Aptivus: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Aptivus 250 mg capsule molli (Tipranavir): sicurezza e modo d’azione

Aptivus 250 mg capsule molli (Tipranavir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Aptivus, somministrato insieme a ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento antiretrovirale in associazione dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti e adolescenti di 12 anni o più precedentemente pluritrattati con virus resistente a più di un inibitore della proteasi. Aptivus deve essere utilizzato solo come componente di un regime antiretrovirale di associazione in pazienti per i quali non vi siano alternative terapeutiche.

La scelta di iniziare il trattamento con Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, deve considerare attentamente la storia di trattamento del singolo paziente ed il tipo di mutazioni associate ai differenti agenti. Test genotipici e fenotipici (quando disponibili) e la storia di trattamento devono guidare l’uso di Aptivus. All’inizio del trattamento devono essere tenute in considerazione le combinazioni di mutazioni che possono influire negativamente sulla risposta virologica ad Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 5.1).

Aptivus 250 mg capsule molli: come funziona?

Ma come funziona Aptivus 250 mg capsule molli? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Aptivus 250 mg capsule molli

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi, codice ATC: J05AE09

Meccanismo d’azione

Il virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) codifica una aspartil proteasi che è essenziale per la suddivisione e maturazione dei precursori delle proteine virali. Tipranavir è un inibitore non-peptidico della proteasi dell’HIV-1 che inibisce la replicazione virale prevenendo la maturazione delle particelle virali.

Attività antivirale in vitro

Tipranavir inibisce la replicazione nei ceppi di laboratorio dell’HIV-1 e negli isolati clinici in modelli acuti di infezione delle cellule T, con un valore di concentrazione efficace al 50% e al 90% (EC50 e EC90) compresa rispettivamente tra 0,03 e 0,07 ?M (18-42 ng/ml) e tra 0,07 e 0,18 ?M (42-

108 ng/ml). Tipranavir dimostra attività antivirale in vitro contro un ampio gruppo di HIV-1 appartenenti al sottotipo M non-clade B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Gli isolati del gruppo O e dell’HIV-2 mostrano una ridotta suscettibilità a tipranavir in vitro con valori di EC50 compresi tra 0,164-1 ?M e 0,233-0,522 ?M rispettivamente. Gli studi di legame proteico hanno dimostrato che l’attività antivirale di tipranavir diminuisce mediamente di 3,75 volte in presenza di siero umano.

Resistenza

Attraverso una serie di analisi di regressione a gradi multipli del genotipo basale e durante il trattamento in tutti gli studi clinici, 16 aminoacidi sono stati associati alla ridotta suscettibilità a tipranavir e/o ridotta risposta della carica virale dopo 48 settimane: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T,83D e 84V. Gli isolati clinici che mostravano un calo della suscettibilità a tipranavir ? 10 volte contenevano otto o più mutazioni associate a tipranavir. Negli studi clinici di fase II e III, 276 pazienti sottoposti a test del genotipo in corso di trattamento hanno dimostrato che le mutazioni predominanti che sorgono con il trattamento con tipranavir sono L33F/I/V, V82T/L, e I84V. La combinazione di tutti e tre è solitamente richiesta per la suscettibilità ridotta. Le mutazioni alla posizione 82 avvengono attraverso due percorsi: uno dalla mutazione pre-esistente 82A selettiva per 82T, l’altra dal tipo selvaggio 82V selettiva per 82L.

Resistenza crociata

Tipranavir mantiene una significativa attività antivirale (resistenza < 4 volte) contro la maggior parte degli isolati cinici dell’HIV-1 caratterizzati da una ridotta suscettibilità dopo il trattamento con gli inibitori della proteasi attualmente approvati: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir. Una resistenza a tipranavir maggiore di 10 volte non è comune (<2,5% degli

isolati testati) in virus ottenuti da pazienti con elevata esperienza ai trattamenti che abbiano assunto più inibitori peptidici della proteasi.

Valutazione dell’elettrocardiogramma

L’effetto di tipranavir con ritonavir a bassa dose sull’intervallo QTcF è stato misurato in uno studio in cui 81 soggetti sani hanno ricevuto i seguenti trattamenti due volte al giorno per 2,5 giorni: tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir ad una dose superiore a quella terapeutica (750/200 mg), e placebo/ritonavir (-/200 mg). Dopo l’aggiustamento rispetto al basale e al placebo, la massima variazione della media QTcF era di 3.2 ms (unilaterale al 95% CI superiore: 5.6 ms) per la dose da 500/200 mg e di 8.3 ms (unilaterale al 95% CI superiore: 10.8 ms) per la dose superiore a quella terapeutica da 750/200 mg. Quindi tipranavir alla dose terapeutica con ritonavir a bassa dose non ha prolungato l’intervallo QTc, ma può farlo alla dose superiore a quella terapeutica.

Dati di farmacodinamica clinica

Questa indicazione si basa sui risultati di due studi di fase III, effettuati in pazienti adulti precedentemente pluritrattati (numero mediano di agenti antiretrovirali già utilizzati uguale a 12) con virus resistente agli inibitori della proteasi e di uno studio di fase II che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di Aptivus in pazienti adolescenti di età compresa fra 12 e 18 anni in maggior parte già trattati in precedenza.

I seguenti dati clinici derivano da una analisi dei dati a 48 settimane ottenuti dagli studi in corso (RESIST-1 e RESIST-2) che misurano gli effetti sui livelli plasmatici di HIV RNA e sulla conta delle cellule CD4. RESIST-1 e RESIST-2 sono studi in corso, randomizzati, in aperto, multicentrici effettuati in pazienti HIV positivi già trattati con le tre classi di farmaci antiretrovirali e valutano il trattamento con 500 mg di tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio 200 mg; (due volte al giorno), più un regime di base ottimizzato (OBR) definito in modo individuale per ogni paziente in base al test di resistenza genotipica e alla storia del paziente. Il regime di confronto includeva un PI potenziato da ritonavir (anche questo definito su base individuale) più un OBR. Il PI potenziato da ritonavir è stato scelto tra saquinavir, amprenavir, indinavir o lopinavir/ritonavir.

Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno due trattamenti antiretrovirali contenenti PI ed erano in fallimento virologico al trattamento con PI al momento dell’arruolamento nello studio. Doveva essere presente almeno una mutazione primaria del gene della proteasi tra 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V o 90M al basale, con non più di due mutazioni ai codoni 33, 82, 84 o 90.

Dopo 8 settimane, i pazienti nel braccio di confronto che rispondevano ai criteri definiti del protocollo di mancanza iniziale di risposta virologica avevano la possibilità di sospendere il trattamento e passare a tipranavir con ritonavir in uno studio separato di roll-over.

I 1.483 pazienti inclusi nell’analisi primaria avevano un età mediana di 43 anni (intervallo 17-80), l’86% erano maschi, il 75% bianchi, il 13% neri e l’1% asiatici. Nel braccio di tipranavir e in quello del regime di confronto la conta di cellule CD4 mediana basale era rispettivamente di 158 e

166 cellule/mm3, (intervallo 1-1.893 e 1-1.184 cellule/mm3); l’HIV-1 RNA plasmatico mediano basale era rispettivamente di 4,79 e 4,80 log10 copie/ml (intervallo 2,34-6,52 e 2,01-6,76 log10 copie/ml).

I pazienti erano stati trattati in precedenza con una media di 6 NRTIs, 1 NNRTI e 4 PIs. In entrambi gli studi un totale del 67% dei virus dei pazienti era resistente ed il 22% era potenzialmente resistente ai PIs di confronto pre-selezionati. Un totale del 10% dei pazienti aveva utilizzato in precedenza enfuvirtide. I pazienti mostravano isolati basali di HIV-1 con una mediana di 16 mutazioni del gene della proteasi dell’HIV-1, inclusa una media di 3 mutazioni primarie del gene della proteasi D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V e L90M. Riguardo alle mutazioni ai codoni 33, 82, 84 e 90 circa il 4% non presentava mutazioni, il 24% presentava mutazioni ai codoni 82 (meno del 1% dei pazienti presentava la mutazione V82L) e 90, il 18% presentava mutazioni ai codoni 84 e 90 ed il 53% aveva almeno una mutazione chiave al codone 90. Un paziente nel braccio in trattamento con tipranavir aveva quattro mutazioni. Inoltre la maggior parte dei partecipanti aveva sviluppato mutazioni associate sia alla resistenza a NRTI che a NNRTI. La sensibilità fenotipica basale è stata

valutata in 454 isolati basali di pazienti. Si è verificata un calo medio della suscettibilità di 2 volte il tipo selvaggio (WT) per tipranavir, 12 volte il WT per amprenavir, 55 volte il WT per atazanavir, 41 volte il WT per indinavir, 87 volte il WT per lopinavir, 41 volte il WT per nelfinavir, 195 volte il WT per ritonavir e 20 volte il WT per saquinavir.

La risposta combinata al trattamento alla settimana 48 (endpoint composito definito come pazienti con diminuzione confermata di RNA virale ?1 log rispetto al valore iniziale e senza evidenza di fallimento del trattamento) per entrambi gli studi è stata del 34% nel braccio tipranavir con ritonavir e del 15% nel braccio di confronto. La risposta al trattamento è presentata nella tabella sottostante per tutta la popolazione (è indicato l’uso di enfurvitide), e dettagliata per strati di PI per il sottogruppo di pazienti con ceppi genotipicamente resistenti.

Risposta* al trattamento alla settimana 48 (dati cumulati degli studi RESIST-1 e RESIST-2 in pazienti già trattati)

Studio RESIST	Tipranavir/RTV		CPI/RTV**		valore di p
Studio RESIST	n (%)	N	n (%)	N
Popolazione totale FAS	255 (34,2)	746	114 (15,5)	737	?0,0001
PP	171 (37,7)	454	⁷⁴ (17,1)	432	?0,0001
– con ENF (FAS)	⁸⁵ (50,0)	170	²⁸ (20,7)	135	?0,0001
– senza ENF (FAS)	170 (29,5)	576	⁸⁶ (14,3)	602	?0,0001
Genotipicamente Resistente
LPV/rtv FAS	⁶⁶ (28,9)	228	²³ (9,5)	242	?0,0001
PP	⁴⁷ (32,2)	146	¹³ (9,1)	143	?0,0001
APV/rtv FAS	⁵⁰ (33,3)	150	²² (14,9)	148	?0,0001
PP	³⁸ (39,2)	⁹⁷	¹⁷ (18,3)	⁹³	0,0010
SQV/rtv FAS	²² (30,6)	⁷²	⁵ (7,0)	⁷¹	?0,0001
PP	¹¹ (28,2)	³⁹	² (5,7)	³⁵	0,0650
IDV/rtv
FAS	⁶ (46,2)	¹³	¹ (5,3)	¹⁹	0,0026
PP	³ (50,0)	⁶	¹ (7,1)	¹⁴	0,0650

* Endpoint composito definito come pazienti con una diminuzione confermata di 1 log di RNA rispetto al valore iniziale e senza evidenza di fallimento del trattamento

** PI/RTV di confronto: LPV/r 400 mg/100 mg due volte al giorno (n=358), IDV/r 800 mg/100 mg due volte al giorno (n=23), SQV/r 1.000 mg/100 mg due volte al giorno o 800 mg/200 mg due volte al giorno (n=162), APV/r 600 mg/100 mg due volte al giorno (n=194)

ENF Enfuvirtide; FAS Serie Completa di Analisi; PP Per Protocollo; APV/rtv Amprenavir/ritonavir; IDV/rtv Indinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV Saquinavir/ritonavir

Il tempo mediano al fallimento del trattamento combinato a 48 settimane per entrambi gi studi è stato di 115 giorni nel braccio tipranavir con ritonavir e 0 giorni nel braccio di confronto (nessuna risposta al trattamento è stata imputata al giorno 0).

Durante le 48 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti nel braccio tipranavir con ritonavir rispetto al confronto PI/ritonavir con RNA dell’HIV-1 < 400 copie/ml era rispettivamente del 30% e del 14%, e con RNA dell’HIV-1 < 50 copie/ml era rispettivamente del 23% e del 10%. Tra tutti i pazienti randomizzati e trattati, la variazione mediana dai valori iniziali dell’RNA dell’HIV-1 all’ultima misurazione fino alla settimana 48 era -0,64 log10 copie/ml nei pazienti in trattamento con tipranavir e ritonavir rispetto a -0,22 log10 copie/ml nel gruppo di confronto trattato con PI/ritonavir.

Tra tutti i pazienti randomizzati e trattati, la variazione mediana dai valori iniziali della conta delle cellule CD4+ all’ultima misurazione fino alla settimana 48 era + 23 cellule/mm3 nei pazienti in trattamento con tipranavir e ritonavir (N=740) rispetto a + 4 cellule/mm3 nel gruppo confronto trattato con PI/ritonavir (N=727).

La superiorità di tipranavir, somministrato in associazione a bassi dosaggi di ritonavir, rispetto al braccio di confronto inibitore della proteasi/ritonavir è stata osservata per tutti i parametri di efficacia alla settimana 48. Non è stato dimostrato che tipranavir sia superiore a questi inibitori della proteasi associati a ritonavir di confronto, in pazienti che ospitino ceppi suscettibili a questi inibitori della proteasi. I dati ottenuti dagli studi RESIST dimostrano anche che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, determina una migliore risposta al trattamento alla settimana 48 quando la terapia OBR contiene agenti antiretrovirali con mantenuta sensibilità virale al test genotipico (es. enfuvirtide).

Al momento non sono disponibili dati da studi controllati che valutino l’effetto di tipranavir sulla progressione clinica dell’HIV.

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici, positivi all’HIV di età compresa tra 2 e 18 anni, sono stati valutati in uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico (studio 1182.14). I pazienti che dovevano avere una carica virale di HIV-1 RNA al basale di almeno 1.500 copie/ml, erano stratificati per età (2 a < 6 anni, 6 a < 12 anni e 12 a 18 anni) e randomizzati a ricevere uno dei seguenti regimi posologici di tipranavir con ritonavir: la dose di 375 mg/m2/150 mg/m2 era confrontata con la dose di 290 mg/m2/115 mg/m2 in aggiunta ad una terapia ottimizzata con due medicinali non inibitori della proteasi selezionati in base ai risultati del test di resistenza genotipica basale. Tutti i pazienti hanno inizialmente assunto Aptivus soluzione orale. I pazienti pediatrici che avevano almeno 12 anni e ricevevano la dose massima di 500 mg/200 mg due volte al giorno potevano, dal giorno 28 dello studio, passare a Aptivus capsule. Lo studio ha valutato i dati di farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità come anche le risposte viro- immunologiche nelle 48 settimane di trattamento.

Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza di Aptivus capsule in bambini con meno di 12 anni di età. Poiché Aptivus capsule e soluzione orale non sono bioequivalenti, i risultati ottenuti con la soluzione orale non possono essere trasferiti alle capsule (vedere anche paragrafo 5.2). Nei pazienti con una superficie corporea inferiore a 1,33 m2 non si può ottenere un appropriato aggiustamento posologico con le capsule.

Le caratteristiche basali e i risultati di efficacia alla settimana 48 di trattamento per i pazienti pediatrici trattati con Aptivus capsule sono elencati nella tabella seguente. Sono riportati i dati relativi ai 29 pazienti che sono passati alle capsule durante le prime 48 settimane. A causa delle limitazioni del disegno dello studio (ad es. switch non randomizzato consentito in accordo alla decisione paziente/medico), ogni confronto fra i pazienti trattati con le capsule e i pazienti trattati con la soluzione orale non è significativo.

Caratteristiche basali per i pazienti di 12 – 18 anni che prendevano le capsule

Variabile		Valore
Numero di Pazienti		²⁹
Età-Mediana (anni)		15,1
Sesso	% Maschi	48,3%
Razza	% Bianchi	69,0%
	% Neri	31,0%
	% Asiatici	0,0%
HIV-1 RNA basale (log¹⁰ copie/ml)	Mediana (Min – Max)	4,6 (3,0 – 6,8)
HIV-1 RNA basale (log¹⁰ copie/ml)	% con VL > 100.000 copie/ml	27,6%
CD⁴+ basali (cellule/mm³)	Mediana (Min – Max)	330 (12 – 593)
CD⁴+ basali (cellule/mm³)	% ? 200	27,6%
% basale di cellule CD⁴+	Mediana (Min – Max)	18,5% (3,1% – 37,4%)
ADI* precedente	% con Categoria C	29,2%
Storia del trattamento	% con ogni ARV	96,6%
	Mediana # precedente NRTIs	⁵
	Mediana # precedente NNRTIs	¹
	Mediana # precedente PIs	³

* AIDS che definisce la malattia

Risultati di efficacia alla settimana 48 per i pazienti di 12 – 18 anni che prendevano le capsule

Endpoint	Risultato
Numero di pazienti	²⁹
Endpoint primario di efficacia: % con VL < 400	31,0%
Variazione mediana dal basale nel log¹⁰ HIV-1 RNA (copie/ml)	-0,79
Variazione mediana dal basale nella conta delle cellule CD⁴+ (cellule/mm³)	³⁹
Variazione mediana dal basale nella % delle cellule CD⁴+	3%

Analisi della resistenza a tipranavir in pazienti già sottoposti a trattamento

Negli studi RESIST la percentuale di risposta al trattamento con tipranavir e ritonavir è stata valutata in funzione del genotipo e fenotipo basale a Tipranavir. Sono state valutate le relazioni tra suscettibilità fenotipica al basale; mutazioni primarie agli inibitori della proteasi (PI); mutazioni della proteasi ai codoni 33, 82, 84 e 90; mutazioni associate a resistenza a tipranavir e risposta alla terapia a tipranavir con ritonavir.

È da notare che i pazienti arruolati negli studi RESIST presentavano un pattern mutazionale al basale di almeno una mutazione primaria al gene della proteasi ai codoni 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V o 90M e non più di due mutazioni ai codoni 33, 82, 84 o 90.

Sono state effettuate le seguenti osservazioni:

Mutazioni primarie agli inibitori della proteasi (PI)

Sono state condotte analisi per valutare la risposta virologica in funzione del numero di mutazioni primarie ai PI (qualsiasi variazione della proteasi ai codoni 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 e 90) presenti al basale. Le percentuali di risposta erano maggiori tra i pazienti trattati con tipranavir e ritonavir rispetto ai pazienti trattati con l’inibitore della proteasi di confronto, associato a ritonavir, sia nei pazienti che associavano enfuvirtide che in quelli non trattati con enfuvirtide.

Tuttavia in alcuni pazienti che non associavano enfuvirtide l’attività antivirale iniziava tra la settimana 4 e la settimana 8.

Mutazioni ai codoni della proteasi 33, 82, 84 e 90

Una ridotta risposta virologica era osservata nei pazienti infetti con ceppi virali che presentavano due o più mutazioni ai codoni della proteasi 33, 82, 84 o 90 e non associavano il trattamento con enfuvirtide.

Mutazioni associate a resistenza a Tipranavir

La risposta virologica alla terapia con tipranavir e ritonavir è stata valutata utilizzando un punteggio mutazionale relativo al genotipo basale dei pazienti arruolati negli studi RESIST 1 e RESIST 2.

Questo punteggio (ottenuto valutando i 16 aminoacidi associati a ridotta suscettibilità a tipranavir e/o ridotta risposta virologica: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54°/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D, e 84V) è stato applicato alle sequenze della proteasi virale al basale. È stata dimostrata una correlazione tra punteggio mutazionale di tipranavir e risposta al trattamento con tipranavir e ritonavir dopo 48 settimane di trattamento.

Questo punteggio è stato ottenuto da una selezionata popolazione di pazienti RESIST che, come criterio di inclusione, presentavano specifiche mutazioni; pertanto l’estrapolazione ad una popolazione più ampia richiede cautela.

Alla settimana 48 una maggiore percentuale di pazienti trattati con tipranavir e ritonavir ha ottenuto una risposta al trattamento rispetto al gruppo di confronto trattato con un inibitore della proteasi/ritonavir con quasi tutte le possibili combinazioni del profilo di resistenza genotipico (vedere tabella sotto rìportata).

Proporzione di pazienti che rispondono al trattamento alla settimana 48 (risposta confermata dalla riduzione della carica virale al basale ?1 log10 copie/ml), in funzione del numero di mutazioni basali a tipranavir e all’uso di enfuvirtide nella popolazione RESIST.

	ENF Naïve	No ENF naïve*
Numero di mutazioni a TPV**	TPV/r	TPV/r
0-1	73%	53%
²	61%	33%
³	75%	27%
⁴	59%	23%
? 5	47%	13%
Tutti i pazienti	61%	29%

*Include tutti i pazienti che non hanno ricevuto ENF e quelli che erano già in trattamento e hanno continuato ENF

** Mutazioni della proteasi alle posizioni L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D o I84V

ENF Enfuvirtide; TPV/r Tipranavir con ritonavir

Evidenti riduzioni dell’HIV1-RNA fino alla settimana 48 erano maggiormente osservate nei pazienti che ricevevano tipranavir con ritonavir ed erano naïve all’enfuvirtide. Nei pazienti trattati con tipranavir e ritonavir senza l’associazione con enfuvirtide è stata osservata una minore percentuale di risposta a 48 settimane, dovuta alla mancata associazione di enfuvirtide (vedere tabella sotto rìportata).

Riduzione media della carica virale dal basale alla settimana 48 in funzione del numero di mutazioni a tipranavir e all’uso di enfuvirtide nei pazienti RESIST

	ENF Naïve	No ENF naïve*
Numero di mutazioni a TPV**	TPV/r	TPV/r
0- 1	-2,3	-1,6
²	-2,1	-1,1
³	-2,4	-0,9
⁴	-1,7	-0,8
? 5	-1,9	-0,6
Tutti i pazienti	-2,0	-1.0

* Include tutti i pazienti che non hanno ricevuto ENF e quelli che erano già in trattamento e hanno continuato ENF

** Mutazioni della proteasi alle posizioni L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D o I84V

ENF Enfuvirtide; TPV/r Tipranavir con ritonavir

Resistenza fenotipica a Tipranavir

L’aumento della suscettibilità fenotipica basale a tipranavir si correla con ridotta risposta virologica. Isolati con valori basali tra >0 e 3 sono considerati suscettibili, isolati tra 3 e 10 mostrano una ridotta suscettibilità e isolati con valori basali >10 sono resistenti.

Conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o profili mutazionali sono soggette a modifiche per l’aggiunta di nuovi dati. Si consiglia di consultare sempre un sistema aggiornato di interpretazione per l’analisi dei risultati dei test di resistenza.

Aptivus 250 mg capsule molli: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Aptivus 250 mg capsule molli, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Aptivus 250 mg capsule molli

Tipranavir 500 mg somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio (200 mg; due volte al giorno) è stato associato ad un aumento di 29 volte delle concentrazioni plasmatiche minime di tipranavir allo stato di equilibrio stazionario al mattino, media geometrica rispetto a tipranavir 500 mg somministrato due volte al giorno senza ritonavir.

Assorbimento

L’assorbimento di tipranavir nell’uomo è limitato, sebbene non sia disponibile una quantificazione assoluta dell’assorbimento. Tipranavir è un substrato per la P-gp, un debole inibitore della P-gp e sembra essere anche un potente induttore della P-gp. I dati suggeriscono che, sebbene ritonavir sia un inibitore della P-gp, l’effetto netto di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, allo

steady-state del dosaggio proposto sia di induzione della P-gp. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 1 – 5 ore dopo la somministrazione in funzione del dosaggio utilizzato. Dopo somministrazioni ripetute, le concentrazioni plasmatiche di tipranavir sono più basse di quanto prevedibile dai dati di somministrazione singola, presumibilmente a causa dell’induzione dell’enzima epatico. Nella maggior parte dei soggetti lo steady-state è raggiunto dopo 7 giorni di trattamento.

Tipranavir in associazione a ritonavir a bassi dosaggi mostra una farmacocinetica lineare allo steady- state.

La somministrazione di Aptivus capsule 500 mg due volte al giorno in associazione con 200 mg di ritonavir due volte al giorno per un periodo compreso tra 2 e 4 settimane senza restrizioni alimentari ha prodotto una concentrazione plasmatica massima media (Cmax) di 94,8 ± 22,8 ?M per le pazienti (n=14) e 77,6 ± 16,6 ?M per i pazienti (n=106) raggiunta circa 3 ore dopo la somministrazione. Il valore medio della concentrazione minima prima della somministrazione mattutina allo “steady-state” era pari a 41,6 ± 24,3 ?M per le pazienti e 35,6 ± 16,7 ?M per i pazienti. L’AUC di tipranavir a intervalli di somministrazione di 12 ore era mediamente 851 ± 309 ?M•h (CL=1,15 l/h) per le pazienti e 710 ± 207 ?M•h (CL=1,27 l/h) per i pazienti. Le emivite erano mediamente comprese tra 5,5 (femmine) e 6,0 ore (maschi).

Effetti del cibo sull’assorbimento orale

Il cibo migliora la tollerabilità di tipranavir con ritonavir. Pertanto Aptivus, associato a ritonavir a basso dosaggio, deve essere somministrato con il cibo.

L’assorbimento di tipranavir in associazione a ritonavir a bassi dosaggi è ridotto in presenza di antiacidi (vedere paragrafo 4.5).

Distribuzione

Tipranavir si lega in modo elevato alle proteine plasmatiche (>99,9%). Nei campioni clinici prelevati da volontari sani e soggetti HIV-1 positivi che ricevevano tipranavir senza ritonavir, la frazione media di tipranavir non legata presente nel plasma era simile in entrambe le popolazioni (volontari sani 0,015% ± 0,006%; soggetti HIV positivi 0,019% ± 0,076%). Le concentrazioni plasmatiche totali in questi campioni erano comprese tra 9 e 82 ?M. La frazione non legata di tipranavir sembrava essere indipendente dalla concentrazione totale del farmaco in questo intervallo di concentrazione.

Non sono stati effettuati studi per determinare la distribuzione di tipranavir nel fluido cerebrospinale o nello sperma.

Biotrasformazione

La clearance orale di tipranavir decresceva dopo l’aggiunta di ritonavir il ché può significare una ridotta clearance di primo passaggio della sostanza al tratto gastrointestinale e al fegato.

Il metabolismo di tipranavir in presenza di bassi dosaggi di ritonavir è minimo. In uno studio condotto sull’uomo con 14C-tipranavir (500 mg di 14C-tipranavir con 200 mg di ritonavir, due volte al giorno), tipranavir immodificato era predominante ed ammontava al 98,4% o più della radioattività plasmatica totale circolante 3, 8 o 12 ore dopo la somministrazione. Sono stati trovati nel plasma solo alcuni metaboliti, tutti presenti in tracce (0,2% o meno della radioattività plasmatica). Nelle feci tipranavir immodificato rappresentava la maggior parte della radioattività fecale (79,9% della radioattività fecale). Il metabolita fecale più abbondante, pari al 4,9% della radioattività fecale (3,2% della dose) era un idrossimetabolita di tipranavir. Nelle urine tipranavir immodificato era stato trovato in tracce (0,5% della radioattività delle urine). Il metabolita urinario più abbondante pari all’11% della radioattività urinaria (0,5% della dose) era un glucuronide coniugato di tipranavir.

Eliminazione

La somministrazione di 14C-tipranavir a soggetti (n = 8) che ricevevano 500 mg di tipranavir con

200 mg di ritonavir due volte al giorno dosato allo steady-state dimostrava che la maggior radioattività (mediana 82,3%) era escreta nelle feci, mentre solo una mediana del 4,4% della dose radioattiva somministrata era recuperata nelle urine. Inoltre la maggior radioattività (56%) è stata escreta tra 24 e 96 ore dopo la somministrazione. L’emivita effettiva media di eliminazione di tipranavir con ritonavir in volontari sani (n=67) e in pazienti adulti infetti da HIV (n=120) è stata rispettivamente di circa 4,8 e 6,0 ore allo steady-state a seguito di una dose di 500 mg/200 mg due volte al giorno al giorno con un pasto leggero.

Popolazioni speciali

Sebbene i dati ad oggi disponibili siano limitati per consentire un’analisi definitiva, suggeriscono che il profilo di farmacocinetica è immodificato negli anziani e confrontabile tra le razze. Al contrario, la valutazione delle concentrazioni plasmatiche minime di tipranavir allo steady-state, 10-14 ore dopo la somministrazione, negli studi RESIST-1 e RESIST-2, ha dimostrato che generalmente le donne presentavano concentrazioni di tipranavir più alte rispetto agli uomini. Dopo 4 settimane di 500 mg di Aptivus con 200 mg di ritonavir (due volte ala giorno), la concentrazione plasmatica minima di tipranavir, valore mediano, era 43,9 ?M per le donne e 31,1 ?M per gli uomini. Questa differenza delle concentrazioni non richiede un aggiustamento posologico.

Compromissione renale

La farmacocinetica di tipranavir non è stata studiata in pazienti con disfunzione renale. Tuttavia, poiché la clearance renale di tipranavir è trascurabile, non è atteso un calo della clearance globale nei pazienti con disfunzione renale.

Compromissione epatica

In uno studio che confrontava 9 pazienti con alterazioni epatiche lievi (classe A di Child-Pugh) a 9 controlli, la disponibilità farmacocinetica di dosi singole e multiple di tipranavir e ritonavir era aumentata in pazienti con alterazioni epatiche, ma sempre all’interno dell’intervallo osservato negli studi clinici. Non è richiesto alcun aggiustamento posologico in pazienti con alterazioni epatiche lievi, ma i pazienti devono essere strettamente controllati (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

L’influenza di alterazioni epatiche moderate (classe B di Child-Pugh) o gravi (classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di dosi multiple sia di tipranavir che di ritonavir non è stata valutata finora.

Tipranavir è controindicato in caso di alterazioni epatiche moderate o gravi (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).

Popolazione pediatrica

La soluzione orale ha mostrato possedere una maggiore biodisponibilità rispetto alla formulazione capsule molli.

Aptivus 250 mg capsule molli: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Aptivus 250 mg capsule molli agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aptivus 250 mg capsule molli è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Aptivus 250 mg capsule molli: dati sulla sicurezza

Gli studi di tossicità animale sono stati effettuati con tipranavir da solo in topi, ratti e cani e in associazione con ritonavir (rapporto peso a peso 3,75:1) in ratti e cani. Gli studi con l’associazione tipranavir e ritonavir non hanno rivelato nessun ulteriore effetto tossicologico quando confrontati con gli effetti osservati negli studi di tossicità di tipranavir da solo.

Gli effetti predominanti delle somministrazioni ripetute di tipranavir in tutte le specie in cui sono stati eseguiti studi di tossicologia, erano a livello gastrointestinale (emesi, feci molli, diarrea) ed epatico (ipertrofia). Gli effetti erano reversibili con la sospensione del trattamento. Ulteriori alterazioni includevano sanguinamento nei ratti ad alte dosi (roditori specifico). Il sanguinamento osservato nei ratti era associato al tempo di protrombina (PT) prolungato, al tempo parziale di tromboplastina attivato (APTT) e a un calo di alcuni fattori dipendenti dalla vitamina K. La co-somministrazione di tipranavir con vitamina E nella forma di TPGS (d-alfatocoferolo polietileneglicol 1.000 succinato) da

2.322 UI/m2 in su ha determinato nei ratti un significativo incremento degli effetti sui parametri della

coagulazione, eventi di sanguinamento e morte. Nel cane gli studi preclinici di tipranavir non hanno evidenziato alcun effetto sui parametri della coagulazione. La co-somministrazione di tipranavir e vitamina E non è stata studiata nel cane.

La maggior parte degli effetti negli studi di tossicità a dose ripetuta apparivano a livelli di esposizione sistemici che sono equivalenti o perfino inferiori a quelli nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Negli studi in vitro, è stato osservato che tipranavir inibisce l’aggregazione piastrinica in caso di utilizzo di piastrine umane (vedere paragrafo 4.4) e il legame con il trombossano A2 mediante un modello conforme all’esposizione osservata nei pazienti trattati con Aptivus e ritonavir. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.

In uno studio condotto in ratti con tipranavir a livelli sistemici di esposizione (AUC) equivalenti all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata, non sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento e sulla fertilità. A dosaggi materni che producevano livelli di esposizione sistemica simili o al di sotto di quelli determinati dalla dose clinica raccomandata, tipranavir non produceva effetti teratogeni. Nei ratti è stata osservata a esposizioni 0,8 volte l’esposizione umana alla dose clinica, tossicità fetale (riduzione dell’ossificazione dello sterno e del peso corporeo). In studi di sviluppo pre e post natale nei ratti è stata osservata inibizione della crescita dei cuccioli a dosi tossiche per la madre pari a circa 0,8 volte l’esposizione umana.

Studi di carcinogenicità effettuati con topi e ratti hanno rivelato un potenziale tumorigeno di tipranavir specifico per queste specie, che non è stato considerato di rilevanza clinica. Tipranavir non mostra evidenza di tossicità genetica in una batteria di test in vitro e in vivo.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Aptivus 250 mg capsule molli: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aptivus 250 mg capsule molli

Aptivus 250 mg capsule molli: interazioni

Il profilo di interazione di tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è complesso. I meccanismi accertati e potenziali che contribuiscono al profilo di interazione di tipranavir sono stati descritti (vedere paragrafo 4.5).

Abacavir e zidovudina

L’uso concomitante di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con zidovudina o abacavir, determina una significativa diminuzione della concentrazione plasmatica di questi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Pertanto l’uso concomitante di zidovudina o abacavir con Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è consigliato se non in mancanza di altri NRTI disponibili adatti alla cura del paziente (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della proteasi

L’uso concomitante di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con gli inibitori della proteasi amprenavir, lopinavir o saquinavir (ciascuno associato a ritonavir a basso dosaggio) in un regime dual-boosted, determina una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della proteasi. Quando Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è stato co-somministrato con atazanavir sono stati osservati una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir ed un aumento marcato delle concentrazioni di tipranavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Al momento non sono disponibili dati sulle interazioni di tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con inibitori della proteasi diversi da quelli sopra

elencati. Pertanto la co-somministrazione di tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con gli inibitori della proteasi non è raccomandato.

Contraccettivi orali ed estrogeni

La co-somministrazione di Aptivus con ritonavir non è raccomandata data la riduzione dei livelli ematici di etinil estradiolo. Misure contraccettive alternative od addizionali devono essere assunte quando contraccettivi orali a base di estrogeni sono somministrati in concomitanza ad Aptivus in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti in trattamento con estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere tenute sotto controllo clinico per segni di deficienza estrogenica. Le donne che assumono estrogeni possono incorrere in un aumentato rischio di rash cutaneo non grave.

Anticonvulsivanti

La prescrizione di carbamazepina, fenobarbital e fenitoina deve essere effettuata con cautela. Aptivus può essere meno efficace a causa delle ridotte concentrazioni di tipranavir nel plasma dei pazienti che assumono questi medicinali in concomitanza (vedere paragrafo 4.5).

Halofantrina, lumefantrina

A causa del loro profilo metabolico e dell’intrinseco rischio di indurre torsione di punta, la somministrazione di halofantrina e lumefantrina con Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Disulfiram/metronidazolo

Aptivus capsule molli contiene alcol (etanolo 7%, cioè 100 mg per capsula o fino a 200 mg per dose) che può indurre reazioni tipiche del disulfiram quando somministrato in concomitanza a disulfiram od altri farmaci che producono questa reazione (es. metronidazolo).

Fluticasone

Atorvastatina

Tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione non è raccomandata. Devono essere presi in considerazione altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi quali pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Tuttavia, se per la cura del paziente fosse richiesta in modo specifico la atorvastatina, la somministrazione deve iniziare con la dose più bassa ed è necessario un attento monitoraggio.

Omeprazolo ed altri inibitori della pompa protonica

L’uso combinato di Aptivus e ritonavir con omeprazolo, esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Colchicina

Nei pazienti con funzione renale ed epatica normale, in caso di co-somministrazione si raccomanda una riduzione del dosaggio di colchicina od un’interruzione del trattamento con colchicina (vedere paragrafo 4.5).

Salmeterolo

L’uso concomitante di salmeterolo ed Aptivus, con ritonavir a bassa dose, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Bosentan

A causa della significativa epatotossicità di bosentan e del potenziale aumento della tossicità epatica associata ad Aptivus, co-somministrato con ritonavir a bassa dose, questa associazione non è raccomandata.

Avvertenze correlate ad alcuni eccipienti

Aptivus contiene olio di ricino poliossidrilato che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Questo medicinale contiene 100 mg di alcol (etanolo) in ogni capsula. La quantità in 250 mg di questo medicinale (cioè in una capsula) è equivalente a meno di 3 ml di birra o 1 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il profilo di interazione di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è complesso e richiede una particolare attenzione soprattutto in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Profilo metabolico di tipranavir

Uno studio cocktail è stato effettuato in 16 volontari sani trattati due volte al giorno con 500 mg di tipranavir e 200 mg di ritonavir capsule per 10 giorni per valutare l’effetto netto sull’attività di CYP 1A2 (caffeina), 2C9 (warfarina), 2D6 (destrometorfano) epatici, di CYP 3A4 (midazolam) intestinale ed epatico e P-glicoproteina (P-gp) (digossina). Allo steady-state, si è verificata una significativa induzione di CYP 1A2 e una lieve induzione di CYP 2C9. È stata osservata una potente inibizione di CYP 2D6 e delle attività del CYP 3A4 sia epatico che intestinale. L’attività della P-gp è significativamente inibita dopo la prima dose, ma si osserva una lieve induzione allo steady-state. Le raccomandazioni pratiche che derivano da questo studio sono esposte di seguito.

Studi effettuati in microsomi epatici umani indicano che tipranavir è un inibitore del CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP 2D6. L’effetto potenziale netto di tipranavir con ritonavir sul CYP 2D6 è inibitorio, perché ritonavir è un inibitore del CYP 2D6. L’effetto netto in vivo di tipranavir con ritonavir sul CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 indica, in uno studio preliminare, un potenziale di induzione di tipranavir con ritonavir su CYP 1A2 e in minore misura su CYP 2C9 e sulla P-gp dopo numerosi giorni di trattamento. Non sono disponibili dati che indichino se tipranavir inibisca o induca la glucuronosil transferasi.

Gli studi in vitro dimostrano che tipranavir è un substrato ed anche un inibitore della P-gp.

Interazioni note e interazioni teoriche con i medicinali antiretrovirali selezionati e con medicinali non- antiretrovirali sono elencate nella tabella seguente.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra Aptivus e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella seguente (aumento è indicato come “?”, diminuzione è indicata come “?”, nessun cambiamento è indicato come “?”, una volta al giorno è indicato come “QD”, due volte al giorno è indicato come “BID”). Se non diversamente riportato, gli studi elencati di seguito sono stati condotti con la dose raccomandata di Aptivus/r (cioè 500/200 mg BID). Alcuni studi farmacocinetici di interazione non sono stati condotti utilizzando la dose raccomandata, ciononostante, i risultati di molti di questi studi possono essere estrapolati per la dose raccomandata dal momento che le dosi utilizzate (ad esempio TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) rappresentavano quelle estreme di induzione ed inibizione dell’enzima epatico e comprendevano la dose raccomandata di Aptivus/r.

Medicinali per area terapeutica	Interazione variazione geometrica media (%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Antinfettivi
Antiretrovirali
Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
somministrato con questi agenti.
Abacavir 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Abacavir Cmax ? 46% Abacavir AUC ? 36% L’importanza clinica di questa riduzione non è stata stabilita, ma può diminuire l’efficacia di abacavir. Meccanismo non noto.	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con abacavir non è raccomandato a meno che non siano disponibili altri NRTI per la cura del paziente. In questi casi non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose di abacavir (vedere paragrafo 4.4).
Didanosina 200 mg BID, ? ⁶⁰ kg (TPV/r 250/200 mg BID) – 125 mg BID, < 60 kg (TPV/r 750/100 mg BID)	Didanosina Cmax ? 43% Didanosina AUC ? 33% Didanosina Cmax ? 24% Didanosina AUC ? L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di didanosina non è stata stabilita.	L’assunzione di didanosina in capsule molli gastro-resistenti deve essere effettuata ad almeno due ore di distanza dalla assunzione di Aptivus capsule molli, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, per evitare incompatibilità tra le formulazioni.
	Meccanismo sconosciuto.
Emtricitabina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Interazioni potenziali con i trasportatori renali non possono essere completamente escluse.	Nei pazienti con funzione normale renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. In caso di somministrazione concomitante di emtricitabina e

		Aptivus/ritonavir, la funzione renale deve essere valutata prima di iniziare la co- somministrazione.
Lamivudina 150 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Stavudina ⁴⁰ mg BID > 60 kg ³⁰ mg BID < 60 kg (TPV/r 750/100 mg BID)	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Zidovudina 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Zidovudina Cmax ? 49% Zidovudina AUC ? 36% L’importanza clinica di questa riduzione non è stata stabilita, ma può diminuire l’efficacia di zidovudina. Meccanismo non noto.	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con zidovudina non è raccomandato a meno che non siano disponibili altri NRTI per la cura del paziente. In questi casi non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose di zidovudina (vedere paragrafo 4.4).
Tenofovir 300 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID)	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Etravirina	Etravirina Cmax ? 71% Etravirina AUC ? 76% Etravirina Cmin ? 82%	La co-somministrazione di etravirina e Aptivus/ritonavir non è raccomandata.
	L’uso concomitante di Aptivus/ritonavir ha causato un calo dell’esposizione a etravirina che poteva pregiudicare in modo significativo la risposta virologica a etravirina.
Nevirapina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	I dati limitati resi disponibili da uno studio di fase IIa condotto su pazienti HIV-positivi suggeriscono che non sia attesa un’interazione tra nevirapina e TPV/r. Inoltre uno studio condotto con TPV/r e un altro NNRTI (efavirenz) non ha mostrato alcuna interazione clinicamente rilevante (vedere sopra).	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Rilpivirina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	L’uso concomitante di rilpivirina con alcuni inibitori della proteasi potenziati da	Quando rilpivirina è co- somministrata con Aptivus/ritonavir, si

	ritonavir ha dimostrato un aumento nel plasma delle concentrazioni di rilpivirina.	raccomanda uno stretto monitoraggio dei segni di tossicità di rilpivirina e possibilmente anche un aggiustamento della dose di rilpivirina.
Inibitori della proteasi (PI)
Come da attuali linee guida sul trattamento, la terapia con due inibitori della proteasi non è generalmente raccomandata.
Amprenavir/ritonavir 600/100 mg BID	Amprenavir Cmax ? 39% Amprenavir AUC ? 44% Amprenavir Cmin ? 55% L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di amprenavir non è stata stabilita. Meccanismo non noto.	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con amprenavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare i livelli plasmatici di amprenavir (vedere paragrafo 4.4).
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD (TPV/r 500/100 mg BID)	Atazanavir Cmax ? 57% Atazanavir AUC ? 68% Atazanavir Cmin ? 81% Meccanismo non noto. Tipranavir Cmax ? 8% Tipranavir AUC ? 20% Tipranavir Cmin ? 75% Inibizione di CYP 3A⁴ da parte di atazanavir/ritonavir e induzione da parte di tipranavir/r.	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con atazanavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare la sicurezza di tipranavir e le concentrazioni plasmatiche di atazanavir (vedere paragrafo 4.4).
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Lopinavir Cmax ? 47% Lopinavir AUC ? 55% Lopinavir Cmin ? 70% L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di lopinavir non è stata stabilita. Meccanismo non noto.	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con lopinavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare i livelli plasmatici di lopinavir (vedere paragrafo 4.4).

Saquinavir/ritonavir 600/100 mg QD	Saquinavir Cmax ? 70% Saquinavir AUC ? 76% Saquinavir Cmin ? 82% L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di saquinavir non è stata stabilita. Meccanismo non noto.	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con saquinavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare i livelli plasmatici di saquinavir (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della proteasi diversi da quelli precedentemente citati	Attualmente non sono disponibili dati sull’interazione tra tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, ed inibitori della proteasi oltre a quelli precedentemente citati.	La somministrazione concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori di fusione
Enfuvirtide Non sono stati effettuati studi d’interazione.	In studi nei quali tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, veniva utilizzato con o senza enfuvirtide, è stato osservato che le concentrazioni plasmatiche di valle allo steady- state di tipranavir erano più elevate del 45% nei pazienti trattati con enfuvirtide rispetto a quelli non trattati con enfuvirtide. Non sono disponibili informazioni sui parametri AUC e Cmax. Un’interazione farmacocinetica tra questi due medicinali non è attesa ed inoltre l’interazione non è stata confermata da nessuno studio d’interazione controllato.	L’impatto clinico proveniente dai dati osservati, riguardante in particolare il profilo di sicurezza di tipranavir con ritonavir, non è noto. Tuttavia, i dati clinici resi disponibili dagli studi RESIST non suggeriscono alcuna significativa alterazione del profilo di sicurezza di tipranavir con ritonavir associato ad enfurvitide se confrontato con i pazienti trattati con tipranavir e ritonavir senza enfurvitide.
Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Raltegravir 400 mg BID	Raltegravir Cmax ? Raltegravir AUC 0-12 ? Raltegravir C¹²: ? 45% Nonostante una riduzione di quasi della metà di C¹², i precedenti studi clinici con questa associazione non hanno mostrato un risultato indebolito. Si pensa che il meccanismo d’azione sia l’induzione di glucoronosiltransferasi da parte di tipranavir/r.	Non si raccomanda alcun particolare aggiustamento della dose quando Aptivus/ritonavir è somministrato con Raltegravir 400 mg BID. Per altre dosi di raltegravir, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di raltegravir.
Potenziatori farmacocinetici

Cobicistat e prodotti contenenti cobicistat	Quando tipranavir e cobicistat sono co-somministrati, l’esposizione è nettamente inferiore rispetto a quella di tipranavir potenziato da ritonavir a basso dosaggio.	Aptivus/ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza a cobicistat o prodotti contenenti cobicistat.
Agenti anti-HIV
Boceprevir Non sono stati effettuati studi d’interazione.	In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, boceprevir ha ridotto l’esposizione a ritonavir e ad alcuni inibitori della proteasi potenziati da ritonavir. L’esposizione a boceprevir era ridotta quando co- somministrato con lopinavir potenziato da ritonavir o da darunavir potenziato da ritonavir. Queste interazioni farmaco-farmaco possono ridurre l’efficacia degli inibitori della proteasi dell’HIV e/o di boceprevir quando co- somministrati.	La co-somministrazione di boceprevir e Aptivus/ritonavir non è raccomandata.
Telaprevir Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Quando Aptivus/ritonavir è co- somministrato con telaprevir, potrebbe essere atteso un calo o un aumento dell’esposizione a telaprevir. Esiste un effetto eterogeneo di telaprevir sui livelli plasmatici dell’inibitore della proteasi rafforzato da ritonavir, dipendente dagli inibitori della proteasi. Pertanto non può essere esclusa una modifica dell’esposizione ad Aptivus.	La co-somministrazione di telaprevir e Aptivus/ritonavir non è raccomandata.
Antifungini
Fluconazolo 200 mg QD (giorno 1) poi 100 mg QD	Fluconazolo ? Tipranavir Cmax ? 32% Tipranavir AUC ? 50% Tipranavir Cmin ? 69%	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Dosi di fluconazolo > 200 mg/die non sono raccomandate.
	Meccanismo non noto.

Itraconazolo Ketoconazolo Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che, tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, possa aumentare le concentrazioni di itraconazolo o ketoconazolo.	Itraconazolo o ketoconazolo devono essere utilizzati con cautela (dosi > 200 mg/die non sono raccomandate).
	Sulla base di considerazioni teoriche, le concentrazioni di tipranavir o ritonavir potrebbero aumentare in seguito alla co- somministrazione con itraconazolo o ketoconazolo.
Voriconazolo Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Risulta difficile poter prevedere le interazioni con tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, dal momento che il metabolismo del voriconazolo coinvolge molteplici sistemi dell’isoenzima CYP.	Sulla base dell’interazione nota tra voriconazolo e basse dosi di ritonavir (vedere ìl rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì vorìconazolo), la co-somministrazione di tipranavir/r e voriconazolo deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
Antigottosi
Colchicina Non sono stati effettuati studi d’interazione.		Si raccomanda una riduzione del dosaggio di colchicina o un’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con funzione renale o epatica normale, se è richiesto il trattamento con Aptivus/ritonavir (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione renale o epatica, la co-somministrazione di colchicina ai pazienti in trattamento con Aptivus/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Antibiotici
Claritromicina 500 mg BID	Claritromicina Cmax ?	Mentre le modifiche dei
	Claritromicina AUC ? 19%	parametri della claritromicina
	Claritromicina Cmin ? 68%	non sono da considerarsi
		clinicamente rilevanti, la
	14-OH-claritromicina Cmax ?	riduzione dell’AUC del
	97%	metabolita 14-OH- deve essere
	14-OH-claritromicina AUC ?	considerata quando il
	97%	medicinale viene utilizzato
	14-OH-claritromicina Cmin ?	nella cura delle infezioni da
	95%	Haemophilus influenzae per le
		quali il metabolita 14-OH
	Tipranavir Cmax ? 40%	risulta il più attivo. L’aumento
	Tipranavir AUC ? 66%	della Cmin di tipranavir può
	Tipranavir Cmin ? 100%	essere clinicamente rilevante.
		I pazienti che utilizzano
	Inibizione di CYP 3A⁴ da parte	claritromicina a dosi maggiori
	di tipranavir /r e P-gp (un	di 500 mg due volte al giorno
	trasportatore intestinale di	devono essere attentamente
	efflusso) inibizione da parte	monitorati per rilevare
	della claritromicina.	eventuali segni di tossicità della
		claritromicina e di tipranavir.
		Per pazienti affetti da
		disfunzione renale deve essere
		considerata una riduzione della
		dose di claritromicina (vedere ì
		rìassuntì delle caratterìstìche
		del prodotto dì clarìtromìcìna e
		rìtonavìr).
Rifabutina 150 mg QD	Rifabutina Cmax ? 70% Rifabutina AUC ? 190% Rifabutina Cmin ? 114% 25-O-desacetilrifabutina Cmax ? 3,2 volte 25-O-desacetilrifabutina AUC ? 21 volte 25-O-desacetilrifabutina Cmin ? 7,8 volte Inibizione di CYP 3A⁴ da parte di tipranavir /r Nessun cambiamento clinicamente significativo è stato osservato nei parametri farmacocinetici di tipranavir.	É raccomandata una riduzione della dose abituale di rifabutina di 300 mg/die almeno del 75% (cioè 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana). I pazienti che ricevono rifabutina con Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, devono essere costantemente monitorati a causa dell’insorgenza di eventi avversi associati alla terapia con rifabutina. Possono essere necessari ulteriori riduzioni della dose.
Rifampicina	La co-somministrazione di	L’uso contemporaneo di
	inibitori della proteasi con	Aptivus, somministrato in
	rifampicina diminuisce in modo	associazione a ritonavir a basso
	rilevante le concentrazioni di	dosaggio, e rifampicina è
	questi inibitori. Nel caso di	controindicato (vedere
	tipranavir, somministrato in	paragrafo 4.3). Devono essere
	associazione a ritonavir a basso	considerati agenti
	dosaggio, l’uso concomitante	antimicobatterici alternativi
	con rifampicina può causare	come rifabutina

	livelli inferiori ai livelli ottimali di tipranavir che possono portare ad una perdita nella risposta virologica ed alla possibile resistenza a tipranavir.
Antimalarici
Alofantrina Lumefantrina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che, tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, possa aumentare le concentrazioni di alofantrina e lumefantrina. Inibizione di CYP 3A⁴ da parte di tipranavir /r.	A causa del loro profilo metabolico e dell’intrinseco rischio di indurre la torsione di punta, la somministrazione di alofantrina e lumefantrina con Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Anticonvulsivanti
Carbamazepina 200 mg BID	Carbamazepina totale* Cmax ?	Carbamazepina deve essere
	1%3	utilizzata con cautela in
	Carbamazepina totale* AUC ?	associazione con Aptivus,
	16%	somministrato insieme a
	Carbamazepina totale* Cmin ?	ritonavir a basso dosaggio.
	23%	Dosi maggiori di
		carbamazepina (> 200 mg)
	*Carbamazepina totale = totale	possono provocare diminuzioni
	di carbamazepina ed	ancora maggiori delle
	epossicarbamazepina	concentrazioni plasmatiche di
	(entrambe sono molecole	tipranavir (vedere paragrafo
	farmacologìcamente attìve).	4.4).
	L’incremento di tutti i parametri
	farmacocinetici di
	carbamazepina non comporta
	conseguenze cliniche di rilievo.
	Tipranavir Cmin ? 61%
	(paragonato con i dati storici)
	La diminuzione delle
	concentrazioni di tipranavir può
	portare ad una diminuzione
	dell’efficacia.
	Carbamazepina induce CYP
	³A4.
Fenobarbitale	Fenitoina e fenobarbitale	Fenitoina e fenobarbitale
Fenitoina	inducono CYP 3A⁴	devono essere utilizzati con
Non sono stati effettuati studi		cautela in associazione a
d’interazione.		Aptivus, somministrato con
		ritonavir a basso dosaggio
		(vedere paragrafo 4.4).

Antispastici
Tolterodina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che, tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, possa aumentare le concentrazioni di tolterodina. Inibizione di CYP 3A⁴ e di CYP 2D⁶ da parte di tipranavir /r.	La co-somministrazione non è raccomandata.
Antagonisti del recettore dell’endotelina
Bosentan	Sulla base di considerazioni teoriche, le concentrazioni di bosentan possono aumentare a seguito della co- somministrazione di tipranavir e ritonavir a bassa dose.	La co-somministrazione di bosentan ed Aptivus con ritonavir a bassa dose non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
Atorvastatina 10 mg QD	Atorvastatina Cmax ? 8,6 volte Atorvastatina AUC ? 9,4 volte Atorvastatina Cmin ? 5,2 volte Tipranavir ? Inibizione di CYP 3A⁴ da parte di tipranavir /r	La co-somministrazione di atorvastatina ed Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata. Deve essere considerato l’impiego di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi quali pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina (vedere anche paragrafo 4.4 e le avvertenze per rosuvastatìna e pravastatìna). Nei casi in cui la co-somministrazione sia necessaria, non deve essere superata la dose giornaliera di atorvastatina di 10 mg. Si raccomanda di iniziare con la dose più bassa ed è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).

Rosuvastatina 10 mg QD	Rosuvastatina Cmax ? 123% Rosuvastatina AUC ? 37% Rosuvastatina Cmin ? 6% Tipranavir ? Meccanismo non noto.	La co-somministrazione di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e rosuvastatina deve essere iniziata con la dose più bassa (5 mg/die) di rosuvastatina, titolata sulla base della risposta terapeutica e affiancata da un attento monitoraggio clinico per osservare i sintomi associati a rosuvastatina che sono descritti nel relativo foglio illustrativo.
Pravastatina<br /> Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base delle similarità nel meccanismo di eliminazione di pravastatina e rosuvastatina, TPV/r potrebbe aumentare i livelli plasmatici di pravastatina. Meccanismo non noto.	La co-somministrazione di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e pravastatina deve essere iniziata con la dose più bassa (10 mg/die) di pravastatina, titolata sulla base della risposta terapeutica e affiancata da un attento monitoraggio clinico per osservare i sintomi da pravastatina che sono descritti nel relativo foglio illustrativo.
Simvastatina Lovastatina Non sono stati effettuati studi d’interazione.		L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di simvastatina o lovastatina è controindicato per l’aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
PREPARATI A BASE DI PIANTE MEDICINALI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non sono stati effettuati studi d’interazione.	I livelli plasmatici di tipranavir possono essere ridotti dall’uso contemporaneo di preparati a base di piante medicinali che contengono l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione da parte dell’erba di San Giovanni degli enzimi che metabolizzano tale farmaco.	Preparati a base di piante medicinali che contengono l’erba di San Giovanni non devono essere somministrati insieme ad Aptivus, somministrato con ritonavir a basso dosaggio. La co-somministrazione di Aptivus e ritonavir con l’erba di San Giovanni può diminuire in modo rilevante le concentrazioni di tipranavir e ritonavir, portare a livelli inferiori agli ottimali di tipranavir, perdita nella risposta virologica e possibile resistenza a tipranavir.
Agonisti selettivi dei recettori beta²-adrenergici per aerosol
Salmeterolo	La somministrazione concomitante di tipranavir e	La somministrazione concomitante di Aptivus, co-

	ritonavir a bassa dose può comportare un aumentato rischio degli effetti indesiderati di tipo cardiovascolare associati a salmeterolo, incluso il prolungamento QT, palpitazioni e tachicardia del seno.	somministrato a ritonavir a bassa dose, non è raccomandata.
Contraccettivi orali/Estrogeni
Etinilestradiolo 0,035 mg/ Noretindrone 1,0 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID)	Etinilestradiolo Cmax ? 52% Etinilestradiolo AUC ? 43% Meccanismo non noto. Noretindrone Cmax ? Noretindrone AUC ? 27% Tipranavir ?	L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata. Se vengono utilizzati contraccettivi orali a base di estrogeni contemporaneamente ad Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, si deve ricorrere a misure anticoncezionali alternative od aggiuntive. Le pazienti che utilizzano gli estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere clinicamente monitorate per rilevare i sintomi dovuti a carenza da estrogeni (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE⁵)
Sildenafil Vardenafil Non sono stati effettuati studi d’interazione.	La co-somministrazione di tipranavir e basse dosi di ritonavir con inibitori della PDE⁵ può aumentare in modo significativo le concentrazioni di PDE⁵ ed è possibile che si verifichi un aumento degli eventi avversi correlati agli inibitori della PDE⁵ quali ipotensione, alterazioni della vista e priapismo.	Si deve prestare particolare attenzione quando gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE⁵) sildenafil e vardenafil vengono prescritti contemporaneamente ad Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio. Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace quando usato con Aptivus, co-somministrato con ritonavir a bassa dose. C’è un aumentato potenziale per gli effetti indesiderati associati agli inibitori della PDE⁵ (che include disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata, sincope). La co-somministrazione di Aptivus/ritonavir con sildenafil, quando utilizzato per trattare l’ipertensione arteriosa polmonare, è controindicata.
Tadalafil 10 mg QD	Tadalafil prima dose Cmax ?	É raccomandata l’assunzione di
	22%	tadalafil almeno 7 giorni dopo
	Tadalafil prima dose AUC ?	la somministrazione di Aptivus
	133%	con ritonavir.
		Non è stata stabilita una dose
	Inibizione e induzione di CYP	sicura ed efficace quando usato
	³A⁴ da parte di tipranavir /r	con Aptivus, co-somministrato
		con ritonavir a bassa dose. C’è
	Tadalafil steady-state Cmax ?	un aumentato potenziale per gli
	30%	effetti indesiderati associati agli
	Tadalafil steady-state AUC ?	inibitori della PDE⁵ (che
		include disturbi visivi,
	Nessun cambiamento	ipotensione, erezione
	clinicamente significativo è	prolungata, sincope).
	stato osservato nei parametri
	farmacocinetici di tipranavir.
Analgesici narcotici
Metadone 5 mg QD	Metadone Cmax ? 55% Metadone AUC ?53% Metadone Cmin ? 50% R-metadone Cmax ? 46% R-metadone AUC ? 48%	I pazienti devono essere monitorati per la sindrome da astinenza da oppiacei. Potrebbe essere necessario un aumento della dose di metadone.
	S-metadone Cmax ? 62% S-metadone AUC ? 63%
	Meccanismo non noto.

Meperidina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, diminuisce le concentrazioni di meperidina mentre aumenta quelle del suo metabolita normeperidina.	A causa dell’aumento della concentrazione del metabolita normeperidina, che esercita sia un’attività analgesica che un’attività stimolante del SNC (ad es. convulsioni), non si raccomanda né un aumento di dosaggio né un uso prolungato di meperidina con Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio.
Buprenorfina/Naloxone	Buprenorfina ? Norbuprenorfina AUC ? 79% Norbuprenorfina Cmax ? 80% Norbuprenorfina Cmin ? 80%	A causa della riduzione dei livelli del metabolita attivo norbuprenorfina, la co- somministrazione di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e buprenorfina/ naloxone può determinare una riduzione dell’efficacia clinica di buprenorfina. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di sindrome da astinenza da oppiacei.
Immunosoppressori
Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Le concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus, se somministrati contemporaneamente a tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non sono prevedibili a causa degli effetti di antagonismo di tipranavir con ritonavir a basso dosaggio, su	Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni di questi medicinali fino a quando i livelli ematici non si siano stabilizzati.
Antitrombotici
Warfarin 10 mg QD	Prima dose tipranavir/r: S-warfarin Cmax ? S-warfarin AUC ? 18% Steady-state tipranavir/r: S-warfarin Cmax ? 17% S-warfarin AUC ? 12% Inibizione di CYP 2C⁹ con la prima dose di tipranavir/r, successivamente induzione di CYP 2C⁹ quando tipranavir/r raggiunge lo steady-state.	L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e warfarin può portare a cambiamenti dei valori di INR (International Normalised Ratio) e può influenzare l’effetto anticoagulante (effetto trombogenico) o aumentare il rischio di emorragie. Quando questi medicinali sono associati si raccomanda un attento monitoraggio clinico e biologico (misurazione dell’INR).

Antiacidi
Antiacido a base di alluminio e magnesio QD	Tipranavir Cmax ? 25% Tipranavir AUC ? 27% Meccanismo non noto.	La somministrazione di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di antiacidi deve essere separata da un intervallo di tempo di almeno due ore.
Inibitori della pompa protonica (PPI)
Omeprazolo 40 mg QD	Omeprazolo Cmax ? 73% Omeprazolo AUC ? 70% Effetti simili sono stati osservati per l’S-enantiomero, esomeprazolo. Induzione di CYP 2C¹⁹ da parte di tipranavir/r. Tipranavir ?	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con omeprazolo od esomeprazolo non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Qualora non fosse possibile evitare la somministrazione contemporanea di questi farmaci, può essere preso in considerazione un aumento della dose di omeprazolo od esomeprazolo sulla base della risposta clinica alla terapia. Non esistono dati disponibili che indichino che un aggiustamento della dose di omeprazolo od esomeprazolo possa risolvere l’interazione farmacocinetica osservata. Avvertenze circa la dose massima di omeprazolo od esomeprazolo da assumere sono descritte nel relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto. Non è necessario un aggiustamento della dose di tipranavir con ritonavir.
Lansoprazolo Pantoprazolo Rabeprazolo Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base dei profili metabolici di tipranavir/r e degli inibitori della pompa protonica, si può immaginare un’interazione. parte di tipranavir/r.	L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di inibitori della pompa protonica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Se l’associazione è considerata inevitabile, deve essere effettuata sotto attento controllo medico.

Antagonisti del recettore-H²
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Non sono disponibili dati sull’uso contemporaneo degli antagonisti del recettore-H² e tipranavir in associazione a ritonavir a basso dosaggio.	Un aumento del pH a livello gastrico, che può essere dovuto alla terapia con antagonisti del recettore-H², non risulta avere alcun impatto sulle concentrazioni plasmatiche di tipranavir.
Antiaritmici
Amiodarone Bepridil Chinidina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di amiodarone, bepridil e chinidina. Inibizione di CYP 3A⁴ da parte di Aptivus/r	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con amiodarone, bepridil o chinidina è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
Flecainide Propafenone Metoprololo (somministrato in caso di insufficienza cardiaca) Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di flecainide, propafenone e metoprololo. Inibizione di CYP 3D⁶ da parte di tipranavir/r	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con flecainide, propafenone o metoprololo è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Antistaminici
Astemizolo Terfenadina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di astemizolo e terfenadina. Inibizione di CYP 3A⁴ da parte di tipranavir/r	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con astemizolo o terfenadina è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
Derivati dell’ergot
Diidroergotamina Ergonovina Ergotamina Metilergonovina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di diidroergotamina, ergonovina, ergotamina e metilergonovina. Inibizione di CYP 3A⁴ da parte di tipranavir/r	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con diidroergotamina, ergonovina, ergotamina o metilergonovina è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).

Agenti procinetici gastrointestinali
Cisapride Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di cisapride. Inibizione di CYP 3A⁴ da parte di Aptivus/r	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con cisapride è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
Antipsicotici
Pimozide Sertindolo Quetiapina Lurasidone Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di pimozide, sertindolo, quetiapina e lurasidone. Inibizione di CYP 3A⁴ da parte di tipranavir/r	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con antipsicotici come pimozide, sertindolo, quetiapina o lurasidone è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita incluso il coma (vedere paragrafo 4.3).
Sedativi/ipnotici
Midazolam 2 mg QD (ev)	Prima dose tipranavir/r: Midazolam Cmax ? Midazolam AUC ? 5,1 volte	L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e sedativi/ipnotici come midazolam per via orale è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Se Aptivus con ritonavir è somministrato con midazolam per via parenterale si deve effettuare un attento monitoraggio clinico per l’insorgenza di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata ed eventualmente considerare un aggiustamento del dosaggio.
	Steady-state tipranavir/r: Midazolam Cmax ? 13% Midazolam AUC ? 181%
Midazolam 5 mg QD (po)	Prima dose tipranavir/r: Midazolam Cmax ? 5,0 volte Midazolam AUC ? 27 volte
	Steady-state tipranavir/r: Midazolam Cmax ? 37 volte Midazolam AUC ? 9,8 volte
	Ritonavir è un potente inibitore di CYP 3A⁴ e quindi può influenzare i medicinali metabolizzati da questo enzima.
Triazolam Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di triazolam. Inibizione di CYP 3A⁴ da parte di tipranavir/r	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con triazolam è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).

Analoghi nucleosidici inibitori della DNA polimerasi
Valaciclovir 500 mg in dose singola	La co-somministrazione di valaciclovir, tipranavir e ritonavir a bassa dose non è associata ad effetti farmacocinetici clinicamente rilevanti.	Valaciclovir ed Aptivus con ritonavir a bassa dose possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.
	Tipranavir: ? Valaciclovir: ?
Antagonisti del recettore adrenergico alfa-1
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche, la co- somministrazione di tipranavir con ritonavir a bassa dose e alfuzosina risulta in aumentate concentrazioni di alfuzosina e può comportare ipotensione.	L’uso concomitante di Aptivus, co-somministrato con ritonavir a bassa dose, con alfuzosina è controindicato.
Altri
Teofillina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Induzione di CYP 1A² da parte di tipranavir/r.	Le concentrazioni plasmatiche di teofillina devono essere monitorate durante le prime due settimane di co- somministrazione con Aptivus, somministrato con ritonavir a basso dosaggio, e, se necessario, la dose di teofillina deve essere incrementata.
Desipramina Non sono stati effettuati studi d’interazione.	tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, può aumentare le concentrazioni di desipramina. Inibizione di CYP 2D⁶ da parte di tipranavir/r.	Si raccomanda una riduzione del dosaggio ed un monitoraggio della concentrazione di desipramina.
Digossina 0,25 mg QD (ev)	Prima dose tipranavir/r: Digossina Cmax ? Digossina AUC ? Steady-state tipranavir/r: Digossina Cmax ? 20% Digossina AUC ?	Si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni sieriche di digossina fino al raggiungimento dello steady- state.
Digossina 0,25 mg QD (po)	Prima dose tipranavir/r: Digossina Cmax ? 93% Digossina AUC ? 91%
	Inibizione transitoria di P-gp da parte di tipranavir/r, seguita da induzione di P-gp da parte di

	Aptivus/r allo steady-state. Steady-state tipranavir/r: Digossina Cmax ? 38% Digossina AUC ?
Trazodone Lo studio di interazione è stato condotto solo con ritonavir	In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, l’uso contemporaneo di ritonavir a basso dosaggio (200 mg due volte al giorno) con una singola dose di trazodone, ha provocato un aumento della concentrazione plasmatica di trazodone (aumento dell’AUC di 2,4 volte). In questo studio sono stati osservati eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope in seguito alla somministrazione contemporanea di trazodone e ritonavir. Tuttavia, non è noto se l’associazione tipranavir/ritonavir possa causare un maggiore incremento dell’esposizione a trazodone.	L’associazione deve essere utilizzata con cautela e deve essere considerata una dose ridotta di trazodone.
Bupropione 150 mg BID	Bupropione Cmax ? 51% Bupropione AUC ? 56% Tipranavir ? La diminuzione dei livelli plasmatici di bupropione è dovuta probabilmente all’induzione dell’attività di CYP 2B⁶ e di quella di UGT da parte di RTV.	Qualora non fosse possibile evitare la co-somministrazione con bupropione, è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico per verificare l’efficacia del bupropione, e non bisogna superare il dosaggio raccomandato, nonostante l’induzione osservata.
Loperamide 16 mg QD	Loperamide Cmax ? 61% Loperamide AUC ? 51% Meccanismo sconosciuto. Tipranavir Cmax ? Tipranavir AUC ? Tipranavir Cmin ? 26%	Uno studio di interazione farmacodinamica condotto su volontari sani ha dimostrato che la somministrazione di loperamide ed Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non causa alcun cambiamento clinicamente rilevante della risposta respiratoria al diossido di carbonio. La rilevanza clinica della diminuzione della concentrazione plasmatica di loperamide non è nota.

Fluticasone propionato Lo studio di interazione è stato condotto solo con ritonavir	In uno studio clinico in cui il ritonavir 100 mg capsule BID veniva somministrato in associazione a 50 µg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, i livelli plasmatici di fluticasone propionato sono significativamente aumentati mentre i livelli intrinseci di cortisolo sono diminuiti approssimativamente dell’86% (90% con un intervallo di confidenza di 82-89%). Si possono verificare effetti ancora più rilevanti quando il fluticasone propionato viene inalato. Non è noto se l’associazione di tipranavir con ritonavir possa causare un maggiore aumento dell’esposizione a fluticasone.	La somministrazione contemporanea di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e questi corticosteroidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio di questo trattamento non superi il rischio di effetti sistemici derivanti dall’utilizzo di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). es. beclometasone). Inoltre, nel caso in cui venga sospesa la somministrazione di glucocorticoidi, si deve effettuare una diminuzione graduale della dose per un periodo più lungo. Gli effetti di un’elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici del ritonavir non sono ancora noti.

Aptivus 250 mg capsule molli: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Aptivus 250 mg capsule molli: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

In alcuni pazienti sono stati riportati senso di instabilità, sonnolenza e fatica; pertanto si raccomanda cautela quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari. Se i pazienti manifestano fatica, senso di instabilità o sonnolenza, devono evitare operazioni potenzialmente pericolose come guidare o utilizzare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco