Aplactin (Pravastatina Sodica): sicurezza e modo d’azione
Aplactin (Pravastatina Sodica) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipercolesterolemia
Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (es.: esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata.
Prevenzione primaria
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia da moderata a grave e ad alto rischio di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere 5.1).
Prevenzione secondaria
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con storia di infarto del miocardio o angina pectoris instabile e con livelli normali o elevati di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere 5.1).
Post-trapianto
Riduzione dell’iperlipidemia post-trapianto in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto d’organo solido (vedere 4.2, 4.5 e 5.1).
Aplactin: come funziona?
Ma come funziona Aplactin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Aplactin
Categoria farmacoterapeutica: agenti ipolipidemizzanti, riduttori del colesterolo e dei trigliceridi, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi; codice ATC: C10AA03
Meccanismo d’azione
Pravastatin è un inibitore competitivo del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza il passaggio precoce che limita la velocità nella biosintesi del colesterolo, e produce il suo effetto ipolipidemizzante in due modi. Primo, attraverso una inibizione competitiva specifica e reversibile dell’HMG-CoA reduttasi, pravastatin produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Questo porta ad un aumento del numero dei recettori LDL sulla superficie della cellula ed aumenta il catabolismo mediato dal recettore e l’eliminazione del colesterolo LDL circolante.
Secondo, pravastatin inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.
Sia in soggetti sani che in pazienti con ipercolesterolemia, pravastatin sale sodico ha abbassato i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre sono risultati elevati il colesterolo HDL e l’apolipoproteina A.
Efficacia clinica
Prevenzione primaria
Il “West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)” è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 6.595 pazienti maschi di età compresa tra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo LDL = 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) e senza storia di infarto del miocardio, trattati per una durata media di 4,8 anni ad un dosaggio di 40 mg una volta al giomo di pravastatin o di placebo in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatin i risultati hanno mostrato:
– una riduzione del rischio di morte per malattia coronarica e infarto del miocardio non fatale (la riduzione del rischio relativo RRR è stata del 31%; p = 0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei pazienti trattati con pravastatin); gli effetti sull’incidenza di questi eventi cardiovascolari cumulativi si sono evidenziati già dopo sei mesi di trattamento;
– una riduzione nel numero totale di morti per un evento cardiovascolare (RRR 32%; p = 0,03);
– che tenendo in considerazione i fattori di rischio, si osserva anche, tra i pazienti trattati con pravastatin, una RRR di morte per tutte le cause del 24% (p = 0,039);
– una riduzione nel rischio relativo di sottoporre il paziente a procedure di rivascolarizzazione miocardica (bypass coronarico o angioplastica coronarica) del 37% (p = 0,009) e di angiografia coronarica del 31% (p = 0,007).
Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 65 anni, in quanto non si è potuto includerli nello studio.
Data la mancanza di dati su pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 5,3 g/l (6 mmol/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio il beneficio del trattamento con pravastatin non è stato stabilito in questo tipo di pazienti.
Prevenzione secondaria
Lo studio “Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease” (LIPID) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti di pravastatin (40 mg una volta al giomo) con placebo su 9.014 pazienti, tra i 31 e i 75 anni di età, per una durata media di 5,6 anni, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale = 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo totale medio = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) e con livelli variabili dei trigliceridi fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con storia di infarto del miocardio o di angina pectoris instabile nei precedenti 3-36 mesi. Il trattamento con pravastatin ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (p = 0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatin), il rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p < 0,0001) ed il rischio relativo di infarto del miocardio fatale o non fatale del 29% (p < 0,0001). Nei pazienti trattati con pravastatin, i risultati hanno mostrato:
– una riduzione del rischio relativo di morte per tutte le cause del 23% (p < 0,0001) e di morte per cause cardiovascolari del 25% (p < 0,0001);
– una riduzione del rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione del miocardio (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 20% (p < 0,0001);
– una riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p = 0,048).
Lo studio “Cholesterol and Recurrent Events” (CARE) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti di pravastatin (40 mg una volta al giomo) sulla morte per malattia coronarica e sull’infarto miocardico non fatale per una media di 4,9 anni su 4.159 pazienti, di età compresa tra i 21 ed i 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale < 240 mg/dl), con storia di infarto del miocardio nei precedenti 3-20 mesi. Il trattamento con pravastatin ha ridotto significativamente:
– l’incidenza di eventi coronarici ricorrenti (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatin 10,4%);
– il rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 27% (p < 0,001).
Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p = 0,032) ed il rischio di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA) combinati è stato ridotto del 27% (p = 0,02).
Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 75 anni, in quanto non si è potuto includerli negli studi CARE e LIPID.
In assenza di dati su pazienti ipercolesterolemici con livelli di trigliceridi rispettivamente maggiori di 3,5 g/l (4 mmol/l) o maggiori di 4,45 g/l (5 mmol/l) rispettivamente negli studi CARE e LIPID, dopo un regime dietetico di 4 o 8 settimane, il beneficio del trattamento con pravastatin su detti pazienti non è stato stabilito.
Negli studi clinici CARE and LIPID, circa l’80% dei pazienti ha assunto acido acetilsalicilico come parte del loro trattamento.
Trapianto cardiaco e renale
L’efficacia del pravastatin in pazienti in trattamento con immunosoppressori a seguito di:
– trapianto di cuore, è stata accertata in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n = 97). I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatin (20-40 mg) o meno e un regime standard immunosoppressivo di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatin ha ridotto significativamente l’incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha aumentato la sopravvivenza ad un anno (p = 0,025), ed ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica durante il trapianto come dimostrato dall’angiografia e dall’autopsia (p = 0,049).
– trapianto renale, è stato valutato in uno studio prospettico, non controllato, non randomizzato (n = 48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatin (20 mg) o meno e un regime standard immunosoppressivo di ciclosporina e prednisone.
In pazienti sottoposti a trapianto renale pravastatin ha ridotto significativamente sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo, che l’incidenza di episodi di rigetto acuto confermati dalla biopsia e l’uso di iniezioni intermittenti sia di prednisolone che di Muromonab-CD3.
Aplactin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Aplactin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Aplactin
Assorbimento
Pravastatin è somministrato per bocca nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbito ed i livelli di picco sierico sono raggiunti dopo 1-1,5 ore dall’ingestione. In media viene assorbito il 34% della dose somministrata per bocca, con una biodisponibilità assoluta del 17%.
La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta ad una riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipocolesterolemizzante del pravastatin è identico sia che esso venga assunto con o senza cibo.
Dopo l’assorbimento, il 66% del pravastatin subisce una prima estrazione dal circolo a livello epatico, che è il principale sito della sua azione e il principale sito della sintesi del colesterolo e della eliminazione del colesterolo LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che pravastatin viene trasportato negli epatociti e, in misura sostanzialmente minore, nelle altre cellule.
Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche del pravastatin hanno solo un valore limitato nel predire un effetto ipolipidemizzante.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
Distribuzione
Circa il 50% del pravastatin presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche.
Il volume di distribuzione è di circa 0,5 l/kg.
Una piccola quantità di pravastatin passa nel latte umano.
Metabolismo ed eliminazione
Dopo somministrazione orale, il 20% della dose iniziale è eliminato con le urine ed il 70% con le feci. L’emivita plasmatica di eliminazione del pravastatin orale è compresa tra un’ora e mezzo e due ore.
Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminata per escrezione renale ed il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione del pravastatin è il metabolita isomerico 3-α-idrossi. Questo metabolita possiede un’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da un decimo ad un quarantesimo del composto originale.
La clearance sistemica del pravastatin è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg indicando una secrezione tubulare.
Popolazioni a rischio
Insufficienza epatica: l’esposizione sistemica al pravastatin ed ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con normale funzione epatica.
Insufficienza renale: non è stata rilevata alcuna modificazione significativa in pazienti con insufficienza renale lieve. Tuttavia, l’insufficienza renale grave e moderata possono condurre ad un aumento di due volte dell’esposizione sistemica al pravastatin ed ai suoi metaboliti.
Aplactin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Aplactin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aplactin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Aplactin: dati sulla sicurezza
In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, oltre quelli attesi, dovuti al meccanismo d’azione farmacologico.
Studi a dosi ripetute indicano che pravastatin può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti sono stati evidenti solo a dosi 50 volte o più della massima dose nell’uomo in mg/kg.
Negli studi in vitro ed in vivo di tossicologia genetica non è stata rilevata evidenza di potenziale mutageno.
In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui topi utilizzando pravastatin a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (≥ 310 volte la dose massima nell’uomo in mg/kg), sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi nell’incidenza di carcinomi epatocellulari in maschi e femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari. In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui ratti, ad un dosaggio di 100 mg/kg/die (125 volte la massima dose nell’uomo in mg/kg), è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Aplactin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aplactin
Aplactin: interazioni
Fibrati: l’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. Quando i fibrati sono somministrati in associazione con altre statine è stato rilevato un aumentato rischio di eventi avversi a carico dell’apparato muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Questi eventi avversi non possono essere esclusi con l’uso di pravastatin, per questo motivo l’uso combinato di pravastatin e fibrati (es.: gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere 4.4). Se questa combinazione è considerata necessaria, per i pazienti sottoposti a tale regime si richiede un attento controllo clinico e il controllo dei livelli di CK.
Colestiramina/Colestipol:quando somministrati contemporaneamente, si è osservata una diminuzione approssimativamente tra il 40 e il 50% della biodisponibilità del pravastatin. La somministrazione di pravastatin 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipol non ha determinato diminuzioni significative dal punto di vista clinico nella biodisponibilità o nell’effetto terapeutico del pravastatin (vedere 4.2).
Ciclosporina: la contemporanea somministrazione di pravastatin e ciclosporina porta ad un aumento di circa 4 volte dell’esposizione sistemica al pravastatin. Tuttavia, in alcuni pazienti l’aumento dell’esposizione al pravastatin può essere maggiore. Si raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazienti in trattamento con questa combinazione (vedere 4.2).
Warfarin ed altri anticoagulanti orali: i parametri di biodisponibilità del pravastatin allo steady state non sono risultati alterati a seguito di somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due prodotti non ha causato alcun cambiamento nell’azione anticoagulante del warfarin.
In uno dei due studi d’interazione con pravastatin ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (70%) e della Cmax (121%) del pravastatin. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene questi siano cambiamenti minori, si deve fare attenzione nell’associare pravastatin ad eritromicina o claritromicina.
Altri farmaci: in studi d’interazione non sono state notate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità quando pravastatin viene somministrato con acido acetilsalicilico, antiacidi (assunti 1 ora prima del pravastatin), acido nicotinico o probucol.
Aplactin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Aplactin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pravastatin non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che, durante il trattamento, si possono verificare vertigini.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco