Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile (Bivalirudina): sicurezza e modo d’azione
Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile (Bivalirudina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Angiox è indicato come anticoagulante in pazienti adulti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI), inclusi i pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario.
Angiox è anche indicato per il trattamento di pazienti adulti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) nel caso di intervento di urgenza ed immediato.
Angiox deve essere somministrato con acido acetilsalicilico e clopidogrel.
Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombinici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE06.
Meccanismo d’azione
Angiox contiene bivalirudina, un inibitore diretto e specifico della trombina che si lega sia al sito catalitico sia all’esosito che lega gli anioni della trombina sia in fase liquida che legata al coagulo.
La trombina svolge un ruolo centrale nel processo trombotico, in quanto agisce scindendo il fibrinogeno in monomeri di fibrina e attivando la conversione del Fattore XIII a Fattore XIIIa, permettendo che la fibrina sviluppi una rete con legami incrociati covalenti che stabilizza il trombo. La
trombina inoltre attiva i Fattori V e VIII, promuovendo un’ulteriore generazione di trombina, ed attiva le piastrine, stimolando l’aggregazione ed il rilascio del contenuto dei granuli. La bivalirudina inibisce ognuno di questi effetti della trombina.
Il legame della bivalirudina con la trombina, e quindi la sua attività, è reversibile poiché la trombina scinde lentamente il legame Arg3-Pro4 della bivalirudina, con conseguente ripresa della funzionalità del sito attivo della trombina. Quindi, la bivalirudina inizialmente funge da inibitore completo non- competitivo della trombina, ma si trasforma con il tempo in un inibitore competitivo, permettendo a molecole di trombina inizialmente inibite di interagire con altri substrati della coagulazione e, se necessario, di consentire la coagulazione.
Studi in vitro hanno indicato che la bivalirudina inibisce sia la trombina solubile (libera) sia la trombina legata al coagulo. La bivalirudina rimane attiva e non è neutralizzata dai prodotti della reazione di rilascio piastrinico.
Studi in vitro hanno inoltre indicato che la bivalirudina prolunga il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di trombina (TT) e il tempo di protrombina (PT) del normale plasma umano in modo concentrazione dipendente e che la bivalirudina non induce una risposta di aggregazione piastrinica quando è cimentata con i sieri di pazienti con una storia di sindrome di Trombocitopenia/Trombosi indotte dall’eparina (HIT/HITTS).
In volontari sani ed in pazienti, la bivalirudina mostra una attività anticoagulante dipendente dalla concentrazione e dalla dose, come evidenziato dal prolungamento di ACT, aPTT, PT, INR e TT. La somministrazione endovenosa di bivalirudina produce in pochi minuti un effetto anticoagulante misurabile.
Effetti farmacodinamici
Gli effetti farmacodinamici di bivalirudina possono essere valutati usando misure di anticoagulazione fra cui l’ACT. Il valore dell’ACT è correlato positivamente con la concentrazione nel plasma e con la dose di bivalirudina somministrata. I dati ottenuti in 366 pazienti indicano che l’ACT non è influenzato da un trattamento concomitante con un inibitore GP IIb/IIIa.
Efficacia e sicurezza clinica
Negli studi clinici è stato dimostrato che bivalirudina è in grado di svolgere un’adeguata funzione anticoagulante durante le procedure di PCI.
Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario)
Lo studio HORIZONS era uno studio prospettivo, a due bracci di trattamento, in singolo cieco, randomizzato, multicentrico per stabilire la sicurezza e l’efficacia di bivalirudina in pazienti con STEMI sottoposti a strategia di PCI primario, con impianto di stent, con impiego di stent (TAXUS™) a eluizione di paclitaxel a lento rilascio o stent (Express2™) in metallo non rivestito altrimenti identico. In totale, sono stati randomizzati 3.602 pazienti per ricevere o bivalirudina (1.800 pazienti) o eparina non frazionata più un inibitore GP IIb/IIIa (1.802 pazienti). Tutti i pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel, con il doppio dei pazienti (circa il 64%) che ha ricevuto una dose di carico di 600 mg di clopidogrel rispetto ad una dose di carico di 300 mg di clopidogrel. Circa 66% dei pazienti erano stati precedentemente trattati con eparina non frazionata.
La dose di bivalirudina utilizzata nello studio HORIZONS era uguale a quella usata nello studio REPLACE-2 (0,75 mg/kg in bolo seguiti da un’infusione di 1,75 mg/kg peso corporeo/ora). Un totale di 92,9% dei pazienti trattati è stato sottoposto a PCI primaria come strategia di trattamento primaria.
L’analisi e i risultati dello studio HORIZONS a 30 giorni per la popolazione complessiva (ITT) sono illustrati nella Tabella 2. I risultati ad 1 anno erano coerenti con i risultati a 30 giorni.
Le definizioni di sanguinamento e gli esiti dello studio HORIZONS sono illustrati nella Tabella 6.
Tabella 2. Risultati dello studio HORIZONS a 30 giorni (popolazione ITT, intent-to-treat)
| Endpoint | Bivalirudina (%) |
Eparina non frazionata + inibitore GP IIb/IIIa (%) |
Rischio relativo [95% CI] | valore p* |
|---|---|---|---|---|
| N = 1.800 | N = 1.802 | |||
| Composito 30 giorni | ||||
| MACE1 | 5,4 | 5,5 |
0,98 [0,75, 1,29] |
0,8901 |
|
Sanguinamento maggiore2 |
5,1 | 8,8 |
0,58 [0,45, 0,74] |
<0,0001 |
| Componenti ischemiche | ||||
|
Morte dovuta a tutte le cause |
2,1 | 3,1 |
0,66 [0,44, 1,0] |
0,0465 |
| Reinfarto | 1,9 | 1,8 |
1,06 [0,66, 1,72] |
0,8003 |
|
Rivascolarizzazione vaso target in caso di ischemia |
2,5 | 1,9 | 1,29 [0,83, 1,99] | 0,2561 |
| Ictus | 0,8 | 0,7 |
1.17 [0.54, 2.52] |
0,6917 |
*p-valore superiorità.
1
MACE (Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events) è stato definito come
l’insorgenza di uno qualsiasi dei seguenti: morte, reinfarto, ictus o rivascolarizzazione del vaso target
2
(TVR) in caso di ischemia. Il sanguinamento maggiore è stato definito utilizzando la scala di sanguinamento ACUITY.
Studio ACUITY (Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI)
Lo studio ACUITY era uno studio prospettico, randomizzato aperto, di bivalirudina con o senza inibitore GP IIb/IIIa (Braccio B e C rispettivamente) verso eparina non frazionata o enoxaparina con inibitore GP IIb/IIIa (Braccio A) in 13.819 pazienti SCA ad alto rischio.
Nei Bracci B e C dello studio ACUITY, la dose raccomandata di bivalirudina era un bolo iniziale endovenoso post-randomizzazione di 0,1 mg/kg seguito da un’infusione endovenosa continua di 0,25 mg/kg/h durante l’angiografia o come da esigenze cliniche.
Per i pazienti sottoposti a PCI, è stato somministrato un bolo endovenoso addizionale di 0,5 mg/kg di bivalirudina e la velocità di infusione endovenosa è stata aumentata a 1,75 mg/kg/h.
Nel Braccio A dello studio ACUITY, è stata somministrata UFH o enoxaparina in accordo con le relative linee guida per il trattamento di SCA in pazienti con UA e NSTEMI. Pazienti nel Braccio A e B sono stati inoltre randomizzati per ricevere un inibitore GP IIb/IIIa sia prima del tempo di randomizzazione (prima dell’angiografia) sia al momento della PCI. Un totale di 356 (7,7%) dei pazienti randomizzati al Braccio C hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa.
Le caratteristiche dei pazienti ad alto rischio della popolazione dello studio ACUITY che hanno richiesto un’angiografia entro 72 ore sono state bilanciate attraverso i 3 bracci di trattamento.
Approssimativamente il 77% dei pazienti presentava ischemia ricorrente, circa il 70% presentava modificazioni dinamiche dell’ECG o aumentati biomarcatori cardiaci, circa il 28% era affetto da diabete ed approssimativamente il 99% dei pazienti è stato sottoposto ad angiografia entro 72 ore.
Dopo la valutazione angiografica, i pazienti sono stati passati ad altro trattamento medico (33%), PCI (56%) o CABG (11%). La terapia addizionale antipiastrinica utilizzata nello studio includeva acido acetilsalicilico e clopidogrel.
L’analisi primaria e i risultati per lo studio ACUITY a 30 giorni e 1 anno per la popolazione (ITT) complessiva e per i pazienti che hanno ricevuto acido acetilsalicilico o clopidogrel secondo il protocollo (pre-angiografia o pre-PCI) sono riportati nelle Tabelle 3 e 4.
Tabella 3. Studio ACUITY; differenze di rischio al giorno 30 e 1 anno per l’endpoint composito ischemico ed i suoi componenti per la popolazione (ITT) complessiva
| Popolazione (ITT) complessiva | |||||
|---|---|---|---|---|---|
|
Braccio A UFH/enox + inibitore GP IIb/IIIa (N=4.603) % |
Braccio B bival + inibitore GP IIb/IIIa (N=4.604) % |
B – A Diff. rischio (95% IC) |
Braccio C bival da sola (N=4.612) % |
C – A Diff. rischio (95% IC) |
|
| Giorno 30 | |||||
| Composito | 7,3 | 7,7 | 0,48 | 7,8 | 0,55 |
| ischemico | (-0,60, 1,55) | (-0,53, 1,63) | |||
| Morte | 1,3 | 1,5 | 0,17 | 1,6 | 0,26 |
| (-0,31, 0,66) | (-0,23, 0,75) | ||||
| IM | 4,9 | 5,0 | 0,04 | 5,4 | 0,45 |
| (-0,84, 0,93) | (-0,46, 1,35) | ||||
|
Rivasc. non |
2,3 | 2,7 | 0,39 | 2,4 | 0,10 |
| pianificata | (-0,24, 1,03) | (-0,51, 0,72) | |||
| 1 anno | |||||
| Composito | 15,3 | 15,9 | 0,65 | 16,0 | 0,71 |
| ischemico | (-0,83, 2,13) | (-0,77, 2,19) | |||
| Morte | 3,9 | 3,8 | 0,04 | 3,7 | -0,18 |
| (-0,83, 0,74) | (-0,96, 0,60) | ||||
| IM | 6,8 | 7,0 | 0,19 | 7,6 | 0,83 |
| (-0,84, 1,23) | (-0,22, 1,89) | ||||
|
Rivasc. non |
8,1 | 8,8 | 0,78 | 8,4 | 0,37 |
| pianificata | (-0,36, 1,92) | (-0,75, 1,50) | |||
Tabella 4. Studio ACUITY; differenza di rischio al giorno 30 e 1 anno per l’endpoint composito ischemico ed i suoi componenti per i pazienti che hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel secondo il protocollo*
| Pazienti che hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel secondo il protocollo | |||||
|---|---|---|---|---|---|
|
Braccio A UFH/enox + inibitore GP IIb/IIIa (N=2.842) % |
Braccio B bival + inibitore GP IIb/IIIa (N=2.924) % |
B – A Diff. rischio (95% IC) |
Braccio C bival da sola (N=2.911) % |
C – A Diff. rischio (95% IC) |
|
| Giorno 30 | |||||
| Composito | 7,4 | 7,4 | 0,03 | 7,0 | -0,35 |
| ischemico | (-1,32, 1,38) | (-1,68, 0,99) | |||
| Morte | 1,4 | 1,4 | -0,00 | 1,2 | -0,14 |
| (-0,60, 0,60) | (-0,72, 0,45) | ||||
| IM | 4,8 | 4,9 | 0,04 | 4,7 | -0,08 |
| (-1,07, 1,14) | (-1,18, 1,02) | ||||
|
Rivasc. non |
2,6 | 2,8 | 0,23 | 2,2 | -0,41 |
| pianificata | (-0,61, 1,08) | (-1,20, 0,39) | |||
| 1 anno | |||||
| Composito | 16,1 | 16,8 | 0,68 | 15,8 | -0,35 |
| ischemico | (-1,24, 2,59) | (-2,24, 1,54) | |||
| Morte | 3,7 | 3,9 | 0,20 | 3,3 | -0,36 |
| (-0,78, 1,19) | (-1,31, 0,59) | ||||
| IM | 6,7 | 7,3 | 0,60 | 6,8 | 0,19 |
| (-0,71, 1,91) | (-1,11, 1,48) | ||||
|
Rivasc. non |
9,4 | 10,0 | 0,59 | 8,9 | -0,53 |
| pianificata | (-0,94, 2,12) | (-2,02, 0,96) | |||
*clopidogrel pre-angiografia o pre-PCI
L’incidenza degli eventi di sanguinamento secondo entrambe le scale ACUITY e TIMI fino al giorno 30 per la popolazione ITT (intent-to-treat) è riportata nella Tabella 6. L’incidenza degli eventi di sanguinamento secondo entrambe le scale ACUITY e TIMI fino al giorno 30 per la popolazione PP (per protocol) è riportata nella Tabella 7. Il vantaggio della bivalirudina rispetto a eparina non frazionata (UFH)/enoxaparina più inibitore GP IIb/IIIa in termini di eventi di sanguinamento è stato osservato solo nel braccio trattato con bivalirudina in monoterapia.
Studio REPLACE-2 (Pazienti sottoposti a PCI)
I risultati al giorno 30 basati su endpoint quadrupli e tripli da uno studio randomizzato in doppio cieco effettuato su più di 6.000 pazienti sottoposti a PCI (REPLACE-2), sono riportati nella Tabella 5. Le definizioni di sanguinamento e gli esiti dello studio REPLACE-2 sono riportati nella Tabella 6.
Tabella 5. Risultati dello studio REPLACE-2: endpoint a 30 giorni (popolazioni ITT e PP)
| Endpoint | Intent-to-treat | Per-protocol | ||
|---|---|---|---|---|
|
bivalirudina (N=2.994) % |
eparina % |
bivalirudina (N=2.902) % |
eparina % |
|
| Endpoint quadruplo | 9,2 | 10,0 | 9,2 | 10,0 |
| Endpoint triplo* | 7,6 | 7,1 | 7,8 | 7,1 |
| Componenti: | ||||
| Morte | 0,2 | 0,4 | 0,2 | 0,4 |
| Infarto miocardico | 7,0 | 6,2 | 7,1 | 6,4 |
|
Sanguinamento maggiore** (basato su criteri non coincidenti con i criteri TIMI – vedere paragrafo 4.8) |
2,4 | 4,1 | 2,2 | 4,0 |
| Rivascolarizzazione urgente | 1,2 | 1,4 | 1,2 | 1,3 |
inibitore GP IIb/IIIa (N=3.008)
inibitore GP IIb/IIIa (N=2.882)
* con l’esclusione della componente: sanguinamento maggiore. **p?0,001
Tabella 6. Tassi di sanguinamento maggiore nelle sperimentazioni cliniche degli endpoint di bivalirudina a 30 giorni per le popolazioni ITT (intent-to-treat)
| Bivalirudina (%) |
Bival + inibitore GP IIb/IIIa (%) |
UFH/Enox1 + inibitore GP IIb/IIIa (%) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
REPLACE-
2 |
ACUITY | HORIZONS | ACUITY |
REPLACE-
2 |
ACUITY | HORIZONS | |
| N = 2.994 | N = 4.612 | N = 1.800 | N = 4.604 | N = 3.008 |
N = 4.603 |
N = 1.802 | |
|
Sanguinamento maggiore definito dal protocollo |
2,4 | 3,0 | 5,1 | 5,3 | 4,1 | 5,7 | 8,8 |
|
Sanguinamento maggiore TIMI (non-CABG) |
0,4 | 0,9 | 1,8 | 1,8 | 0,8 | 1,9 | 3,2 |
1Enoxaparina è stata usata come comparatore nello studio ACUITY.
Tabella 7. Studio ACUITY; eventi di sanguinamento fino al giorno 30 per la popolazione di pazienti che hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel secondo il protocollo*
| UFH/enox + inibitore GP IIb/IIIa (N= 2.842) % |
Bival + inibitore GP IIb/IIIa (N=2.924) % |
Bival da sola (N=2.911) % | |
|---|---|---|---|
|
Sanguinamento maggiore scala ACUITY |
5,9 | 5,4 | 3,1 |
|
Sanguinamento maggiore scala TIMI |
1,9 | 1,9 | 0,8 |
*clopidogrel pre-angiografia o pre-PCI
Definizioni di sanguinamento
REPLACE-2: Casi di sanguinamento maggiore sono stati definiti in presenza di: emorragia endocranica, emorragia retroperitoneale, perdita di sangue con conseguente trasfusione di almeno due sacche di sangue intero o globuli rossi impaccati, o sanguinamento con conseguente calo di emoglobina maggiore di 3 g/dl, o calo di emoglobina >4 g/dl (o 12% dell’ematocrito) senza identificazione di una sede di sanguinamento. ACUITY: Sanguinamento maggiore definito come uno dei seguenti: intracranico, retroperitoneale, intraoculare, accesso al sito di emorragia che richiede intervento radiologico o chirurgico, ematoma con diametro ? 5 cm nel luogo di iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina ? 4g/dl senza una fonte di sanguinamento evidente, riduzione nella concentrazione di emoglobina ? 3g/dl con una fonte di sanguinamento evidente, re-intervento per sanguinamento, uso di un prodotto per trasfusione sanguigna. HORIZONS: Anche in questo studio il sanguinamento maggiore è stato definito usando la scala ACUITY. TIMI: Sanguinamento maggiore definito come sanguinamento intracranico o una diminuzione della concentrazione di emoglobina ? 5g/dl.
Sindrome di Trombocitopenia indotta dall’eparina (HIT) e sindrome di Trombocitopenia-Trombosi indotte dall’eparina (HIT/HITTS)
Gli studi clinici in un piccolo numero di pazienti hanno fornito informazioni limitate sull’uso di Angiox in pazienti con HIT/HITTS.
Popolazione pediatrica
Nello studio clinico TMC-BIV-07-01, la risposta farmacodinamica misurata mediante ACT era coerente con gli studi condotti negli adulti. L’ACT è aumentato in tutti i pazienti – dai neonati ai bambini più grandi, nonché negli adulti – con concentrazioni crescenti di bivalirudina. I dati riguardanti l’ACT rispetto alla concentrazione suggeriscono una tendenza verso una curva di concentrazione-risposta più bassa negli adulti rispetto ai bambini più grandi (dai 6 anni a < 16 anni ) e ai bambini più piccoli (dai 2 anni a < 6 anni), e nei bambini più grandi rispetto ai lattanti (dai 31 giorni a < 24 mesi) e ai neonati (dalla nascita fino a 30 giorni). I modelli di farmacodinamica hanno indicato che questo effetto è dovuto a un più alto ACT basale nei neonati e nei lattanti rispetto ai bambini più grandi. Tuttavia, i valori massimi di ACT in tutti i gruppi (adulti e tutti i gruppi pediatrici) convergono ad un livello simile vicino a un ACT di 400 secondi. L’utilità clinica dell’ACT nei neonati e nei bambini deve essere valutata con cautela, prendendo in considerazione il loro stato di sviluppo ematologico.
Nello studio sono stati osservati eventi trombotici (9/110, 8,2%) e di sanguinamento importante (2/110, 1,8%). Altri eventi avversi frequenti erano la diminuzione del battito pedidio, emorragia al sito del catetere, battito anomalo e nausea (rispettivamente, 8,2%, 7,3%, 6,4% e 5,5%). Cinque pazienti hanno presentato un nadir nella conta piastrinica post-basale < 150.000 cellule/mm3, che rappresentava una diminuzione delle piastrine ? 50% dal basale. Tutti i 5 eventi erano associati a procedure cardiache addizionali che utilizzavano anticoagulanti eparinici (n=3) o a infezioni (n=2). Un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione e un modello di valutazione dell’esposizione e degli eventi avversi basato sui dati derivati da questo studio hanno determinato che l’uso del dosaggio per adulti nei pazienti pediatrici, con livelli plasmatici simili a quelli realizzati negli adulti, era associato a livelli più bassi di eventi trombotici senza alcun impatto sugli eventi di sanguinamento (vedere paragrafo 4.2).
Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile
Le proprietà farmacocinetiche della bivalirudina sono state studiate con il riscontro di una farmacocinetica lineare in pazienti sottoposti ad Intervento Coronarico Percutaneo ed in pazienti con SCA.
Assorbimento
La biodisponibilità della bivalirudina per via endovenosa è completa ed immediata. La concentrazione media all’equilibrio della bivalirudina dopo un’infusione endovenosa costante di 2,5 mg/kg/h è 12,4
µg/ml. Distribuzione
La bivalirudina si distribuisce velocemente fra plasma e fluido extracellulare. Il volume di distribuzione all’equilibrio è 0,1 litri/kg. La bivalirudina non si lega alle proteine del plasma (tranne che alla trombina) né agli eritrociti.
Biotrasformazione
Essendo un peptide, la bivalirudina dovrebbe essere catabolizzata sino ai propri amminoacidi costituenti, con la susseguente riutilizzazione degli stessi nel relativo pool corporeo. La bivalirudina è metabolizzata da proteasi, fra cui la trombina. Il metabolita primario derivante dalla scissione del legame Arg3-Pro4 della sequenza N-terminale da parte della trombina non è attivo a causa della perdita di affinità per il sito attivo catalitico della trombina. Circa 20% della bivalirudina è escreta in forma immodificata mediante le urine.
Eliminazione
Il profilo concentrazione/tempo a seguito di una somministrazione endovenosa è ben descritto da un modello bicompartimentale. L’eliminazione segue un processo di primo ordine con un’emivita terminale di 25 ? 12 minuti in pazienti con una funzionalità renale normale. La clearance corrispondente è circa 3,4 ? 0,5 ml/min/kg.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica della bivalirudina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica ma si ritiene che essa non debba essere alterata perché la bivalirudina non è metabolizzata dagli enzimi epatici quali gli isoenzimi del citocromo P-450.
La clearance sistemica della bivalirudina diminuisce con la velocità di filtrazione glomerulare (VFG). La clearance della bivalirudina è simile in pazienti con funzionalità renale normale e in quelli con compromissione renale lieve. La clearance è ridotta di circa il 20% in pazienti con compromissione renale moderata o severa e dell’80% in pazienti dipendenti dalla dialisi (Tabella 8).
Tabella 8. Parametri di farmacocinetica per la bivalirudina in pazienti con funzionalità renale normale e compromessa
| Funzione renale (VFG) | Clearance (ml/min/kg) | Emivita (minuti) |
|---|---|---|
| Funzionalità renale normale (? 90 ml/min) | 3,4 | 25 |
| Compromissione renale lieve (60-89 ml/min) | 3,4 | 22 |
| Compromissione renale moderata (30-59 ml/min) | 2,7 | 34 |
| Compromissione renale severa (10-29 ml/min) | 2,8 | 57 |
|
Pazienti dipendenti dalla dialisi (al di fuori delle procedure di dialisi) |
1,0 | 3,5 ore |
Anziani
La farmacocinetica è stata valutata in pazienti anziani nel contesto di uno studio farmacocinetico renale. Aggiustamenti della dose per questa fascia di età devono basarsi sulla funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2.
Sesso
Non vi sono effetti relativi al sesso per quanto riguarda la farmacocinetica della bivalirudina. Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza e il profilo farmacocinetico e farmacodinamico della bivalirudina sono stati valutati in uno studio clinico di 110 pazienti pediatrici (dai neonati a < 16 anni) sottoposti a procedure intravascolari percutanee [TMC-BIV-07-01]. E’ stata studiata la dose approvata del bolo endovenoso di 0,75 mg/kg, calcolata in base al peso degli adulti, seguita da un’infusione di 1,75 mg/kg/ora.
L’analisi farmacocinetica/farmacodinamica ha evidenziato una risposta simile a quella degli adulti, sebbene la clearance normalizzata in base al peso (ml/min/kg) della bivalirudina fosse più alta nei neonati che nei bambini più grandi e diminuisse con l’aumentare dell’età.
Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dose ripetute, genotossicità, o tossicità riproduttiva.
Gli effetti tossici in animali sottoposti ad esposizioni ripetute o continue (da 1 giorno a 4 settimane con livelli di esposizione fino a 10 volte la concentrazione plasmatica all’equilibrio nel contesto clinico) erano limitati ad un’attività farmacologica eccessiva. La comparazione di studi di dose singola e di dosi ripetute ha rivelato che la tossicità era legata soprattutto alla durata di esposizione. Tutti gli effetti indesiderati, primari e secondari, derivanti dall’attività farmacologica eccessiva erano reversibili. Gli effetti indesiderabili risultanti da uno stress fisiologico prolungato in risposta ad una condizione di coagulazione non-omeostatica non si sono notati dopo un’esposizione di breve durata paragonabile a quella del contesto clinico, nemmeno a dosi molto più elevate.
Bivalirudina è indicata per una somministrazione a breve termine e quindi non sono disponibili dati sul potenziale cancerogeno a lungo termine della bivalirudina. Tuttavia, la bivalirudina non è risultata mutagena o clastogenica nei test standard eseguiti per evidenziare tali effetti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile
Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile: interazioni
Sono stati eseguiti studi sull’interazione con inibitori piastrinici, compreso l’acido acetilsalicilico, la ticlopidina, il clopidogrel, l’abciximab, l’eptifibatide o il tirofiban. I risultati non suggeriscono interazioni farmacodinamiche con questi medicinali.
Per quanto noto sul loro meccanismo d’azione, dall’uso combinato di medicinali anti-coagulanti (eparina, warfarin, trombolitici o agenti antipiastrinici) ci si può attendere un aumentato rischio di sanguinamento.
In ogni caso, quando la bivalirudina è combinata con un inibitore piastrinico o con un anticoagulante, i parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere regolarmente monitorati.
Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Angiox 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Angiox non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco