Azatioprina Hex

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Azatioprina hex  50 Cpr Riv 50 mg   (Azatioprina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale, TK ATC:L04AX01 AIC:036292050 Prezzo:14,73 Ditta: Sandoz Spa

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Azatioprina?

AZATIOPRINA HEXAL 50 mg compresse rivestite con film.


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Azatioprina?

contiene: Principio attivo: azatioprina mg 50

Per gli eccipienti, si veda il Paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Azatioprina?

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film da bianco a bianco-giallastro, biconvessa, con linea di divisione su un lato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Azatioprina? Per quali malattie si prende Azatioprina?

Azatioprina Hexal è indicata in associazione ad altri farmaci immunosoppressori, per la profilassi del rigetto nel trapianto di organi allogenici quali rene, fegato, cuore, polmone e pancreas.

L’Azatioprina viene normalmente utilizzata nel regime immunosoppressivo in aggiunta agli altri agenti immunosoppressori, che costituiscono la base della terapia.

L’effetto terapeutico può essere evidente solo dopo settimane o mesi e può comportare una riduzione della posologia degli steroidi, così riducendo la tossicità associata agli alti dosaggi e all’uso prolungato dei cortisonici.

L’Azatioprina è indicata nei casi gravi delle seguenti patologie, in cui i pazienti risultano intolleranti o hanno sviluppato tolleranza agli steroidi e in cui la risposta terapeutica è inadeguata nonostante il trattamento con dosi elevate di steroidi :

artrite reumatoide attiva grave che non può essere controllata con farmaci meno tossici (DMARDs – Farmaci antireumatici modificanti la malattia)

malattie intestinali infiammatorie gravi e moderatamente gravi (Morbo di Crohn o colite ulcerosa)

lupus eritematoso sistemico

dermatomiosite e polimiosite

epatite cronica attiva autoimmune

poliarterite nodosa

anemia emolitica autoimmune refrattaria ad anticorpi caldi

porpora trombocitopenica cronica idiopatica refrattaria.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Azatioprina? qual è il dosaggio raccomandato di Azatioprina? Quando va preso nella giornata Azatioprina

Le compresse rivestite con film di azatioprina sono disponibili per uso orale e una compressa o mezza compressa devono essere ingerite con almeno un bicchiere di liquido (200 ml). Le compresse rivestite con film di azatioprina devono essere assunte durante i pasti.

Trapianto

A seconda del regime immunosoppressivo adottato, viene generalmente somministrata una dose di carico fino a 5 mg/kg di peso corporeo/die per via orale. La dose di mantenimento può variare da 1 a 4 mg/kg die e deve essere aggiustata in base alle esigenze cliniche e alla tollerabilità ematica.

Altre patologie

In generale, la dose iniziale è di 1-3 mg/kg die, deve essere regolata in funzione della risposta clinica (che può non essere evidente per settimane o mesi) e secondo la tollerabilità ematica.

Per il trattamento dell’epatite cronica attiva, la dose è generalmente compresa tra 1,0 e 1,5 mg/kg die. Quando la risposta terapeutica è evidente, occorre prendere in considerazione la riduzione del dosaggio al livello più basso compatibile con il mantenimento della risposta. Se la condizione del paziente non migliora entro tre- sei mesi, deve essere presa in considerazione l'eventualità di sospendere il farmaco.

La dose di mantenimento richiesta può variare da meno di 1 mg/kg die fino a 3 mg/kg die in funzione della condizione clinica da trattare e della risposta individuale del paziente, inclusa la tollerabilità ematica.

Uso nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica

Nei pazienti con disfunzione renale e/o epatica da lieve a moderata, somministrare le dosi al limite inferiore della norma. L'azatioprina è controindicata in presenza di una grave insufficienza epatica (si veda il Paragrafo 4.3 ).

Uso nei bambini e negli adolescenti

Non sono disponibili dati sufficienti per consigliare l’utilizzo di Azatioprina Hexal per il trattamento dell’artrite cronica giovanile, lupus eritematoso sistemico, dermatosite e poliartrite nodosa (in bambini e adolescenti sotto i 18 anni).

Per quanto riguarda le altre indicazioni terapeutiche i dosaggi consigliati nei bambini e negli adolescenti, sono analoghi a quelli riportati per gli adulti

Uso nei pazienti anziani

Non sono disponibili informazioni specifiche sulla tollerabilità dell'azatioprina nei pazienti anziani. Si consiglia di somministrare una dose al limite inferiore del normale range posologico (per i controlli emocromocitometrici si veda Paragrafo 4.4.).

Quando l’allopurinolo, l’ossipurinolo o il tiopurinolo vengono somministrati contemporaneamente all’azatioprina, il dosaggio dell’azatioprina deve essere ridotto a una quarto della dose originaria (si veda Paragrafo 4.4 e 4.5).

Prima che l’effetto terapeutico sia evidente possono trascorrere anche settimane o mesi.

Il farmaco può essere somministrato per un lungo periodo a meno che il paziente non tolleri il prodotto.

In alcuni casi, quali l’artrite reumatoide e determinate patologie ematiche, il trattamento può essere sospeso dopo un certo periodo senza problemi.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Azatioprina?

Ipersensibilità all'azatioprina, 6-mercaptopurina (metabolita dell’azatioprina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

Infezioni gravi;

Grave insufficienza epatica, renale o del midollo osseo;

Pancreatite;

Qualsiasi vaccino vivo, in particolare i vaccini BCG, contro il vaiolo e la febbre gialla;

In gravidanza, a meno che i benefici superino i rischi (si veda Paragrafo 4.6);

Durante l'allattamento (si veda Paragrafo 4.6).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Azatioprina? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Azatioprina?

L'uso dell’ azatioprina compresse comporta dei potenziali rischi. Pertanto, il farmaco non deve essere prescritto a meno che il paziente non sia adeguatamente monitorato, a causa degli effetti tossici, per tutta la durata della terapia. Durante le prime otto settimane di trattamento, eseguire un emocromo completo, compresa la conta piastrinica, almeno una volta a settimana. Devono essere eseguiti controlli più frequenti nei seguenti casi:

se vengono somministrate dosi più elevate

nei pazienti anziani

se la funzionalità renale è compromessa

se la funzionalità epatica è lievemente o moderatamente compromessa (si veda anche Paragrafo 4.2. e 5.2.)

se la funzionalità del midollo osseo è lievemente o moderatamente compromessa (si veda anche Paragrafo 4.2.)

- nei pazienti con ipersplenismo

Gli esami ematologici possono essere eseguiti con minore frequenza dopo le prime otto settimane di trattamento. Si consiglia di ripetere l’emocromo completo tutti i mesi, o almeno ad intervalli di tempo non superiori a 3 mesi.

I pazienti devono essere informati di avvisare immediatamente il proprio medico qualora si manifestino ulcerazioni della gola, febbre, infezioni, ecchimosi, ematomi, emorragie o altri segni di mielosoppressione.

In particolar modo nei pazienti con disfunzione epatica, la funzionalità epatica deve essere controllata regolarmente.

Il monitoraggio ravvicinato della crasi ematica è richiesto qualora l’ azatioprina venga somministrata contemporaneamente a:

allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo (si veda Paragrafo 4.2 e 4.5)

derivati dell’acido aminosalicilico, come mesalazina, olsalazina o sulfasalazina (si veda Paragrafo 4.5)

ACE inibitori, trimetoprima/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina (si veda Paragrafo 4.5)

farmaci citotossici/mielosoppressori (si veda Paragrafo 4.5)

Circa il 10% dei pazienti presenta una carenza di tiopurina metiltransferasi (TPMT), dovuta a polimorfismo genetico. Pertanto, questi non sono in grado di metabolizzare l’azatioprina completamente. Conseguentemente possono essere soggetti a un aumento dell’effetto mielotossico. E’ necessaria una particolare cautela durante la co-somministrazione di derivati aminosalicilati, compresa la sulfasalazina, che inibiscono l’enzima TPMT. E’ preferibile determinare il fenotipo ed il genotipo del paziente prima della somministrazione del farmaco, allo scopo di rilevare un eventuale deficit di tiopurina transferasi.

Dati limitati indicano che l'azatioprina non è efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipoxantina-guanina-fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch- Nyhan). Perciò l'azatioprina non deve essere utilizzata in questi pazienti.

In caso di somministrazione concomitante di allopurinolo, ossipurinolo e/o tiopurinolo, la dose di azatioprina deve essere ridotta (si veda Paragrafo 4.2. e 4.5.).

Speciali precauzioni si rendono necessarie qualora l'azatioprina venga somministrata contemporaneamente a farmaci ad azione neuromuscolare, come la tubocurarina o la succinilcolina. Può anche potenziare il blocco neuromuscolare prodotto da sostanze depolarizzanti quali il succinilcolincloruro (si veda Paragrafo 4.5.).

I pazienti devono essere informati di avvisare l’anestesista se sono in trattamento con l’azatioprina prima di un intervento chirurgico.

I fattori della coagulazione devono essere attentamente monitorati qualora l’azatioprina venga somministrata contemporaneamente ad anticoagulanti cumarinici (si veda Paragrafo 4.5.)

i) La sospensione del trattamento con l’azatioprina in alcuni casi, come il LES con nefrite, il morbo di Crohn, la colite ulcerosa o l’epatite autoimmune, può provocare un grave peggioramento delle condizioni del paziente.

La sospensione della terapia con l’azatioprina deve sempre avvenire gradualmente e sotto stretto monitoraggio.

Se vengono somministrati vaccini vivi o uccisi contemporaneamente alla azatioprina, la risposta immunitaria deve essere sempre controllata mediante titolazione.

Un aumento del numero di tumori cutanei è stato osservato nei pazienti sottoposti a trattamento con l’azatioprina. Questi sono stati osservati soprattutto sulle zone cutanee esposte al sole. I pazienti devono essere avvertiti degli effetti derivanti da un’inadeguata esposizione al sole o ai raggi UV , inoltre la cute deve essere controllata ad intervalli regolari (si veda Paragrafo 4.8).

Particolare attenzione è richiesta in quei pazienti affetti da infezioni acute non trattate (si veda Paragrafo 4.3).

I pazienti sottoposti a contemporanea terapia citotossica devono assumere l'azatioprina soltanto sotto stretto controllo medico.

Avvertenze per la manipolazione del farmaco:

L’azatioprina è potenzialmente mutagena e cancerogena. Si consiglia di prendere oppurtune precauzioni quando si manipola questa sostanza. Questo è importante specialmente per le donne in gravidanza (si veda Paragrafo 6.6.)

Se si rende necessario dividere la compressa, deve essere evitato il contatto della pelle con la polvere della compressa o in corrispondenza della rima di frattura (si veda Paragrafo 6.6).


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Azatioprina? Quali alimenti possono interferire con Azatioprina?

Allopurinolo, ossipurinolo e tiopurinolo inibiscono il metabolismo dell’azatioprina bloccando l’enzima xantino-ossidasi (si veda Paragrafo 4.2. e 4.4.)

Esistono studi clinici secondo cui l'azatioprina antagonizzerebbe l’azione dei miorilassanti non-depolarizzanti come il curaro, la d-tubocurarina ed il pancuronio. I dati sperimentali confermano che l'azatioprina inverte il blocco neuromuscolare prodotto dalla d-tubocurarina e dimostrano che l'azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare indotto dalla succinilcolina (si veda Paragrafo 4.4.).

Se l’azatioprina viene associata ad altri immunosoppressori, quali la ciclosporina od il tacrolimus, può verificarsi un’immunosoppressione eccessiva.

Esiste il rischio di accrescere l'effetto mielosoppressore dell'azatioprina a seguito

dell'inibizione del suo metabolismo epatico in caso di somministrazione concomitante di derivati dell’acido aminosalicilico come l'olsalazina, la mesalazina e la sulfasalazina (si veda il Paragrafo 4.4.).

È stata riportata l'inibizione dell'effetto anticoagulante del warfarin qualora somministrato contemporaneamente all'azatioprina.

La somministrazione concomitante di azatioprina e ACE inibitori, trimetoprima/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina, aumenta il rischio di mielosoppressione (si veda Paragrafo 4.4)

La terapia combinata di azatioprina e sostanze ad azione mielosoppressiva/citotossica può potenziare gli effetti mielotossici. Ciò si verifica anche quando le altre terapie immunosoppressive vengono completate solo poco tempo prima di iniziare il trattamento con l’azatioprina (si veda Paragrafo 4.4).

È stato dimostrato che la furosemide riduce il metabolismo dell'azatioprina nei test condotti in vitro sul tessuto epatico umano. La rilevanza clinica di tale dato è ancora sconosciuta.

L'attività immunosoppressiva dell'azatioprina può indurre una reazione, atipica e potenzialmente pericolosa, ai vaccini vivi, pertanto la somministrazione di vaccini vivi ai pazienti che ricevono l'azatioprina è, in teoria, controindicata (si veda Paragrafo 4.3).

Nei pazienti trattati contemporaneamente con l’azatioprina e i corticosteroidi è stata osservata una risposta ridotta ai vaccini uccisi, come pure al vaccino dell’epatite B. Uno studio clinico di piccole dimensioni ha dimostrato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non annullano la risposta al vaccino polivalente pneumococcico, come dimostrato dalla concentrazione media dell’ anticorpo specifico anti-capsulare (si veda Paragrafo 4.4).


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azatioprina si può prendere in gravidanza? Azatioprina si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

L'azatioprina non deve essere somministrata in gravidanza senza un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

L'azatioprina e i suoi metaboliti sono stati ritrovati a basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico dopo la somministrazione alla madre. Leucopenia e/o trombocitopenia sono state riscontrate in alcuni neonati le cui madri avevano ricevuto l'azatioprina in gravidanza. Durante la gravidanza si consiglia di prestare una particolare attenzione al monitoraggio ematologico. Misure anticoncezionali devono essere adottate da uomini e donne in età fertile durante la terapia con azatioprina e anche dopo la sua interruzione , per almeno 3 mesi.

Questo riguarda anche i pazienti con alterata fertilità dovuta ad uremia cronica, dato che di solito si torna alla normalità dopo il trapianto.

E’ stato evidenziato che l’azatioprina interferisce con l’efficacia dei dispositivi contraccettivi intrauterini.

Una riduzione temporanea della funzione immunitaria è stata osservata dopo l’esposizione del feto all'azatioprina in associazione al prednisone. Sono stati riportati casi di ritardo nella crescita intrauterina e di parto prematuro quando l’azatioprina e il prednisolone venivano somministrati contemporaneamente. Le conseguenze a lungo termine di queste proprietà dell'azatioprina non sono ancora note, ma molti bambini, esposti in utero a tale sostanza, hanno completato la prima decade di vita senza che siano stati segnalati problemi.

Allattamento

La mercaptopurina è stata rilevata nel colostro e nel latte delle donne trattate con l'azatioprina. L'allattamento al seno e il concomitante uso di azatioprina sono controindicati (si veda Paragrafo 4.3.).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Azatioprina? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Azatioprina?

Non sono noti effetti negativi dell’Azatioprina Hexal sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Azatioprina? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Azatioprina?

Circa il 15% dei pazienti trattati con l’azatioprina possono presentare effetti avversi. Il tipo, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse dipendono dal dosaggio dell’azatioprina e dalla durata della terapia, come pure dalla patologia di cui soffrono i pazienti o da terapie concomitanti.

Il principale effetto indesiderato dell'azatioprina è una depressione midollare dose- dipendente, generalmente reversibile che si esprime come leucopenia (50 % dei pazienti sottoposti a trapianto).

Sebbene gli effetti avversi a carico dell’emopoiesi si verifichino più frequentemente all’inizio del trattamento con l’azatioprina, sono stati riportati casi, anche, in corso di terapia. Di conseguenza si consiglia un attento monitoraggio della crasi ematica anche nei pazienti in terapia stabile a lungo termine (si veda Paragrafo 4.4).

Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati dell’azatioprina sono elencati in base ai vari apparati e organi .

Disturbi ematici e del sistema linfatico

Molto comuni (1 / 10)

Leucopenia nei pazienti sottoposti a trapianto (50%) e nei pazienti con artrite reumatoide (28%).

Comuni (>1/100, <1/10)

Leucopenia nei pazienti con patologie intestinali infiammatorie (5-10%) Anemia, trombocitopenia

Rari (>1/10000, <1/1000)

Granulocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica Anemia megaloblastica, ipoplasia della serie eritroide

Carenza di TPMP, insufficienza epatica e renale predisponente alla mielosoppressione.

Disturbi gastrointestinali

Molto comuni (1 / 10)

Nausea, anoressia con vomito occasionale (10% dei pazienti con artrite reumatoide)

Comuni (>1/100, <1/10)

Pancreatite (0,2-8% dei pazienti sottoposti a trapianto d’organo, più frequentemente, e quelli con morbo di Crohn)

Non comuni (>1/1000, < 1/100)

Steatorrea Diarrea

Diarrea grave nei pazienti con patologie intestinali infiammatorie. La possibilità che l’esacerbazione della sintomatologia sia legata al farmaco , deve essere tenuta in considerazione quando vengono trattati questo tipo di pazienti.

Rari (>1/1000, <1/10000)

Ulcera gastroduodenale, emorragia intestinale, necrosi, colite, diverticolite o perforazione intestinale. Queste complicanze sono state riscontrate unicamente dopo il trapianto. Il meccanismo non è chiaro. Tuttavia è probabile che siano dovute a una terapia concomitante con gli steroidi.

I disturbi gastrointestinali possono essere ridotti mediante la somministrazione dell’ azatioprina durante i pasti o di metà dose di farmaco.

Disturbi epatobiliari Comuni (>1/100, <1/10)

Disfunzione epatica

Diverse patologie tra cui , colestasi, colangite distruttiva, peliosi epatica, fibrosi dello spazio del Disse e iperplasia nodulare rigenerativa, si verificano nel 3-10% dei pazienti sottoposti a trapianto.

Non comuni (>1/1000, < 1/100)

L’epatotossicità si verifica in meno dell’1% dei pazienti affetti da artrite reumatoide.

Rari (>1/10000, <1/1000)

Epatopatia veno-occlusiva

Un’epatopatia veno-occlusiva, rara ma potenzialmente letale, è stata descritta durante il trattamento cronico con l’azatioprina, specialmente nei pazienti trapiantati. In alcuni casi, la sospensione dell’azatioprina ha indotto un miglioramento temporaneo o permanente dell’istologia e della sintomatologia epatica.

La colestasi e il deterioramento della funzionalità epatica sono generalmente reversibili con la sospensione della terapia .

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni (>1/1000, < 1/100)

Le reazioni di ipersensibilità comprendono: malessere generale, rigidità, brividi, ipotensione, capogiri, leucocitosi, esantema, nausea grave e vomito, febbre, rush, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzioni renali e innalzamento degli enzimi epatici. In molti casi, l’immediata interruzione del trattamento con l’azatioprina e, quando necessario, provvedimenti che favoriscano la circolazione, hanno determinato un miglioramento. Dopo una reazione di ipersensibilità all’azatioprina, la terapia non deve essere proseguita.

Molto rari (<1/10000) inclusi casi isolati

Reazioni di ipersensibilità con esito letale.

Infezioni e parassitosi

Molto comuni

Infezioni nel 20% dei pazienti sottoposti a trapianto renale

Comuni (>1/100, <1/10)

Predisposizione alle infezioni nei pazienti con patologie infiammatorie dell’intestino.

Non comuni (>1/1000, < 1/100)

Infezioni nei pazienti reumatoidi (< 1%)

Neoplasie benigne, maligne e aspecifiche

Comuni (>1/100, <1/10)

Fino al 2,8% dei pazienti con trapianto renale (riportate in ordine decrescente di frequenza): carcinoma a cellule squamose della cute, linfoma non-Hodgkin, carcinoma cervicale, sarcoma di Kaposi e cancro della vulva.

Non comuni (>1/1000, < 1/100)

Disturbi linfoproliferativi dopo il trapianto.

Molto rari (< 1/10000)inclusi casi isolati

Leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplasica.

L’impiego in altre indicazioni piuttosto che la prevenzione nel rigetto da trapianto aumenta il rischio di sviluppare tumori. Tale rischio è minore di quando è usato con l’indicazione di trapianto d’organo, poichè, in questa indicazione, si adotta un’immunosoppressione più debole di quella impiegata nell’indicazione di trapianto d’organo. In ogni caso i tipi di tumore non sono diversi da quelli sopra menzionati, i quali generalmente insorgono in condizioni di immunosoppressione (provocati da oncovirus o da radiazioni naturali).

Disturbi respiratori, del torace e del mediastino

Rari (<1/10000)

Polmonite reversibile

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Comuni (>1/100, <1/10)

Alopecia

La perdita dei capelli è stata descritta in diverse occasioni da pazienti trattati con l’azatioprina da sola o in associazione ad altre sostanze immunosoppressive. In molti casi la situazione si è risolta spontaneamente nonostante la continuazione della terapia.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Azatioprina? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Azatioprina?

La conseguenza più probabile del sovradosaggio è la depressione midollare, che raggiunge il suo picco massimo per lo più dopo 9-10 giorni di trattamento. I principali segni di depressione midollare sono ulcerazioni della gola, febbre e infezioni. Inoltre possono verificarsi ecchimosi, emorragie e affaticamento. Questi segni si manifestano più frequentemente dopo un sovradosaggio cronico, piuttosto che dopo una singola dose elevata.

Sebbene un miglioramento potrebbe non essere subito evidente, di solito questo si riscontra a partire dal dodicesimo giorno dopo il sovradosaggio, a condizione che nel frattempo il paziente non abbia assunto una dose elevata.

Non esiste un antidoto specifico per l’azatioprina. In caso di sovradosaggio è necessario monitorare, soprattutto, la crasi ematica e la funzionalità epatica. L’azatioprina è dializzabile e nei casi gravi, è possibile ricorrere alla dialisi.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Azatioprina? qual è il meccanismo di azione di Azatioprina?

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione immunosoppressiva. Codice ATC: L04AX01

L’azatioprina viene utilizzata come antimetabolita immunosoppressivo sia da sola, sia, più comunemente, in associazione ad altri farmaci (generalmente corticosteroidi) che influenzano la risposta immunitaria.

L'azatioprina è un derivato imidazolico della 6-mercaptopurina (6-MP). Viene rapidamente trasformata in vivo in 6-MP e in 1 metil-4-nitro-5-tioimidazolo. La 6- MP attraversa facilmente le membrane cellulari e viene convertita all'interno della cellula in una serie di tio-analoghi delle purine che comprendono l’acido tio- inosinico, il principale nucleotide attivo. L'attività della porzione metilnitroimidazolica non è stata definita chiaramente. Tuttavia, sembra che in diversi sistemi modifichi l'attività dell'azatioprina rispetto a quella della 6-MP.

L'azatioprina esercita un effetto sia sulla risposta immunitaria che sulla crescita tumorale. Il suo ruolo principale consiste nel sopprimere la risposta immunitaria, anche se l'esatto meccanismo con cui tale attività si realizza non è noto sono stati suggeriti i seguenti meccanismi d’ azione:

La 6-MP, una volta rilasciata, agisce come antimetabolita delle purine.

Possibile blocco dei gruppi -SH mediante alchilazione.

Inibizione di numerose vie della biosintesi degli acidi nucleici che impedisce così la proliferazione e l’attività delle cellule immunocompetenti (linfociti B e T)

Alterazione dell’ acido desossiribonucleico (DNA) attraverso l'incorporazione dei tio-analoghi delle purine.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Azatioprina? Per quanto tempo rimane nell'organismo Azatioprina? In quanto tempo Azatioprina viene eliminato dall'organismo?

L'azatioprina viene ben assorbita dopo somministrazione orale. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto 1-2 ore dopo la somministrazione della dose. L'azatioprina si distribuisce rapidamente in tutto l'organismo. L'emivita plasmatica è di 3-5 ore. Solo piccole quantità del farmaco si legano alle proteine plasmatiche, con un massimo del 30%. Il 12,5% entra nel liquido cerebrospinale.

L'azatioprina viene largamente metabolizzata in acido 6-tio-inosinico e in metil mercaptopurina ribonucleutide, responsabili, in parte, dell' attività del farmaco.

L'effetto in vivo è reso più difficile dall'azione del metilnitroimidazolo, altra sostanza rilevata.

Fino al 50% della dose assunta, viene escreta con le urine durante le 24 ore successive alla somministrazione, mentre, circa il 10%, viene escreto come sostanza immodificata. Solo il 12,6% della dose compare nelle feci dopo 24 ore. Non vi sono riscontri di circolo entero-epatico. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, potrebbe essere necessario diminuire la dose, probabilmente a causa di una ridotta capacità di eliminare i metaboliti attivi dell'azatioprina.

Il metabolismo dell’azatioprina risulta alterato anche nei pazienti con insufficienza epatica. La conversione nella forma attiva è ridotta, in particolare la capacità di eliminare i metaboliti di scarto risulta diminuita.

La mercaptopurina, un metabolita attivo dell’azatioprina, è stato rinvenuto nel colostro e nel latte delle donne trattate con l’azatioprina.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azatioprina è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Gli studi tossicologici sugli animali hanno mostrato che il sistema emopoietico è principalmente colpito dalla depressione che interessa in prevalenza la

granulocitopoiesi e relativamente i megacariociti di ricambio e, quindi, la formazione delle piastrine. Nel cane, 10 mg/kg di peso corporeo di azatioprina somministrati per 10 giorni hanno causato la morte per agranulocitosi. Un effetto correlato con l'emopoiesi è l'azione sul sistema linfatico, con atrofia del tessuto linfatico osservata nelle scimmie rhesus alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo/die.

Come la 6-mercaptopurina, l'azatioprina può danneggiare il fegato. Un'epatotossicità reversibile è stata osservata nel cane. I cani, infatti, sono molto sensibili a questo effetto essendo la tossicità epatica provocata da una dose di appena 5 mg/kg di peso corporeo/die.

L'effetto teratogeno è stato osservato in diverse specie animali con grado variabile di sensibilità.

Nei conigli, una dose di 5-15 mg/kg di peso corporeo/die dal 6° al 14° giorno di gestazione, ha prodotto anomalie scheletriche; nei topi e nei ratti, dosi di 1-2 mg/kg di peso corporeo/die, dal 3° al 12° giorno di gestazione, sono risultate fatali per gli embrioni.

L'azatioprina alla dose di 50μg/ml ha prodotto un danno citogenetico nei linfociti umani in vitro; alterazioni citogenetiche sono state riscontrate nei linfociti dei conigli che hanno ricevuto l'azatioprina nella misura di 5-20 mg/kg di peso corporeo/die. Inoltre L'azatioprina è risultata mutagena al test di Ames. Studi di cancerogenesi sono stati condotti su 100 topi CDI di sesso maschile e su 100 topi CDI di sesso femminile, trattati con l'azatioprina alle dosi di 0, 0,3 e 10 mg/kg di peso corporeo/die, per 18 mesi presso i laboratori di ricerca Wellcome. I topi trattati con una dose elevata non hanno ricevuto il farmaco tra la 21a e la 38a settimana. Un eccesso di linfosarcomi correlati alla dose è stato riscontrato nei maschi e nelle femmine. Uno studio simile, condotto sui ratti, ha prodotto carcinomi paragonabili a quelli degli animali trattati, tuttavia l'incidenza non era dose-dipendente.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Azatioprina? Azatioprina contiene lattosio o glutine?

Nucleo: Lattosio monoidrato - amido di mais – povidone - silice colloidale - magnesio stearato.

Rivestimento: ipromellosaellulosa microcristallina - poliossile 8 stearato - talco. Colorante: titanio diossido (E 171)


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azatioprina può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Azatioprina?

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Azatioprina va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Azatioprina entro quanto tempo va consumato?

Conservare nella confezione originale.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Azatioprina?

Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister di polipropilene/alluminio oppure in blister PVC/PVDC/alluminio, inseriti in un astuccio di cartone.

La confezione contiene 30, 50 o 100 compresse rivestite con film.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Azatioprina? Dopo averlo aperto, come conservo Azatioprina? Come va smaltito Azatioprina correttamente?

e per lo smaltimento

La manipolazione delle compresse rivestite con film, se il rivestimento è integro, non comporta alcun rischio. E non sono richieste precauzioni aggiuntive.

Tuttavia, le linee guida per la manipolazione delle sostanze citotossiche devono essere rigorosamente seguite dai qualora si debbano dividere le compresse.

I medicinali in eccedenza come pure i dispositivi contaminati, prima devono essere temporaneamente immagazzinati in contenitori chiaramente etichettati e poi eliminati seguendo specifiche misure di sicurezza. E’ raccomandato l’incenerimento ad alta temperatura.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Azatioprina?

HEXAL S.p.A.

Largo U. Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Azatioprina?

A.I.C. n. 036292011/M - 30 compresse rivestite con film in blister PP/Al

A.I.C. n. 036292023/M - 50 compresse rivestite con film in blister PP/Al

A.I.C. n. 036292035/M - 100 compresse rivestite con film in blister PP/Al

A.I.C. n. 036292047/M - 30 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/AL

A.I.C. n. 036292050/M - 50 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/AL

A.I.C. n. 036292062/M - 100 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/AL


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Azatioprina? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Azatioprina?

Agosto 2004


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Azatioprina?

Settembre 2005


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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