Citovirax

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  Foglietto Illustrativo per il Paziente –   (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Citovirax?

Citovirax 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione


Citovirax: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Citovirax?

Ogni flaconcino contiene 500 mg di ganciclovir (come ganciclovir sodio).

Dopo ricostituzione con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni ml contiene 50 mg di ganciclovir.

Eccipiente(i) con effetti noti: circa 43 mg (2 mEq) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Citovirax?

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato). Agglomerato solido di colore da bianco a biancastro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Citovirax? Per quali malattie si prende Citovirax?

Citovirax è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni per:

il trattamento di pazienti immunocompromessi con malattia da citomegalovirus (CMV);

la prevenzione della malattia da CMV in pazienti con immunosoppressione indotta da farmaci (per esempio dopo trapianto di organo o chemioterapia oncologica).

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antivirali.


04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Citovirax? qual è il dosaggio raccomandato di Citovirax? Quando va preso nella giornata Citovirax

Posologia

Trattamento della malattia da CMV in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale

• Trattamento di induzione: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell'arco di un'ora, ogni 12 ore per 14 - 21 giorni.

• Trattamento di mantenimento: il trattamento di mantenimento può essere somministrato ai pazienti immunocompromessi a rischio di recidiva. 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell'arco di un'ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata del trattamento di mantenimento deve essere stabilita caso per caso. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.

• Trattamento della progressione della malattia: è possibile sottoporre a ritrattamento con il regime terapeutico di induzione qualsiasi paziente che mostri progressione della malattia da CMV, sia in terapia di mantenimento o sottoposto a sospensione del trattamento con ganciclovir.

Prevenzione della malattia da CMV in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale sottoposti a profilassi o terapia preventiva

• Profilassi:

5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell'arco di un'ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della profilassi si basa sul rischio di malattia da CMV. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.

• Terapia preventiva:

Terapia di induzione: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell'arco di un'ora, ogni 12 ore per 7 - 14 giorni.

Terapia di mantenimento: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell'arco di un'ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della terapia di mantenimento si basa sul rischio di malattia da CMV. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.

Compromissione renale

Per i pazienti con compromissione renale la dose di ganciclovir deve essere modificata in funzione della clearance della creatinina, come illustrato nella tabella seguente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modifiche della dose in pazienti con compromissione renale:

ClCr Dose di induzione Dose di mantenimento
>70 ml/min 5,0 mg/kg ogni 12 ore 5,0 mg/kg/giorno
50-69 ml/min 2,5 mg/kg ogni 12 ore 2,5 mg/kg/giorno
25-49 ml/min 2,5 mg/kg/giorno 1,25 mg/kg/giorno
10-24 ml/min 1,25 mg/kg/giorno 0,625 mg/kg/giorno
<10 ml/min 1,25 mg/kg 3 volte alla settimana dopo emodialisi 0,625 mg/kg 3 volte alla settimana dopo emodialisi

La clearance della creatinina stimata può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica applicando la seguente formula:

Per soggetti di sesso maschile: (140 - età [anni]) x (peso corporeo [kg])
(72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l])

Per soggetti di sesso femminile: 0,85 x valore per gli uomini

In pazienti con compromissione renale si raccomanda l'aggiustamento della dose; pertanto, i livelli di creatinina sierica o di clearance della creatinina stimata devono essere monitorati.

Severa leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia

Vedere paragrafo 4.4 prima di iniziare il trattamento.

Se durante la terapia con ganciclovir dovesse verificarsi una significativa riduzione della conta ematica, occorre valutare il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l'interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Anziani

Negli anziani non sono stati condotti studi sull'efficacia o sulla sicurezza di ganciclovir. Poiché l'avanzamento dell'età comporta una riduzione della funzionalità renale, ganciclovir deve essere somministrato a pazienti anziani sotto stretto controllo dello stato funzionale dei reni (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le informazioni relative alla sicurezza e all'efficacia di ganciclovir nei bambini di età inferiore a 12 anni, neonati compresi, sono limitate (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). I dati pediatrici attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Occorre consultare le linee guida terapeutiche.

Modo di somministrazione

Attenzione:

ganciclovir deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di 1 ora a una concentrazione massima di 10 mg/ml. La somministrazione mediante iniezione endovenosa rapida o in bolo deve essere evitata dato il possibile incremento di tossicità di ganciclovir dovuto al raggiungimento di livelli plasmatici troppo elevati.

La somministrazione mediante iniezione intramuscolare o sottocutanea deve essere evitata poiché può provocare severa irritazione tissutale a causa del pH elevato (≅11) delle soluzioni di ganciclovir (vedere paragrafo 4.8).

Non si devono superare il dosaggio, la frequenza e la velocità di infusione raccomandati.

Citovirax è una polvere per soluzione per infusione. Dopo la ricostituzione, Citovirax si presenta come una soluzione incolore o di colore lievemente giallastro, praticamente priva di particelle visibili.

L'infusione deve essere somministrata in una vena con un flusso ematico sufficiente, preferibilmente utilizzando una cannula di plastica.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Precauzioni da prendere prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale:

Poiché ganciclovir è ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l'uomo, è necessario esercitare cautela durante la sua manipolazione (vedere paragrafo 6.6).


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04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Citovirax?

o della somministrazione del medicinale:

Poiché ganciclovir è ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo, è necessario esercitare cautela durante la sua manipolazione (vedere paragrafo 6.6).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Citovirax? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Citovirax?

Ipersensibilità al principio attivo, a valganciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Citovirax? Quali alimenti possono interferire con Citovirax?

Ipersensibilità crociata

Data la stretta somiglianza in termini di struttura chimica tra ganciclovir, aciclovir e penciclovir, è possibile che si sviluppi una reazione di ipersensibilità crociata a tali medicinali. Si deve pertanto esercitare cautela quando si prescrive Citovirax a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci, rispettivamente valaciclovir o famciclovir).

Mutagenicità, teratogenicità, cancerogenicità, fertilità e contraccezione

Prima di iniziare il trattamento col ganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. Negli studi animali, ganciclovir è risultato essere mutageno, teratogeno, aspermatogeno e cancerogeno, e ha compromesso la fertilità. Si ritiene probabile che ganciclovir causi l’inibizione temporanea o definitiva della spermatogenesi (vedere paragrafì 4.6, 4.8 e 5.3).

Ganciclovir deve essere pertanto considerato un potenziale agente teratogeno e cancerogeno per gli esseri umani, potenzialmente in grado di causare malformazioni congenite e neoplasie. Le donne in età fertile devono quindi adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sua interruzione, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafì 4.6, 4.8 e 5.3).

L’uso di ganciclovir, soprattutto nella popolazione pediatrica, necessita di estrema cautela a causa della sua possibile cancerogenicità a lungo termine e della potenziale tossicità a livello riproduttivo. I benefici del trattamento devono essere attentamente valutati caso per caso e devono chiaramente superare i relativi rischi (vedere paragrafo 4.2). Fare riferimento alle linee guida terapeutiche.

Mielosoppressione

Citovirax deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi positiva per emocitopenia farmaco-correlata e nei pazienti sottoposti a radioterapia.

Nei pazienti trattati con ganciclovir sono state osservate severa leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e riduzione della funzionalità midollare. Il trattamento non deve essere iniziato nel caso in cui la conta assoluta dei neutrofili sia inferiore a 500 cellule/µl, la conta piastrinica sia inferiore a 25.000/µl oppure il livello di emoglobina sia inferiore a 8 g/dl, (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Durante la terapia si raccomanda di effettuare il monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche, piastrine comprese. Nei pazienti con compromissione renale può rendersi necessario un monitoraggio ematologico più frequente. Durante i primi 14 giorni di somministrazione si raccomanda di eseguire la conta leucocitaria (preferibilmente con formula differenziale) ogni secondo giorno; nei pazienti che presentano bassi livelli di neutrofili (< 1000 neutrofili/µl) al basale, che hanno sviluppato leucopenia nel corso della precedente terapia con altre sostanze mielotossiche o che presentano compromissione renale, questo monitoraggio deve essere effettuato quotidianamente.

Per i pazienti con severa leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda di utilizzare il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione della terapia con ganciclovir (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Compromissione renale

I pazienti con compromissione renale sono maggiormente esposti al rischio di tossicità (soprattutto ematologica). È necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Uso con altri medicinali

Nei pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite convulsioni. Ganciclovir non deve essere usato in concomitanza con imipenem-cilastatina, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con ganciclovir e didanosina, medicinali dal noto effetto mielosoppressore o che incidono sulla funzionalità renale devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni di tossicità additiva (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti

Questo medicinale contiene 2 mmol (o 43 mg) di sodio per dose da 500 mg, un fattore da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta iposodica.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Citovirax si può prendere in gravidanza? Citovirax si può prendere durante l'allattamento?

Interazioni farmacocinetiche

Probenecid

Probenecid, somministrato unitamente a ganciclovir per via orale, ha determinato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir, con conseguente aumento clinicamente significativo dell’esposizione. Il medesimo effetto è previsto anche con la somministrazione concomitante di ganciclovir e probenecid per via endovenosa. Pertanto i pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e Citovirax devono essere strettamente monitorati per rilevare un’eventuale tossicità da ganciclovir.

Didanosina

Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando è stato somministrato in concomitanza con ganciclovir. Con dosi somministrate per via endovenosa comprese tra 5 e 10 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina del 38-67%. Non si sono manifestati effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare un’eventuale tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4).

Micofenolato mofetile, stavudina, trimetoprim e zidovudina

La somministrazione concomitante di ganciclovir e micofenolato mofetile, stavudina, trimetoprim o zidovudina non ha determinato interazioni farmacocinetiche significative.

Altri antiretrovirali

Gli isoenzimi del citocromo P450 non rivestono alcun ruolo nella farmacocinetica di ganciclovir. Di conseguenza, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI).

Interazioni farmacodinamiche

Imipenem-cilastatina

In pazienti trattati con ganciclovir in associazione a imipenem-cilastatina sono state riferite convulsioni. Questi medicinali non devono essere usati in concomitanza, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Altre potenziali interazioni farmacologiche

La tossicità può risultare incrementata quando ganciclovir è somministrato in concomitanza con altri farmaci notoriamente mielosoppressori o associati a compromissione renale (quali dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, doxorubicina, amfotericina B, micofenolato mofetile, trimetoprim/sulfametazolo e idrossiurea) o con analoghi nucleosidici (zidovudina inclusa). Pertanto, l’impiego concomitante di questi farmaci con ganciclovir deve essere preso in considerazione soltanto nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione soltanto negli adulti.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Citovirax? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Citovirax?

Fertilità

Negli studi condotti sugli animali, ganciclovir ha compromesso la fertilità nei topi di sesso maschile e femminile. In base all’insorgenza di aspermatogenesi ad esposizioni a ganciclovir inferiori ai livelli

terapeutici nell’ambito degli studi sugli animali, si ritiene probabile che questo medicinale possa causare un’inibizione, temporanea o permanente, della spermatogenesi umana (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

Non è stata determinata la sicurezza di ganciclovir nelle donne in stato di gravidanza. Tuttavia, ganciclovir si diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Negli studi animali, ganciclovir è stato associato a tossicità a livello della riproduzione e teratogenicità (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).

Ganciclovir non deve pertanto essere usato nelle donne in stato di gravidanza a meno che le necessità cliniche terapeutiche della madre non superino il potenziale rischio teratogeno per il feto.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

A causa della possibile tossicità a livello della riproduzione e della potenziale teratogenicità, alle donne in età fertile deve essere raccomandato l’utilizzo di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento con ganciclovir e per almeno 90 giorni dopo la sua interruzione, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno, ma tale possibilità, così come le conseguenti reazioni avverse gravi che potrebbero determinarsi nei neonati allattati con latte materno, non possono essere escluse. Pertanto durante il trattamento con ganciclovir l’allattamento con latte materno deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Citovirax? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Citovirax?

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con ganciclovir le reazioni avverse più gravi e comuni sono state quelle ematologiche con neutropenia, anemia e trombocitopenia. Altre reazioni avverse sono riportate nella tabella di seguito.

Tabella delle reazioni avverse

Infezioni e infestazioni:
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Sepsi
Cellulite
Infezioni delle vie urinarie
Infezioni da candida, ivi compresa candidosi orale.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Molto comune (≥ 1/10): Neutropenia
Anemia
Comune (≥ 1/100, <1/10): Trombocitopenia
Leucopenia
Pancitopenia
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Insufficienza della funzionalità midollare
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000): Agranulocitosi*
Anemia aplastica*
Granulocitopenia*
Patologie del sistema immunitario:
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Diminuzione dell'appetito
Anoressia
Perdita di peso
Disturbi psichiatrici:
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Depressione
Ansia
Stato confusionale
Pensieri anomali
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Agitazione
Disturbi psicotici
Raro (≥ 1/10000, < 1/1000): Allucinazioni*
Patologie delsistema nervoso: Comune (≥ 1/100, < 1/10): Mal di testa
Insonnia
Disgeusia (alterazione del gusto)
Ipoestesia
Parestesia
Neuropatia periferica
Convulsioni
Capogiri
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Tremore
Patologie dell'occhio:
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Edema maculare
Distacco della retina
Mosche volanti (miodesopsie)
Dolore oculare
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Compromissione della vista
Congiuntivite
Patologie dell'orecchio e del labirinto:
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Dolore alle orecchie
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Sordità
Patologie cardiache:
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Aritmie cardiache
Patologie vascolari:
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Molto comune (≥ 1/10): Dispnea
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Tosse
Patologie gastrointestinali:
Molto comune (≥ 1/10): Diarrea
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Nausea
Vomito
Dolore addominale
Dolore all'addome superiore
Costipazione
Flatulenza
Disfagia
Dispepsia
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Distensione addominale
Ulcerazione della bocca
Pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Alterazione della funzionalità epatica
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica
Aumento dei livelli di aspartato amminotransferasi
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Aumento dei livelli di alanina amminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Dermatite
Sudorazione notturna
Prurito
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Alopecia
Orticaria
Cute secca
Raro (≥ 1/10000, < 1/1000): Rash*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Dolore alla schiena
Mialgia
Artralgia
Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie:
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Riduzione della clearance renale della creatinina
Compromissione renale
Aumento dei livelli di creatinina ematica
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Ematuria
Insufficienza renale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Infertilità maschile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comune (≥ 1/100, < 1/10): Affaticamento
Piressia
Brividi
Dolore
Dolore toracico
Malessere
Astenia
Reazioni in sede di iniezione

Nota bene: Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. È dunque prevedibile che le reazioni avverse ad esso associate si verifichino anche con ganciclovir. Sebbene ganciclovir somministrato per via orale non sia più disponibile, è prevedibile che le reazioni avverse segnalate con l'uso di esso si manifestino anche in pazienti trattati con ganciclovir somministrato per via endovenosa. Pertanto, la tabella delle reazioni avverse comprende quelle riferite sia per ganciclovir orale o endovenoso sia per valganciclovir.

* Le categorie di frequenza di queste reazioni avverse provengono dall'esperienza successiva all'immissione in commercio, mentre tutte le altre si basano sulla frequenza registrata nell'ambito delle sperimentazioni cliniche.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Neutropenia

Non è possibile prevedere il rischio di neutropenia in base al numero dei neutrofili prima del trattamento. Solitamente, la neutropenia insorge durante la prima o la seconda settimana del trattamento di induzione e dopo la somministrazione di una dose cumulativa ≤ 200 mg/kg. Di norma, la conta cellulare rientra nei valori normali 2-5 giorni dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia

I pazienti con basse conte piastriniche (< 100.000 /ml) al basale presentano un aumento del rischio di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena, a causa del trattamento con immunosoppressori, sono esposti a un rischio più elevato di sviluppare trombocitopenia rispetto ai pazienti affetti da AIDS (vedere paragrafo 4.4). La trombocitopenia severa può essere associata a un sanguinamento potenzialmente letale.

Convulsioni

Nei pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite convulsioni (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Distacco della retina

Questa reazione avversa è stata segnalata soltanto in studi condotti su pazienti affetti da AIDS trattati con Citovirax per retinite da CMV.

Reazioni in sede di iniezione

Nei pazienti trattati con ganciclovir si verificano comunemente reazioni in sede di iniezione. Per ridurre il rischio di irritazione tissutale locale, Citovirax deve essere somministrato in base alle raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.2.

Popolazione pediatrica

Sebbene non siano stati condotti studi formali di sicurezza su ganciclovir in bambini di età inferiore a 12 anni, ma in base all'esperienza con valganciclovir, un profarmaco di ganciclovir, il profilo di sicurezza del farmaco attivo risulta nel suo complesso simile tra pazienti pediatrici e pazienti adulti. Tuttavia, i tassi di incidenza di alcune reazioni avverse, quali piressia e dolore addominale, potenzialmente caratteristiche della popolazione pediatrica, risultano superiori nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Inoltre, sebbene la neutropenia insorga con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, in questa popolazione di soggetti non emerge alcuna correlazione tra neutropenia e reazioni avverse infettive.

Per i neonati o lattanti con HIV/AIDS o infezione da CMV congenita sintomatica trattati con valganciclovir o ganciclovir sono disponibili soltanto dati limitati; tuttavia, il profilo di sicurezza sembra essere coerente con il profilo di sicurezza noto per valganciclovir/ganciclovir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Citovirax? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Citovirax?

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con ganciclovir le reazioni avverse più gravi e comuni sono state quelle ematologiche con neutropenia, anemia e trombocitopenia. Altre reazioni avverse sono riportate nella tabella di seguito.

Tabella delle reazioni avverse

Infezioni e infestazioni:
Comune ( 1/100, < 1/10):
Sepsi Cellulite
Infezioni delle vie urinarie
Infezioni da candida, ivi compresa candidosi orale.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Molto comune ( 1/10): Neutropenia
Anemia
Comune ( 1/100, <1/10): Trombocitopenia
Leucopenia
Pancitopenia
Non comune ( 1/1000, < 1/100): Insufficienza della funzionalità midollare

Raro ( 1/10.000,  1/1000): Agranulocitosi* Anemia aplastica* Granulocitopenia*
Patologie del sistema immunitario:
Non comune ( 1/1000, < 1/100):
Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune ( 1/100, < 1/10): Diminuzione dell’appetito
Anoressia
Perdita di peso
Disturbi psichiatrici:
Comune ( 1/100, < 1/10): Depressione
Ansia
Stato confusionale
Pensieri anomali
Non comune ( 1/1000, < 1/100): Agitazione
Disturbi psicotici
Raro ( 1/10000,  1/1000): Allucinazioni*
Patologie del sistema nervoso:
Comune ( 1/100, < 1/10): Mal di testa
Insonnia
Disgeusia (alterazione del gusto)
Ipoestesia
Parestesia
Neuropatia periferica
Convulsioni
Capogiri
Non comune ( 1/1000, < 1/100): Tremore
Patologie dell’occhio:
Comune ( 1/100, < 1/10): Edema maculare
Distacco della retina
Mosche volanti (miodesopsie)
Dolore oculare
Non comune ( 1/1000, < 1/100): Compromissione della vista
Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Comune ( 1/100, < 1/10):
Non comune ( 1/1000, < 1/100):
Dolore alle orecchie Sordità
Patologie cardiache:
Non comune ( 1/1000, < 1/100):
Aritmie cardiache
Patologie vascolari:
Non comune ( 1/1000, < 1/100):
Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Molto comune ( 1/10): Comune ( 1/100, < 1/10):
Dispnea Tosse
Patologie gastrointestinali:
Molto comune ( 1/10): Diarrea
Comune ( 1/100, < 1/10): Nausea
Vomito
Dolore addominale
Dolore all’addome superiore
Costipazione
Flatulenza
Disfagia
Dispepsia

Non comune ( 1/1000, < 1/100): Distensione addominale
Ulcerazione della bocca Pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune ( 1/100, < 1/10): Alterazione della funzionalità epatica
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica Aumento dei livelli di aspartato amminotransferasi
Non comune ( 1/1000, < 1/100): Aumento dei livelli di alanina amminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune ( 1/100, < 1/10): Dermatite Sudorazione notturna Prurito
Non comune ( 1/1000, < 1/100): Alopecia Orticaria
Cute secca
Raro ( 1/10000,  1/1000): Rash*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune ( 1/100, < 1/10): Dolore alla schiena Mialgia
Artralgia
Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie:
Comune ( 1/100, < 1/10): Riduzione della clearance renale della creatinina Compromissione renale
Aumento dei livelli di creatinina ematica
Non comune ( 1/1000, < 1/100): Ematuria Insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune ( 1/1000, < 1/100): Infertilità maschile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comune ( 1/100, < 1/10): Affaticamento Piressia Brividi Dolore
Dolore toracico Malessere Astenia
Reazioni in sede di iniezione

Nota bene: Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. È dunque prevedibile che le reazioni avverse ad esso associate si verifichino anche con ganciclovir. Sebbene ganciclovir somministrato per via orale non sia più disponibile, è prevedibile che le reazioni avverse segnalate con l’uso di esso si manifestino anche in pazienti trattati con ganciclovir somministrato per via endovenosa. Pertanto, la tabella delle reazioni avverse comprende quelle riferite sia per ganciclovir orale o endovenoso sia per valganciclovir.

* Le categorie di frequenza di queste reazioni avverse provengono dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, mentre tutte le altre si basano sulla frequenza registrata nell’ambito delle sperimentazioni cliniche.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Neutropenia

Non è possibile prevedere il rischio di neutropenia in base al numero dei neutrofili prima del trattamento. Solitamente, la neutropenia insorge durante la prima o la seconda settimana del trattamento di induzione e dopo la somministrazione di una dose cumulativa ≤ 200 mg/kg. Di norma, la conta cellulare rientra nei valori normali 2-5 giorni dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia

I pazienti con basse conte piastriniche (< 100.000 /ml) al basale presentano un aumento del rischio di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena, a causa del trattamento con immunosoppressori, sono esposti a un rischio più elevato di sviluppare trombocitopenia rispetto ai pazienti affetti da AIDS (vedere paragrafo 4.4). La trombocitopenia severa può essere associata a un sanguinamento potenzialmente letale.

Convulsioni

Nei pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite convulsioni (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Distacco della retina

Questa reazione avversa è stata segnalata soltanto in studi condotti su pazienti affetti da AIDS trattati con Citovirax per retinite da CMV.

Reazioni in sede di iniezione

Nei pazienti trattati con ganciclovir si verificano comunemente reazioni in sede di iniezione. Per ridurre il rischio di irritazione tissutale locale, Citovirax deve essere somministrato in base alle raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.2.

Popolazione pediatrica

Sebbene non siano stati condotti studi formali di sicurezza su ganciclovir in bambini di età inferiore a 12 anni, ma in base all’esperienza con valganciclovir, un profarmaco di ganciclovir, il profilo di sicurezza del farmaco attivo risulta nel suo complesso simile tra pazienti pediatrici e pazienti adulti. Tuttavia, i tassi di incidenza di alcune reazioni avverse, quali piressia e dolore addominale, potenzialmente caratteristiche della popolazione pediatrica, risultano superiori nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Inoltre, sebbene la neutropenia insorga con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, in questa popolazione di soggetti non emerge alcuna correlazione tra neutropenia e reazioni avverse infettive.

Per i neonati o lattanti con HIV/AIDS o infezione da CMV congenita sintomatica trattati con valganciclovir o ganciclovir sono disponibili soltanto dati limitati; tuttavia, il profilo di sicurezza sembra essere coerente con il profilo di sicurezza noto per valganciclovir/ganciclovir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Citovirax? qual è il meccanismo di azione di Citovirax?

Sintomi

Durante gli studi clinici e nel periodo successivo all’immissione in commercio sono stati riferiti casi di sovradosaggio di ganciclovir e.v. La maggior parte delle segnalazioni non era associata a reazioni avverse oppure includeva una o più delle reazioni avverse elencate di seguito:

Tossicità ematologica: mielosoppressione comprendente pancitopenia, aplasia medullare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

Epatotossicità: epatite, alterazione della funzionalità epatica.

Tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con compromissione renale preesistente, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di creatinina.

Tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito.

Neurotossicità: tremore generalizzato, convulsioni. Gestione

Dal momento che l’emodialisi abbassa le concentrazioni di ganciclovir, nei pazienti a cui viene somministrata una dose eccessiva di ganciclovir il ricorso all’emodialisi può essere utile per ridurre l’esposizione al medicinale (vedere paragrafo 5.2).

Altre informazioni su popolazioni particolari

Compromissione renale: si prevede che il sovradosaggio di ganciclovir possa determinare un aumento della tossicità renale nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Nessuna informazione specifica disponibile.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Citovirax? Per quanto tempo rimane nell'organismo Citovirax? In quanto tempo Citovirax viene eliminato dall'organismo?

Le proprietà farmacocinetiche di ganciclovir sono state valutate in pazienti con sieropositività per HIV e per CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di ganciclovir somministrato per via endovenosa è correlato al peso corporeo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso nell'intervallo 0,54-0,87 l/kg. La capacità di legame con le proteine plasmatiche è risultata pari circa all'1-2% per concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 mcg/ml. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale dove le concentrazioni osservate raggiungono il 24%-67% delle concentrazioni plasmatiche.

Biotrasformazione

Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa.

Eliminazione

Ganciclovir viene prevalentemente eliminato in forma immodificata per escrezione renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. In pazienti con funzionalità renale normale oltre il 90% della dose di ganciclovir somministrato per via endovenosa si ritrova come farmaco immodificato nelle urine entro 24 ore. Il valore medio di clearance sistemica è risultato compreso tra 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15) e 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6), mentre quello di clearance renale è risultato compreso tra 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N = 15) e 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20), pari al 90-101% della dose di ganciclovir somministrata. In pazienti senza compromissione renale l'emivita è risultata compresa tra 2,73 ± 1,29 ore (N = 6) e 3,98 ± 1,78 ore (N = 8).

Linearità/non linearità

Ganciclovir per via endovenosa mostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo compreso tra 1,6-5,0 mg/kg.

Pazienti con compromissione renale

La clearance plasmatica totale di ganciclovir è correlata in maniera lineare con la clearance della creatinina. In pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa sono stati osservati valori medi di clearance sistemica pari a 2,1, 1 e 0,3 ml/min/kg. I pazienti con compromissione renale presentano un aumento dell'emivita di eliminazione, che rientra, a seconda dello stato funzionale dei reni, in un intervallo compreso tra circa 6 e 17 ore (vedere paragrafo 4.2 per gli aggiustamenti della dose necessari in pazienti con compromissione renale).

Creatinina sierica [mcmol/l]) Clearance della creatinina(ml/min) Clearance plasmatica sistemica media di ganciclovir(ml/min) Emivita plasmatica media di ganciclovir(ore)
< 125 ≥ 70 208 3,0
125-175 50-69 102 4,8
176-350 25-49 87 5,5
> 350 10-24 34 11,5

Pazienti con compromissione renale sottoposti a emodialisi

Dopo somministrazione endovenosa durante una sessione di emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir sono ridotte dall'emodialisi di circa il 50%.

Durante l'emodialisi intermittente i valori stimati per la clearance di ganciclovir sono rientrati in un intervallo compreso tra 42 e 92 ml/min, con conseguenti emivite intradialitiche pari a 3,3-4,5 ore. La frazione di ganciclovir eliminata durante una singola sessione di dialisi variava dal 50% al 63%. I valori stimati per la clearance di ganciclovir in relazione alla dialisi continua sono risultati inferiori (4,0-29,6 ml/min), ma hanno comportato un'eliminazione maggiore di ganciclovir nell'intervallo di dose.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è stata studiata in neonati di età compresa tra 2 e 49 giorni dopo somministrazione di dosi da 4 mg/kg (N = 14) e 6 mg/kg (N = 13). Il valore medio di Cmax era di 5,5 ± 6 mcg/ml a 4 mg/kg e di 7,0 ± 1,6 mcg/ml a 6 mg/kg. I valori medi relativi al volume di distribuzione allo stato stazionario (0,7 l/kg) e alla clearance sistemica (3,15 ± 0,47 m/min/kg a 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 ml/min/kg a 6 mg/kg) sono risultati sovrapponibili a quelli osservati in pazienti adulti con funzionalità renale normale.

La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è stata anche studiata in lattanti e bambini di età compresa 9 mesi e 12 anni con funzionalità renale normale. Le caratteristiche farmacocinetiche di ganciclovir sono risultate identiche dopo dosi endovenose singole e ripetute (q12h) da 5 mg/kg. L'esposizione valutata in base al valore medio dell'AUC0-∞ ai Giorni 1 e 14 era rispettivamente pari a 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcg.h/ml, mentre i valori di Cmax corrispondenti erano pari a 7,59 ± 3,21 mcg/ml (Giomo 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/ml (Giomo 14). L'intervallo delle esposizioni era sovrapponibile a quello osservato nei pazienti adulti. I valori corrispondenti relativi a clearance sistemica media, clearance renale media ed emivita di eliminazione media sono stati rispettivamente pari a 4,66 ± 1,72 ml/min/kg, 3,49 ± 2,40 ml/min/kg e 2,49 ± 0,57 ore. Nei lattanti e nei bambini la farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è risultata coerente con quella osservata nei neonati e nei pazienti adulti.

Anziani

Non sono stati condotti studi in pazienti adulti di età superiore a 65 anni.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Citovirax è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Le proprietà farmacocinetiche di ganciclovir sono state valutate in pazienti con sieropositività per HIV e per CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di ganciclovir somministrato per via endovenosa è correlato al peso corporeo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso nell’intervallo 0,54-0,87 l/kg. La capacità di legame con le proteine plasmatiche è risultata pari circa all’1-2% per concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 g/ml. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale dove le concentrazioni osservate raggiungono il 24%-67% delle concentrazioni plasmatiche.

Biotrasformazione

Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa. Eliminazione

Ganciclovir viene prevalentemente eliminato in forma immodificata per escrezione renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. In pazienti con funzionalità renale normale oltre il 90% della dose di ganciclovir somministrato per via endovenosa si ritrova come farmaco immodificato nelle urine entro 24 ore. Il valore medio di clearance sistemica è risultato compreso tra 2,64  0,38 ml/min/kg (N  15) e 4,52  2,79 ml/min/kg (N  6), mentre quello di clearance renale è risultato compreso tra 2,57  0,69 ml/min/kg (N  15) e 3,48  0,68 ml/min/kg (N  20), pari al 90-101% della dose di ganciclovir somministrata. In pazienti senza compromissione renale l’emivita è risultata compresa tra 2,73  1,29 ore (N  6) e 3,98  1,78 ore (N  8).

Linearità/non linearità

Ganciclovir per via endovenosa mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo compreso tra 1,6- 5,0 mg/kg.

Pazienti con compromissione renale

La clearance plasmatica totale di ganciclovir è correlata in maniera lineare con la clearance della creatinina. In pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa sono stati osservati valori medi di clearance sistemica pari a 2,1, 1 e 0,3 ml/min/kg. I pazienti con compromissione renale presentano un aumento dell’emivita di eliminazione, che rientra, a seconda dello stato funzionale dei reni, in un intervallo compreso tra circa 6 e 17 ore (vedere paragrafo 4.2 per glì aggìustamentì della dose necessarì ìn pazìentì con compromìssìone renale).

Creatinina sierica [ mol/l]) Clearance della creatinina (ml/min) Clearance plasmatica sistemica media di ganciclovir
(ml/min)
Emivita plasmatica media di ganciclovir
(ore)
 125  70 208 3,0
125175 5069 102 4,8
176350 2549 87 5,5
 350 1024 34 11,5

Pazienti con compromissione renale sottoposti a emodialisi

Dopo somministrazione endovenosa durante una sessione di emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir sono ridotte dall’emodialisi di circa il 50%.

Durante l’emodialisi intermittente i valori stimati per la clearance di ganciclovir sono rientrati in un intervallo compreso tra 42 e 92 ml/min, con conseguenti emivite intradialitiche pari a 3,3-4,5 ore. La frazione di ganciclovir eliminata durante una singola sessione di dialisi variava dal 50% al 63%. I valori stimati per la clearance di ganciclovir in relazione alla dialisi continua sono risultati inferiori (4,0-29,6 ml/min), ma hanno comportato un’eliminazione maggiore di ganciclovir nell’intervallo di dose.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è stata studiata in neonati di età compresa tra 2 e 49 giorni dopo somministrazione di dosi da 4 mg/kg (N  14) e 6 mg/kg (N  13). Il valore medio di Cmax era di 5,5  6 g/ml a 4 mg/kg e di 7,0  1,6 g/ml a 6 mg/kg. I valori medi relativi al volume di distribuzione allo stato stazionario (0,7 l/kg) e alla clearance sistemica (3,15  0,47 m/min/kg a

4 mg/kg e 3,55  0,35 ml/min/kg a 6 mg/kg) sono risultati sovrapponibili a quelli osservati in pazienti adulti con funzionalità renale normale.

La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è stata anche studiata in lattanti e bambini di età compresa 9 mesi e 12 anni con funzionalità renale normale. Le caratteristiche farmacocinetiche di ganciclovir sono risultate identiche dopo dosi endovenose singole e ripetute (q12h) da 5 mg/kg. L’esposizione valutata in base al valore medio dell’AUC0

ai Giorni 1 e 14 era rispettivamente pari a 19,4  7,1 e 24,1  14,6 g.h/ml, mentre i valori di Cmax corrispondenti erano pari a

7,59  3,21 g/ml (Giorno 1) e 8,31  4,9 g/ml (Giorno 14). L’intervallo delle esposizioni era sovrapponibile a quello osservato nei pazienti adulti. I valori corrispondenti relativi a clearance sistemica media, clearance renale media ed emivita di eliminazione media sono stati rispettivamente pari a 4,66  1,72 ml/min/kg, 3,49  2,40 ml/min/kg e 2,49  0,57 ore. Nei lattanti e nei bambini la farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è risultata coerente con quella osservata nei neonati e nei pazienti adulti.

Anziani

Non sono stati condotti studi in pazienti adulti di età superiore a 65 anni.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Citovirax? Citovirax contiene lattosio o glutine?

Ganciclovir ha dimostrato attività mutagena in cellule linfomatose murine e un effetto clastogenico in cellule di mammifero. Questi risultati sono coerenti con quelli ricavati dallo studio di cancerogenicità su topi positivi condotto con ganciclovir. Ganciclovir è un potenziale cancerogeno.

Negli animali, ganciclovir compromette la fertilità e causa teratogenicità. In base a studi condotti sull’animale in cui si è verificata induzione dell’aspermatogenesi dopo esposizioni sistemiche a ganciclovir inferiori ai livelli terapeutici, è probabile che ganciclovir induca un’inibizione della spermatogenesi umana.


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Citovirax può essere mischiato ad altri farmaci?

Sodio idrossido (per la correzione del pH) Acido cloridrico (per la correzione del pH)


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Citovirax?

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli riportati nel paragrafo 6.6. Non usare acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili contenente parabeni (para-idrossi-benzoati) poiché questi sono incompatibili con Citovirax e potrebbero causare la precipitazione del principio attivo.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Citovirax va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Citovirax entro quanto tempo va consumato?

3 anni.

Dopo ricostituzione:

Per quanto riguarda il medicinale ricostituito, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore alla temperatura di 25°C dopo dissoluzione con acqua per preparazioni iniettabili. Non refrigerare né congelare.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima della somministrazione sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Dopo la diluizione:

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore alla temperatura di 2-8°C (non congelare).

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per l’infusione di Citovirax deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e convalidate.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Citovirax?

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Citovirax? Dopo averlo aperto, come conservo Citovirax? Come va smaltito Citovirax correttamente?

Flaconcino di vetro monodose da 10 ml con tappo in gomma laminata con film di fluororesina e ghiera in alluminio con capsula di chiusura flip-off.

Disponibile in confezioni da 1 flaconcino o 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Si deve usare cautela nella manipolazione di Citovirax.

Poiché Citovirax è ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo, si deve esercitare cautela durante la manipolazione. Evitare l’inalazione o il contatto diretto della polvere contenuta nel flaconcino, o il contatto diretto della soluzione ricostituita, con la pelle o con le mucose. Le soluzioni di Citovirax sono alcaline (pH ~11). In caso di contatto, lavare abbondantemente con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente.

Preparazione del concentrato ricostituito

Per la ricostituzione di Citovirax liofilizzato deve essere utilizzata una tecnica asettica.

Rimuovere la capsula di chiusura flip-off esponendo la parte centrale del tappo in gomma. Prelevare 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una siringa e, successivamente, iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l’ago attraverso il centro del tappo in gomma e orientandolo verso la parete del flaconcino. Non utilizzare acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili contenente parabeni (para-idrossi-benzoati) poiché questi sono incompatibili con Citovirax.

Agitare delicatamente il flaconcino per assicurarsi la completa dissoluzione del medicinale.

Ruotare/agitare delicatamente il flaconcino per qualche minuto allo scopo di ottenere una soluzione ricostituita limpida.

Ispezionare attentamente la soluzione ricostituita per assicurarsi che il medicinale sia completamente disciolto e praticamente privo di particelle visibili prima della diluizione con un solvente compatibile. Il colore delle soluzioni ricostituite di Citovirax varia da incolore a giallo chiaro.

Per le condizioni di conservazione del concentrato ricostituito, vedere paragrafo 6.3. Preparazione della soluzione per infusione diluita finale

Prelevare dal flaconcino il volume di concentrato necessario in base al peso del paziente utilizzando una siringa e diluirlo ulteriormente in un’idonea soluzione per infusione. Aggiungere un volume di 100 ml di diluente alla soluzione ricostituita. Si raccomanda di evitare concentrazioni maggiori di 10 mg/ml per la somministrazione tramite infusione.

Le soluzioni di cloruro di sodio, destrosio al 5%, Ringer o Ringer lattato sono considerate chimicamente o fisicamente compatibili con Citovirax.

Citovirax non deve essere miscelato con altri prodotti endovenosi.

La soluzione diluita deve essere successivamente somministrata per via endovenosa nell’arco di 1 ora, come indicato nel paragrafo 4.2. Non somministrare mediante iniezione intramuscolare o sottocutanea poiché potrebbe causare severa irritazione tissutale a causa del pH elevato (~11) della soluzione di ganciclovir.

Per le condizioni di conservazione della soluzione per infusione diluita, vedere paragrafo 6.3. Smaltimento

Unicamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Citovirax?

Roche S.p.A. Piazza Durante 11

20131 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Citovirax?

AIC n°032837015


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Citovirax? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Citovirax?

Data della prima autorizzazione: 27 maggio 1997 Data dell’ultimo rinnovo: 27 maggio 2007


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Citovirax?

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/06/2016


 

 

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

 

 

Foglio illustrativo: informazioni per il paziente


Citovirax 500 mg/10 ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione

Ganciclovir


Legga attentamente questo foglio prima che le venga somminstrato questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

  • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
  • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere.
  • Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, o al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.


    Contenuto di questo foglio:

    1. Che cos’è Citovirax e a cosa serve
    2. Cosa deve sapere prima che le venga somministrato Citovirax
    3. Come le verrà somministrato Citovirax
    4. Possibili effetti indesiderati
    5. Come conservare Citovirax
    6. Contenuto della confezione e altre informazioni


    1. Che cos’è Citovirax e a cosa serve


      Citovirax contiene il principio attivo ganciclovir, un medicinale che agisce contro i virus. Citovirax è indicato negli adulti, adolescenti e bambini:

      • nella prevenzione e nel trattamento di gravi infezioni causate da un virus chiamato

        citomegalovirus, che mettono a rischio la vita o la vista quando le difese immunitarie del corpo sono ridotte o compromesse.

      • nella prevenzione delle infezioni causate da citomegalovirus dopo trapiantato d’organo.


    2. Cosa deve sapere prima che le venga somministrato Citovirax Non le verrà somministrato Citovirax

      • se è allergico a ganciclovir o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale

        (elencati al paragrafo 6)

      • se è allergico a valganciclovir, acilovir o valaciclovir (altri medicinali simili a Citovirax utilizzati per il trattamento delle infezioni da virus)
      • se sta allattando al seno (vedere paragrafo "Gravidanza, allattamento e fertilità").


        Avvertenze e precauzioni

        Questo medicinale è disponibile soltanto in ospedale. Pertanto, questo medicinale le verrà somministrato unicamente sotto stretto controllo di personale medico qualificato.


      • Prima che le venga somministrato questo medicinale, il medico la sottoporrà ad esami del sangue per valutare i livelli di globuli bianchi (un tipo di cellule del sangue), piastrine (cellule del sangue che impediscono la perdita di sangue in seguito a lesione) ed emoglobina (sostanza che trasporta l’ossigeno nel sangue). In quanto, se la conta delle cellule del suo sangue è bassa, il medico non le farà iniziare la terapia con Citovirax. La terapia con Citovirax potrà iniziare dopo che il numero delle cellule del suo sangue si sarà normalizzata, dopo opportuna terapia medica.
      • Durante il trattamento con questo medicinale potrebbe manifestare effetti indesiderati che

        potrebbero richiedere l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo "Possibili effetti indesiderati"). Pertanto, anche durante la terapia con Citovirax il medico le farà effettuare opportuni esami.

        Prima che le venga somministrato ganciclovir, informi il medico:

      • se soffre o ha sofferto di emocitopenia (basso numero di cellule nel sangue) dovuta all’assunzione di altri medicinali
      • se è stato sottoposto a radioterapia (trattamento medico che utilizza radiazioni per distruggere le

        cellule malate)

      • se soffre di disturbi dei reni.


        Bambini e adolescenti

        L’uso di Citovirax, nei bambini e negli adolescenti, necessita di estrema cautela a causa dei suoi effetti tossici a lungo termine sull’apparato riproduttivo. Il medico prescriverà questo medicinale solo nel caso in cui i benefici attesi dal trattamento superino i rischi.


        Altri medicinali e Citovirax

        Informi il medico, l’infermiere o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.


        In particolare, informi il medico se sta prendendo i seguenti medicinali:

      • probenecid (medicinale per ridurre gli elevati livelli di acido urico nel sangue)
      • zidovudina (medicinale per il trattamento dell’AIDS)
      • didanosina (medicinale per il trattamento dell’AIDS)
      • imipenem-cilastatina (medicinale per il trattamento di infezioni)
      • micofenolato mofetile (medicinale che riduce l’attività del sistema immunitario dopo un trapianto d’organo)
      • zalcitabina (medicinale per il trattamento dell’AIDS)
      • trimetoprim (un antibiotico)
      • medicinali che bloccano la crescita di batteri, funghi, virus e cellule tumorali, ad esempio:

        • dapsone (un medicinale contro le infezioni batteriche)
        • pentamidina (un medicinale contro le gravi infezioni e per prevenire la polmonite)
        • flucitosina e amfotericina B (medicinali contro le infezioni da fungo)
        • vincristina, vinblastina e adriamicina (medicinali contro i tumori)
        • trimetoprim/sulfamidici (antibiotici)
        • analoghi nucleosidici (medicinali utilizzati per bloccare la crescita dei virus)
        • idrossiurea (un medicinale contro la leucemia, una malattia del sangue)
      • medicinali che hanno come effetto indesiderato quello di ridurre la funzionalità del rene, ad esempio:

        • cidofovir (un medicinale contro le gravi infezioni virali)
        • foscarnet (un medicinale contro le gravi infezioni virali)
        • analoghi nucleosidici (medicinali utilizzati per bloccare la crescita dei virus).


          Il medico la terrà sotto controllo per gli eventuali effetti indesiderati dovuti a ganciclovir o al medicinale che sta assumendo.


          Inoltre, informi il medico se sta assumendo questi medicinali anche se difficilmente potrebbero interagire con Citovirax:

      • stavudina (medicinale per il trattamento dell’AIDS)
      • medicinali antiretrovirali (medicinali utilizzati per bloccare la crescita di alcuni tipi di virus).


        Gravidanza, allattamento e fertilità

        Gravidanza

        Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico prima che le venga somministrato questo medicinale.


        L’uso di Citovirax in gravidanza è da evitare in quanto può essere dannoso per il nascituro. Tuttavia, il medico potrebbe somministrarlo se i benefici per lei superano i potenziali rischi di danno per il feto. In questo caso, il medico prima di iniziare il trattamento con ganciclovir, la informerà riguardo i possibili rischi per il feto.


        Allattamento

        Non le verrà somministrato Citovirax se sta allattando al seno (vedere paragrafo "Non le verrà somministrato Citovirax"), e dovrà interrompere l’allattamento al seno prima di iniziare il trattamento con Citovirax. In quanto, potrebbe causare gravi effetti indesiderati nel bambino allattato.


        Fertilità

        Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Citovirax per evitare di rimanere incinta.

        Gli uomini, che hanno partner che potrebbero rimanere incinta, devono utilizzare un contraccettivo di barriera (per es. il preservativo) durante il trattamento con Citovirax e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del medicinale.


        Guida di veicoli e uso di macchinari

        Durante il trattamento con Citovirax potrebbe manifestare convulsioni (movimenti incontrollati del corpo), sedazione (rilassamento fisico e mentale), capogiri, atassia (progressiva perdita della coordinazione muscolare) e/o confusione. Faccia particolare attenzione se dovesse manifestare questi effetti indesiderati, in quanto possono disturbare le attività che richiedono vigilanza come la guida di automobili o l'uso di macchinari.

        Il medico valuterà l’opportunità che lei sia accompagnato al momento di lasciare l’ospedale.


        Citovirax contiente sodio

        Questo medicinale contiene 46 mg di sodio per fiala. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale.


    3. Come le verrà somministrato Citovirax


      Questo medicinale è disponibile soltanto in ospedale. Pertanto, questo medicinale le verrà somministrato unicamente sotto stretto controllo di personale medico qualificato.

      La dose più adatta per lei verrà stabilita dal suo medico sulla base del suo peso, del suo stato di salute, e da come risponde il suo corpo all’infezione che ha in corso e agli effetti indesiderati che potrebbe manifestare. Pertanto, il medico la sottoporrà a regolari esami del sangue durante il trattamento.

      La soluzione di Citovirax le verrà somministrata in una vena da personale medico qualificato.


      Se soffre di ridotta funzionalità dei reni o se è anziano

      Se soffre di ridotta funzionalità dei reni, il medico controllerà attentamente l’attività dei suoi reni attraverso gli opportuni esami, e se necessario aggiusterà la dose di Citovirax; questo specialmente se è anziano.


      Uso nei bambini e adolescenti

      Al momento non sono state ancora accertate l'efficacia e la tollerabilità dell'uso di ganciclovir nei bambini, incluso il trattamento delle infezioni da citomegalovirus alla nascita.

      Pertanto, l’uso di Citovirax, nei bambini e negli adolescenti, necessita di estrema cautela a causa dei suoi effetti tossici a lungo termine sull’apparato riproduttivo. Il medico somministrerà al suo bambino questo medicinale solo nel caso in cui i benefici attesi dal trattamento superano i rischi.


      Se le viene somministrato più Citovirax di quanto deve

      Nel caso le venga somministrata una dose eccessiva di ganciclovir, potrebbe manifestare effetti indesiderati che riguardano il sangue, il fegato, i reni, lo stomaco, l’intestino e il sistema nervoso.

      In caso le venga somministrata una dose eccessiva di Citovirax, il medico adotterà la terapia idonea di supporto.


    4. Possibili effetti indesiderati

      Come tutti i medicinali, anche ganciclovir può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone alle quali viene somministrato li manifestino.

      Gli effetti indesiderati segnalati con l’uso di ganciclovir sono riportati di seguito. Alcuni di essi possono essere causati da malattie già presenti al momento della somministrazione di questo medicinale.


      Se durante il trattamento con Citovirax dovesse manifestare i seguenti effetti indesiderati, il medico potrebbe INTERROMPERE il trattamento:

      • gravi effetti che riguardano il sangue:

        • leucopenia (riduzione del numero dei globuli bianchi)
        • neutropenia (riduzione del numero neutrofili nel sangue)
        • anemia (riduzione dell’emoglobina nel sangue, sostanza che trasporta l’ossigeno nel sangue)
        • trombocitopenia (riduzione del numero di piastrine nel sangue)
        • pancitopenia (riduzione del numero di tutte le cellule del sangue)

          Il medico se necessario le somministrerà la terapia adeguata per normalizzare i livelli delle cellule del sangue

      • gravi reazioni allergiche (reazioni anafilattiche).


        Gli effetti indesiderati sono di seguito elencati secondo la seguente frequenza.


        Molto comune (possono interessare più di 1 persona su 10)

      • dispnea (difficoltà respiratoria)
      • diarrea


        Comune (possono interessare fino a 1 persona su 10)

      • sepsi (infezioni del sangue): presenza di batteri nel sangue (batteriemia), presenza di virus nel sangue (viremia)
      • cellulite (infezione della pelle)
      • infezioni delle vie urinarie
      • candidosi orale (infezione della bocca)
      • diminuzione dell’appetito
      • anoressia (disturbo dell’alimentazione)
      • depressione
      • ansia
      • confusione
      • alterazioni del pensiero
      • cefalea (mal di testa)
      • insonnia
      • disgeusia (alterazione del gusto)
      • ipoestesia (diminuzione della sensibilità e della relativa risposta dell'individuo a un determinato stimolo)
      • parestesia (formicolii a gambe e braccia)
      • neuropatia periferica (malattia del sistema nervoso periferico)
      • convulsioni (movimenti incontrollati del corpo)
      • capogiri (ad esclusione di vertigini)
      • edema maculare (formazione di liquido a livello della retina, una membrana interna dell’occhio fondamentale per la visione)
      • distacco di retina
      • mosche volanti (disturbo della vista con sensazione di vedere macchie nere volanti)
      • dolore dell’occhio
      • dolore dell’orecchio
      • tosse
      • nausea
      • vomito
      • dolore alla pancia e alla parte superiore della pancia
      • stitichezza
      • flatulenza (aria nella pancia)
      • disfagia (difficoltà a deglutire)
      • dispepsia (mal di stomaco)
      • anormalità della funzione del fegato
      • aumento della fosfatasi alcalina ematica (sostanza prodotta dal corpo il cui aumento nel sangue può indicare la presenza di un danno al fegato)
      • aumento dell’aspartato aminotransferasi (sostanza presente nel fegato il cui aumento nel sangue

        può indicare la presenza di un danno al fegato)

      • dermatite (infiammazione della pelle)
      • sudorazione notturna
      • prurito
      • dolore alla schiena
      • mialgia (dolore muscolare)
      • artralgia (dolore delle articolazioni)
      • crampi muscolari
      • diminuzione della clearance della creatinina renale (riduzione della capacità del rene di filtrare e pulire il sangue)
      • alterazione della funzionalità dei reni
      • affaticabilità
      • febbre
      • rigidità
      • dolore
      • dolore al petto
      • malessere
      • astenia (riduzione della forza muscolare)
      • reazione al sito di iniezione
      • perdita di peso
      • aumento della creatinina nel sangue (riduzione della capacità del rene di filtrare e pulire il sangue)


        Non comune (possono interessare fino a 1 paziente su 100)

      • riduzione della funzionalità del midollo osseo
      • agitazione
      • disturbi psicotici (disturbi mentali)
      • tremore
      • alterazione della visione
      • congiuntivite (infiammazione dell’occhio)
      • sordità
      • aritmie (alterazioni del ritmo cardiaco)
      • ipotensione (bassa pressione del sangue)
      • distensione addominale (gonfiore nella zona della pancia)
      • lesioni della bocca
      • pancreatite (infiammazione del pancreas)
      • aumento dell’alanino aminotransferasi (sostanza presente nel fegato il cui aumento nel sangue può indicare la presenza di un danno al fegato)
      • alopecia (perdita dei capelli)
      • orticaria (arrossamenti della pelle accompagnati da prurito)
      • pelle secca
      • ematuria (presenza di sangue nelle urine)
      • insufficienza renale (ridotta funzionalità dei reni)
      • infertilità maschile (sterilità).

      Segnalazione degli effetti indesiderati

      Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione al sito Responsabili Farmacovigilanza.

      Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.


    5. Come conservare Citovirax


      Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.


      La soluzione ricostituita, mantenuta nel flaconcino, è stabile per 12 ore a temperatura ambiente. Non refrigerare.

      La soluzione diluita per l'infusione deve essere infusa appena possibile entro le 24 ore. Conservare in frigorifero (2C – 8C). Non congelare.


      Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.


      Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.


    6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Citovirax

  • il principio attivo contenuto nel flaconcino in vetro è: ganciclovir 500 mg
  • gli altri componenti sono: sodio idrossido (vedere paragrafo 2. Citovirax contiene sodio) e acqua per preparazioni iniettabili (contenuta nella fiala di vetro).


Descrizione dell’aspetto di Citovirax e contenuto della confezione

Ogni confezione di Citovirax contiene:

  • un flaconcino di vetro contenente una polvere di principio attivo (ganciclovir) e sodio idrossido
  • una fiala di vetro contenente 10 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili).


Citovirax si presenta in polvere e solvente da somministrare come soluzione per infusione in vena.


Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Roche S.p.A.

Piazza Durante 11 - 20131 Milano


Produttore

Roche S.p.A. – Officina di Segrate - Via Morelli 2, 20090 Segrate (Milano)


Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il


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Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai medici o agli operatori sanitari


Interazioni

Probenecid

Probenecid somministrato insieme a ganciclovir orale determina una riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%) statisticamente significativo della concentrazione plasmatica. Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto pazienti che

assumono contemporaneamente probenecid e Citovirax devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir.


Zidovudina

Quando zidovudina è stata somministrata in presenza di ganciclovir orale si è osservato un lieve (17%) ma significativo incremento dell’AUC della zidovudina.

Si osservavano inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori anche se non in modo significativo. Tuttavia, poiché sia ganciclovir che zidovudina hanno la potenzialità di causare neutropenia ed anemia, alcuni pazienti potrebbero non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno.


Didanosina

Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato contemporaneamente a ganciclovir.

Un aumento dell’AUC di didanosina tra il 38 e il 67% è stato osservato un con dosi di 5 e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l’eventuale comparsa di tossicità da didanosina.


Imipenem-cilastatina

Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi.


Micofenolato mofetile

Sulla base dei risultati di uno studio condotto con somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate per l’utilizzo di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e di ganciclovir e.v., unitamente ai noti effetti dell’alterata funzionalità renale sulla farmacocinetica del MMF e del ganciclovir, ci si deve attendere che la contemporanea somministrazione di questi agenti (che potenzialmente competono per la secrezione tubulare renale) possa dar luogo ad un incremento di glicuronato dell’acido micofenolico (MPAG) e delle concentrazioni di ganciclovir. Non sono previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari aggiustamenti della dose del MMF. In pazienti con alterata funzionalità renale ai quali vengano somministrati contemporaneamente MMF e ganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni circa le dosi di ganciclovir e i pazienti devono essere controllati attentamente.


Zalcitabina

Non sono stati evidenziati cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica dopo somministrazione contemporanea di zalcitabina e di ganciclovir. Sia valganciclovir che zalcitabina possono causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di tali eventi.


Trimetoprim

Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione. Tuttavia è possibile un potenziamento della tossicità poiché entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi.


Stavudina

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra stavudina e ganciclovir quando somministrati contemporaneamente.


Altri antiretrovirali

Appare improbabile a concentrazioni terapeutiche un effetto sinergico o antagonistico sulla inibizione dell’HIV in presenza di ganciclovir o del CMV in presenza di farmaci antiretrovirali. Ad esempio appaiono improbabili alterazioni metaboliche causate dagli inibitori della proteasi o dagli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) a causa del mancato coinvolgimento del citocromo

P450 nel metabolismo del ganciclovir.


Altre potenziali interazioni farmacologiche

La tossicità può essere aumentata quando ganciclovir è somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e degli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale. Esempio di tali farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericinaB, trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici e idrossiurea.

Poiché il ganciclovir è escreto per via renale, la sua tossicità può essere aumentata con la co- somministrazione di ganciclovir e farmaci che riducano la clearance renale del ganciclovir e ne aumentino la concentrazione. La clearance renale del ganciclovir può essere inibita da due meccanismi: (a) la nefrotossicità causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet e (b) l’inibizione competitiva della secrezione tubulare renale attiva causata da altri analoghi nucleosidici.

Perciò il concomitante uso di questi farmaci assieme al ganciclovir dovrebbe essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi.


Sovradosaggio

Esperienze di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa

Durante studi clinici e post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti effetti collaterali. La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o più di questi eventi avversi:


  • tossicità ematologica: depressione midollare, granulocitopenia, leucopenia, aplasia midollare, neutropenia, pancitopenia;
  • tossicità epatica: epatiti, alterazioni della funzionalità epatica
  • tossicità renale: insufficienza renale acuta, aumento della creatinina, peggioramento dell’ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale
  • tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito
  • tossicità neurologica: tremore generalizzato, convulsioni


Emodialisi ed idratazione possono essere utili per ridurre i livelli plasmatici in pazienti in cui si è avuto sovradosaggio con Citovirax.


Dose, modo e tempo di somministrazione

Il dosaggio raccomandato, la frequenza e le modalità di infusione devono essere rigorosamente rispettate.

POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Dosaggio standard nel trattamento delle retiniti da Citomegalovirus - pazienti con funzionalità renale normale

Terapia di induzione: 5 mg/kg mediante infusione venosa di 1 ora, ripetuta ogni 12 ore, per una durata di 14 - 21 giorni in pazienti con funzionalità renale normale.

Terapia di mantenimento: 5 mg/kg/die, mediante infusione venosa di 1 ora, per 7 giorni alla settimana oppure 6 mg/kg/die per 5 giorni alla settimana.

Dosaggio standard per la prevenzione in pazienti sottoposti a trapianto

Terapia di induzione: 5 mg/kg mediante infusione venosa di 1 ora, ripetuta ogni 12 ore, per una durata di 7-14 giorni in pazienti con funzionalità renale normale.

Terapia di mantenimento: 5 mg/kg/die, mediante infusione venosa di 1 ora, per 7 giorni alla settimana oppure 6 mg/kg/die per 5 giorni alla settimana.


Istruzioni per posologie particolari

  1. PAZIENTI CON ALTERATA FUNZIONALITA’ RENALE

    I livelli di creatinina sierica o di clearance della creatinina devono essere attentamente controllati. Sono richiesti eventuali aggiustamenti del dosaggio, in base ai livelli di clearance della creatinina riportati nella tabella sottostante



    Terapia di induzione


    Terapia di mantenimento

    CLEARANCE

    CREATININA

    DOSAGGIO

    DOSAGGIO

    (ml/min)

     70

    5,0 mg/kg ogni 12 ore

    5,0 mg/kg/die

    50 - 69

    2,5 mg/kg ogni 12 ore

    2,5 mg/kg/die

    25 - 49

    2,5 mg/kg ogni 24 ore

    1,25 mg/kg/die

    10 - 24

    1,25 mg/kg ogni 24 ore

    0,625 mg/kg/die

    < 10

    1,25 mg/kg 3 volte alla settimana, dopo

    0,625 mg/kg 3 volte alla settimana

    emodialisi


    Una stima della correlazione tra clearance della creatinina (ml/min) e creatinina sierica è data dalla seguente formula:



    Per gli uomini =

    (140 – età [anni]) x (peso corporeo [kg])



    (72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l])


    Per le donne = 0,85 x valore degli uomini


  2. PAZIENTI CON LEUCOPENIA GRAVE, NEUTROPENIA, ANEMIA, TROMBOCITOPENIA E PANCITOPENIA

    Se si verificasse una significativa riduzione della conta di cellule ematiche, durante la terapia con Citovirax, si raccomanda il trattamento con fattori di crescita delle cellule emopoietiche e/o l'interruzione del trattamento


    MODALITà' DI PREPARAZIONE E DI SOMMINISTRAZIONE

    Ricostituzione della soluzione nel flaconcino.

    1. La polvere (500 mg di ganciclovir per flaconcino) deve essere ricostituita al momento della preparazione dell'infusione iniettando 10 ml di ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI nel flaconcino.

      Non usare soluzioni contenenti para-idrossi-benzoati in quanto potrebbero causare precipitazione del principio attivo.

    2. Il flaconcino deve essere agitato per permettere lo scioglimento della polvere.
    3. Tale soluzione deve essere opportunamente controllata, per evitare la presenza di particelle in sospensione, e diluita prima di procedere alla somministrazione.
    4. La soluzione ricostituita mantenuta nel flaconcino è stabile per 12 ore a temperatura ambiente; essa non dovrebbe essere tenuta in frigorifero.


Preparazione e somministrazione della soluzione di infusione.

In base al peso del paziente, il volume/dose appropriato deve essere prelevato dalla soluzione del flaconcino (che ha una concentrazione di ganciclovir pari a 50 mg/ml) ed aggiunto ad una soluzione compatibile con l'infusione. Le soluzioni compatibili con Citovirax sono: fisiologica, destrosio 5%, Ringer e Ringer-lattato.

Non sono consigliate concentrazioni superiori a 10 mg/ml.

Citovirax non deve essere miscelato ad altri prodotti per uso endovenoso.

Poichè per la ricostituzione di Citovirax viene impiegata acqua sterile ma non batteriostatica, la soluzione deve essere infusa appena possibile e comunque entro 24 ore dalla preparazione per ridurre il rischio di contaminazione batterica.

La soluzione deve essere conservata in frigorifero; il congelamento non è consigliato.

La somministrazione endovena o in bolo o troppo rapida deve essere evitata dato il possibile incremento di tossicità di Citovirax dovuto al raggiungimento di livelli plasmatici troppo elevati.

La somministrazione intramuscolare o sottocutanea può provocare severa irritazione tissutale a causa del pH (circa 11) della soluzione di ganciclovir.

Il dosaggio raccomandato, la frequenza e le modalità di infusione devono essere rigorosamente rispettate.

 

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