peso Molto raro
Patologie dell'occhio
Edema maculare Raro
Patologie cardiache
Insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare Raro
Patologie epatobiliari
Disfunzioni epatiche, evidenziate principalmente da un aumento degli enzimi epatici5 Raro

5 Sono stati riportati rari casi di aumento degli enzimi epatici e disfunzione epatocellulare. In casi molto rari l'esito è stato fatale.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Avandia? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Avandia?

Riguardo al sovradosaggio nell'uomo, è disponibile un limitato numero di dati. Negli studi clinici sui volontari, rosiglitazone è stato somministrato in dosi orali singole fino a 20 mg e non è stata osservata nessuna reazione avversa grave.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un appropriato trattamento di supporto, in funzione dello stato clinico del paziente. Rosiglitazone ha un elevato legame proteico e quindi non viene eliminato per emodialisi.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Avandia? qual è il meccanismo di azione di Avandia?

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, farmaci ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina; Codice ATC: A10 BG 02

Rosiglitazone è un selettivo e potente agonista del recettore nucleare PPARγ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma), appartenente ai medicinali antidiabetici della classe dei tiazolidinedioni. Rosiglitazone riduce la glicemia mediante riduzione dell'insulino-resistenza a livello di tessuto adiposo, muscolo scheletrico e fegato.

Dati preclinici

L'attività anti-iperglicemizzante di rosiglitazone è stata dimostrata in numerosi modelli animali di diabete di tipo 2. Inoltre, rosiglitazone ha preservato la funzionalità delle cellule β, come evidenziato dall'aumento della massa delle isole pancreatiche e del loro contenuto di insulina, e ha prevenuto lo sviluppo di iperglicemia manifesta nei modelli animali di diabete di tipo 2. Rosiglitazone non ha stimolato la secrezione pancreatica di insulina o indotto ipoglicemia nei ratti e nei topi. Il principale metabolita (para-idrossisolfato) con alta affinità per il PPARγ umano solubile, ha mostrato una potenza relativamente alta in un test di tolleranza al glucosio nel topo obeso. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata completamente chiarita.

Dati clinici

L'effetto di riduzione della glicemia osservato con rosiglitazone si instaura gradualmente; la riduzione nei valori di glicemia a digiuno (FPG) è pressoché massimale dopo circa 8 settimane di terapia. Il miglioramento del controllo glicemico è associato con la riduzione della glicemia sia a digiuno che post-prandiale.

Rosiglitazone è associato ad un aumento di peso corporeo. Studi indirizzati ad esplorare il meccanismo di funzionamento del farmaco hanno dimostrato che l'aumento di peso era dovuto principalmente ad aumento del grasso sottocutaneo, con riduzione sia di quello viscerale che di quello intra-epatico.

In accordo con il meccanismo d'azione, rosiglitazone ha ridotto la resistenza all'insulina ed ha migliorato la funzionalità delle cellule β pancreatiche. Il miglioramento del controllo glicemico è stato anche associato a significative diminuzioni degli acidi grassi liberi. In conseguenza di un differente, ma complementare, meccanismo d'azione, la terapia orale duplice di rosiglitazone con una sulfanilurea o con metformina ha prodotto effetti sinergici sul controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo 2.

In studi della durata massima di tre anni, rosiglitazone somministrato una o due volte al giomo ha determinato un persistente miglioramento del controllo glicemico (glicemia a digiuno e HbA1c). Il più marcato effetto di riduzione della glicemia è stato osservato nei pazienti obesi. Non essendo stato completato uno studio a lungo termine con rosiglitazone, non sono stati ancora dimostrati i benefici a lungo termine correlati al miglioramento del controllo glicemico.

"ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) è uno studio controllato multicentrico, in doppio cieco della durata di 4-6 anni (durata mediana di 4 anni), in cui il trattamento con rosiglitazone alle dosi da 4 a 8 mg/die è stato confrontato con metformina (da 500 mg a 2000 mg/die) e glibenclamide (da 2,5 a 15 mg/die) in 4351 pazienti naive al trattamento farmacologico con diagnosi recente (≤3 anni) di diabete di tipo 2. Il trattamento con Rosiglitazone ha ridotto significativamente il rischio di raggiungere il fallimento della monoterapia (FPG>10,0 mmol/L) del 63% rispetto a glibenclamide (HR 0,37, CI 0,30-0,45) e del 32% rispetto a metformina (HR 0,68, CI 0,55-0,85) durante il corso dello studio (durata 72 settimane di trattamento). Questo si traduce in una incidenza cumulativa del 10,3% del fallimento della terapia per rosiglitazone, del 14,8% per metformina e del 23,3% per glibenclamide di pazienti trattati. Complessivamente, il 43%, il 47%, e il 42% dei soggetti rispettivamente trattati con rosiglitazone, glibenclamide e metformina sono usciti dallo studio per ragioni diverse dal fallimento della monoterapia. L'impatto di queste osservazioni nella progressione della malattia o sui risultati microvascolari o macrovascolari non è stato determinato (vedi paragrafo 4.8). In questi studi, gli eventi avversi osservati sono coerenti con il profilo degli eventi avversi già noti dei trattamenti in uso, incluso l' aumento di peso con rosiglitazone. E' stato osservato un aumento di incidenza di fratture ossee nelle donne che assumono rosiglitazone. (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)."

Lo studio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) è uno studio allargato (4447 soggetti), in aperto, prospettico, controllato (media follow-up 5,5 anni) nel quale i pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina o sulfanilurea sono stati randomizzati ad associare rosiglitazone o metformina o sulfanilurea. La durata media del diabete in questi pazienti era di circa 7 anni. L'endpoint primario aggiudicato era l'ospedalizzazione per eventi cardiovascolari (che includono ospedalizzazione per infarto) o morte cardiovascolare. Le dosi medie alla fine del trattamento randomizzato sono mostrate nella tabella seguente:

Trattamento randomizzato† Dose media (DS) alla fine del trattamento randomizzato
Rosiglitazone (o SU o metformina) 6,7 (1,9) mg
Sulfanilurea (background metformina)
Glimepiride* 3,6 (1,8) mg
Metformina (background sulfanilurea) 1995,5 (682,6) mg

†Pazienti che assumevano il trattamento designato come randomizzato in combinazione con il corretto trattamento di background a con i dati disponibili.

*Simili dosi effettive relative (approssimativamente mezza dose massima) per altre sulfaniluree (glibenclamide e glicazide).

Non sono state osservate differenze nel numero di eventi aggiudicati come endpoint primari per rosiglitazone (321/2220) verso l'attivo di controllo (323/2227) (HR0,99, CI 0,85-1,16), incontrando i criteri pre-definiti di non inferiorità di 1,20 (non inferiorità p=0,02).Gli HR e CI per gli endpoints chiave secondari erano: tutte la cause di morte (HR0,86, CI 0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events - morte cardiovascolare, infarto acuto del miocardio, stroke) (HR0,93, CI 0,74-1,15), morte cardiovascolare (HR0,84, CI0,59-1,18), infarto miocardico acuto (HR 1,14, CI 0,80-1,63) e stroke (HR 0,72, CI 0,49-1,06). In un sottostudio a 18 mesi, add-on di rosiglitazone in terapia duplice è risultato non inferiore alla combinazione di sulfanilurea + metformina per abbassare HbA1c. Nell'analisi finale a 5 anni, è stata registrata una riduzione media rispetto al basale di HbA1c dello 0,14% per pazienti con rosiglitazone aggiunto a metformina verso un aumento dello 0,17 % per pazienti che assumevano sulfanilurea aggiunta a metformina durante il trattamento con terapia in combinazione duplice randomizzata (p<0,0001 tra i trattamenti). E' stata registrata una riduzione media di HbA1c dello 0,24% per pazienti che prendevano rosiglitazone aggiunto a sulfanilurea, verso una riduzione di HbA1c dello 0,10% per pazienti che prendevano metformina aggiunta a sulfanilurea, (p=0,0083 tra i trattamenti). Ci sono stati significativi aumenti di scompenso cardiaco (fatali e non fatali) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) e fratture ossee (Rapporto di Rischio 1,57, CI 1,26-1,97) nel gruppo di trattamento con rosiglitazone nei confronti del gruppo di controllo attivo (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Un totale di 564 pazienti, corrispondenti al 12,3% dei pazienti del gruppo rosiglitazone e al 13% dei pazienti di controllo sono stati ritirati dal follow-up cardiovascolare, questi rappresentano il 7,2% dei pazienti anno persi per eventi cardiovascolari ed il 2% di pazienti anno persi per tutte le cause di mortalità.

Popolazione pediatrica

E' stato condotto uno studio clinico controllato (rosiglitazone fino a 8 mg al giomo verso metformina fino a 2000 mg al giomo) della durata di 24 settimane in 197 bambini/adolescenti (10-17 anni) con diabete di tipo 2. Il miglioramento del valore di HbA1c rispetto ai valori basali è risultato statisticamente significativo solo nel gruppo trattato con metformina. Rosiglitazone non ha dimostrato la non-inferiorità a metformina. In seguito a trattamento con rosiglitazone, non sono emersi nuovi problemi di sicurezza nei bambini rispetto a pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2. Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici.

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con AVANDI A in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel diabete mellito di Tipo II (vedi paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Avandia? Per quanto tempo rimane nell'organismo Avandia? In quanto tempo Avandia viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone a seguito di somministrazione orale di una dose sia da 4 che da 8 mg è approssimativamente del 99 %. Il picco di concentrazione plasmatica di rosiglitazone viene raggiunto dopo circa 1 ora dalla somministrazione. Nell'intervallo di dosaggio terapeutico, le concentrazioni plasmatiche sono all'incirca proporzionali alla dose.

La somministrazione di rosiglitazone con il cibo non ha comportato una variazione dell'esposizione globale (AUC), benché siano stati osservati una piccola diminuzione della Cmax (circa 20 fino a 28 %) e un ritardo della tmax (circa 1,75 ore) in confronto con la somministrazione a digiuno. Queste piccole variazioni non sono clinicamente significative e, pertanto, non è necessario somministrare rosiglitazone in alcun particolare momento in relazione ai pasti. L'assorbimento di rosiglitazone non è influenzato da aumenti del pH gastrico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di rosiglitazone è di circa 14 litri nei volontari sani. Il legame di rosiglitazone alle proteine plasmatiche è elevato (circa 99,8 %) e non è influenzato dalla concentrazione o dall'età. Il legame proteico del principale metabolita (para-idrossisolfato) è molto elevato (>99,99 %).

Biotrasformazione

Il metabolismo di rosiglitazone è esteso e nessuno dei suoi metaboliti viene escreto immodificato. Le principali vie metaboliche sono la N-demetilazione e l'idrossilazione, seguite da coniugazione con solfato e acido glucuronico. Il contributo del principale metabolita (para-idrossisolfato) all'attività antidiabetica globale di rosiglitazone non è stato completamente chiarito nell'uomo e non può essere escluso che il metabolita possa contribuire all'attività del farmaco. Tuttavia, ciò non costituisce motivo di preoccupazione riguardo a particolari categorie di pazienti dal momento che la compromissione della funzionalità epatica è motivo di controindicazione e gli studi clinici di fase III hanno incluso un considerevole numero di pazienti anziani e di pazienti affetti da compromissione renale di grado lieve o moderato.

Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone è metabolizzato prevalentemente dall'isoenzima CYP2C8, con un minor contributo da parte dell'isoenzima CYP2C9.

Poiché non c'è una significativa inibizione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4A con rosiglitazone, la probabilità di significative interazioni farmacocinetiche con sostanze metabolizzate da questi enzimi del citocromo P450 è bassa. Rosiglitazone ha mostrato una moderata inibizione dell'isoenzima CYP2C8 (IC50 18 mcM) e una bassa inibizione dell'isoenzima CYP2C9 (IC50 50 mcM) in vitro (vedere paragrafo 4.5). Uno studio di interazione in vivo con warfarin ha indicato che rosiglitazone non interagisce con i substrati dell'isoenzima CYP2C9 in vivo.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale di rosiglitazone è attomo ai 3 l/ora e l'emivita di eliminazione terminale di rosiglitazone è di circa 3-4 ore. Non c'è alcuna evidenza che suggerisca un inaspettato accumulo di rosiglitazone dopo una o due somministrazioni al giomo. Esso viene escreto principalmente per via urinaria, essendo i due terzi circa della dose eliminati attraverso questa via, mentre l'eliminazione fecale rende conto di circa il 25 % della dose. Nelle urine o nelle feci non viene escreto farmaco immodificato. L'emivita terminale per la radioattività è risultata di circa 130 ore, indicando che l'eliminazione dei metaboliti è molto lenta. A seguito di somministrazioni ripetute, si prevede un accumulo dei metaboliti nel plasma, specialmente del metabolita principale (para-idrossisolfato), per il quale sono attese concentrazioni plasmatiche otto volte maggiori.

Popolazioni speciali

Sesso: dall'analisi farmacocinetica della popolazione studiata, non sono state rilevate marcate differenze nella farmacocinetica di rosiglitazone tra soggetti maschi e femmine.

Anziani: dall'analisi farmacocinetica della popolazione studiata non è stata evidenziata un'influenza significativa dell'età sulla farmacocinetica di rosiglitazone.

Bambini ed adolescenti: un'analisi farmacocinetica su una popolazione di 96 pazienti pediatrici tra 10 e 18 anni e di peso tra 35 e 178 kg è risultata suggestiva di un valore medio di CL/F simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. La CL/F individuale nella popolazione pediatrica è risultata compresa nello stesso intervallo di valori individuali degli adulti. La CL/F sembra essere indipendente dall'età ma aumenta con il peso nella popolazione pediatrica.

Compromissione della funzionalità epatica: in pazienti cirrotici con compromissione della funzionalità epatica moderata (Child-Pugh B), la Cmax e l'AUC del prodotto non legato sono state 2 e 3 volte più elevate che nei soggetti normali. La variabilità interindividuale è risultata elevata, con valori dell'AUC del prodotto non legato che differiscono fino a 7 volte tra paziente e paziente.

Insufficienza renale: Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosiglitazone in pazienti con compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale, in dialisi cronica.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Avandia è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Eventi avversi di possibile rilevanza nell'uso clinico, osservati negli studi sull'animale sono stati i seguenti: aumento del volume plasmatico accompagnato da una riduzione dei parametri eritrocitari ed aumento della massa cardiaca. Sono stati osservati inoltre aumenti del peso del fegato, dei livelli plasmatici di ALT (solo nel cane) e della massa adiposa. Effetti simili sono stati osservati con altri tiazolidinedioni.

Negli studi tossicologici sulla funzione riproduttiva, la somministrazione di rosiglitazone a ratti durante le fasi intermedia ed avanzata della gestazione è stata associata a morte fetale e ritardo dello sviluppo fetale. Sempre nell'animale, rosiglitazone inibisce la sintesi ovarica di estradiolo e progesterone e riduce i livelli plasmatici di questi ormoni, con effetti sui cicli estro/mestruali e sulla fertilità (vedere paragrafo 4.4).

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP) il trattamento con rosiglitazone ad una dose ben 200 volte superiore alla dose farmacologicamente attiva ha aumentato la possibilità di insorgenza di tumore al colon. La rilevanza di questo fenomeno è sconosciuta. Tuttavia, in test in vitro, rosiglitazone ha provocato differenziazione e reversione delle alterazioni in senso mutageno in cellule tumorali di colon umano. Inoltre, rosiglitazone non è risultato genotossico in una serie di studi di genotossicità in vivo ed in vitro e non è stata osservata alcuna evidenza di tumori al colon negli studi di cancerogenesi di rosiglitazone in due specie di roditori.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Avandia? Avandia contiene lattosio o glutine?

Nucleo della compressa

sodio amido glicolato (Tipo A)

ipromellosa

cellulosa microcristallina

lattosio monoidrato

magnesio stearato.

Film di rivestimento:

ipromellosa 6cP

titanio diossido (E171)

macrogol 3000

lattosio monoidrato

glicerolo triacetato

ossido di ferro rosso (E172).


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Avandia può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Avandia?

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Avandia va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Avandia entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Avandia?

Confezioni in blister opaco (PVC/alluminio). 56, 112, 168 o 180 compresse rivestite con film o 56 compresse rivestite con film, confezione da dosi singole.

Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Avandia? Dopo averlo aperto, come conservo Avandia? Come va smaltito Avandia correttamente?

Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti di legge locali.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Avandia?

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Regno Unito.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Avandia?

EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016

034939025

034939037

034939049


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Avandia? QUando รจ stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Avandia?

Data di prima autorizzazione: 11 Luglio 2000.

Data dell'ultimo rinnovo: 11 Luglio 2005.


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Avandia?

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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