Aveggio: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Aveggio (Amoxicillina Triidrato + Potassio Clavulanato): sicurezza e modo d’azione

Aveggio (Amoxicillina Triidrato + Potassio Clavulanato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Aveggio รจ indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafรฌ 4.2, 4.4 e 5.1):

Sinusite batterica acuta (diagnosticata in modo adeguato)

Otite media acuta

Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato)

Polmonite acquisita in comunitร 

Cistite

Pielonefrite

Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale, ascesso dentale grave con celluliti diffuse

Infezioni ossee ed articolari, in particolare osteomielite.

Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sullโ€™uso appropriato degli agenti antibatterici.

Aveggio: come funziona?

Ma come funziona Aveggio? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Aveggio

Categoria farmacoterapeutica: Associazione di penicilline, inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01CR02

Meccanismo dโ€™azione

Lโ€™amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o piรน enzimi (spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBP) della via biosintetica del peptidoglicano batterico, un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. Lโ€™inibizione della sintesi del peptidoglicano porta allโ€™indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica.

Lโ€™amoxicillina รจ suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attivitร  dellโ€™amoxicillina da sola non include organismi che producono tali enzimi.

Lโ€™acido clavulanico รจ un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi betalattamici, prevenendo di conseguenza lโ€™inattivazione dellโ€™amoxicillina. Lโ€™acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile.

Relazione PK/PD

Il tempo al di sopra della minima concentrazione inibente (T > MIC) รจ considerato essere la determinante maggiore dellโ€™efficacia dellโ€™amoxicillina.

Meccanismi di resistenza

I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono:

Inattivazione da parte delle beta-lattamasi batteriche che non sono esse stesse inibite dallโ€™acido clavulanico, incluse le classi B, C e D.

Alterazione delle PBP, che riduce lโ€™affinitร  dellโ€™agente antibatterico per il bersaglio.

Lโ€™impermeabilitร  dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi.

Breakpoints

I breakpoints delle MIC per amoxicillina/acido clavulanico sono definiti da The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoints di

Organismo

suscettibilit ร  (mcg/ml)

e

Suscettibile Intermedio Resistent

Haemophilus influenzae 1 ? 1 > 1
Moraxella catarrhalis 1 ? 1 > 1
Staphylococcus aureusยฒ ? 2 > 2
Stafilococchi coagulasi-negativiยฒ ? 0,25 > 0,25
Enterococcus 1 ? 4 8 > 8
Streptococcus A, B, C, G 5 ? 0,25 > 0,25
Streptococcus pneumoniaeยณ ? 0,5 1-2 > 2
Enterobacteriaceae1,4 > 8
Anaerobi Gram-negativi1 ? 4 8 > 8
Anaerobi Gram-positivi1 ? 4 8 > 8

Breakpoints non correlati alle specie1

? 2 4-8 > 8

1 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di suscettibilitร , la concentrazione dell’acido clavulanico รจ fissata a 2 mg/l

ยฒ I valori riportati sono per oxacillina

ยณ I valori di breakpoint nella tabella sono basati sui breakpoints per lโ€™ampicillina

4 Il breakpoint di resistenza di R>8 mg/l assicura che tutti i ceppi isolati con meccanismi di resistenza siano riportati come resistenti

5 I valori di breakpoint nella tabella sono basati sui breakpoints della benzilpenicillina

La prevalenza della resistenza puรฒ variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed รจ desiderabile una informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve chiedere il consiglio di un esperto nel caso la prevalenza locale della resistenza sia tale che lโ€™utilitร  dellโ€™agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile.

Specie comunemente suscettibili Micro-organismi aerobici Gram-positivi

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili)ยฃ

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae 1

Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici

Streptococcus viridans gruppo

Micro-organismi aerobici Gram-negativi

Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzaeยฒ Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Micro-organismi anaerobici

Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Specie per le quali la resistenza acquisita puรฒ essere un problema

Micro-organismi aerobici Gram-positivi

Enterococcus faecium $

Micro-organismi aerobici Gram-negativi

Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Organismi intrinsecamente resistenti

Micro-organismi aerobici Gram-negativi Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii Enterobacter sp.

Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Altri micro-organismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psitaci

Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

$ Suscettibilitร  intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza

ยฃ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a amoxicillina/acido clavulanico

1 Streptococcus pneumoniae che รจ un microorganismo resistente alla penicillina non dovrebbe essere trattato con questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafรฌ 4.2 e 4.4).

ยฒ Ceppi con suscettibilitร  ridotta sono stati ritrovati in molti paesi dellโ€™EU con una frequenza piรน alta del 10%


Aveggio: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Aveggio, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Aveggio

Assorbimento

Lโ€™amoxicillina e lโ€™acido clavulanico si dissociano completamente in soluzione acquosa a pH fisiologico.

Entrambi i componenti sono assorbiti rapidamente e bene con la via di somministrazione orale. Lโ€™assorbimento di amoxicillina/acido clavulanico รจ ottimizzato quando assunto allโ€™inizio di un pasto. A seguito di somministrazione orale, amoxicillina e acido clavulanico sono biodisponibili per il 70% circa. I profili plasmatici di entrambi i componenti sono simili e il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche al picco (Tmax) in ciascun caso รจ di circa unโ€™ora.

Di seguito sono presentati i risultati di farmacocinetica di studi separati, nei quali amoxicillina/acido clavulanico (875/125 mg compresse somministrati due volte al giorno) รจ stato somministrato a digiuno a gruppi di volontari sani.

Media (ยฑDS) dei parametri farmacocinet ici

Principio attivo somministrato

Amoxicillina AMX/CA

875 mg/125 mg Acido

clavulanico

AMX/CA

875 mg/125 mg AMX โ€“

amoxicillina,

CA โ€“ acido clavulanico

* Media (range)

Dos e (mg

)

875

125

Cmax Tmax* AUC(0-24h) Tยฝ

(mcg/ml) (ore) (mcg.h/ml) (ore)

11,64 1,50 53,52 1,19
ยฑ 2,78 (1,0-2,5) ยฑ 12,31 ยฑ 0,21
2,18 1,25 10,16 0,96
ยฑ 0,99 (1,0-2,0) ยฑ 3,04 ยฑ 0,12

Le concentrazioni sieriche di amoxicillina e acido clavulanico raggiunte con amoxicillina/acido clavulanico sono simili a quelle prodotte con la somministrazione orale di dosi equivalenti di amoxicillina e acido clavulanico da soli.

Distribuzione

Circa il 25% dellโ€™acido clavulanico nel plasma e il 18% dellโ€™amoxicillina รจ legato alle proteine. Il volume apparente di distribuzione รจ attorno a 0,3-0,4 l/kg per amoxicillina e attorno a 0,2 l/kg per lโ€™acido clavulanico.

A seguito di somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono state ritrovate nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso, nei tessuti muscolari, nel liquido sinoviale e peritoneale, bile e pus.

Lโ€™amoxicillina non รจ adeguatamente distribuita nel fluido cerebrospinale.

Dagli studi nellโ€™animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di materiale farmaco-derivato di entrambi i componenti. Lโ€™amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, puรฒ essere rilevata nel latte materno. Tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6).

Sia lโ€™amoxicillina che lโ€™acido clavulanico hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).

Biotrasformazione

Lโ€™amoxicillina รจ parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantitร  equivalenti fino al 10-25% della dose iniziale. Lโ€™acido clavulanico รจ metabolizzato in modo esteso nell’uomo, ed eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio nellโ€™aria espirata.

Eliminazione

La via principale di eliminazione dellโ€™amoxicillina รจ quella renale, mentre per lโ€™acido clavulanico รจ attraverso meccanismi sia renali che non-renali.

Lโ€™amoxicillina/acido clavulanico ha unโ€™emivita media di eliminazione di circa unโ€™ora ed una clearance totale media di circa 25 l/ora in soggetti sani. Il 60-70% circa dellโ€™amoxicillina e il 40-65% circa dellโ€™acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla somministrazione di una singola compressa di Aveggio da 250 mg/125 mg o da 500 mg/125 mg. Diversi studi hanno rilevato che lโ€™escrezione urinaria era del 50-85% per lโ€™amoxicillina e tra 27-60% per lโ€™acido clavulanico durante un periodo di 24 ore. Nel caso dellโ€™acido clavulanico, la maggiore quantitร  di farmaco รจ escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione.

Lโ€™uso concomitante di probenecid ritarda lโ€™escrezione di amoxicillina ma non ritarda lโ€™escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5).

Etร 

Lโ€™emivita di eliminazione dellโ€™amoxicillina รจ simile nei bambini, di etร  compresa tra 3 mesi circa e 2 anni, nei bambini piรน grandi e negli adulti. Nei bambini molto piccoli (inclusi quelli nati pretermine) nella prima settimana di vita lโ€™intervallo di somministrazione non dovrebbe essere superiore alle due somministrazioni al giorno a causa dellโ€™immaturitร  del sistema renale di eliminazione. Poichรฉ i pazienti anziani hanno piรน probabilmente una riduzione della funzionalitร  renale, puรฒ essere utile monitorare la funzionalitร  renale.

Genere

A seguito di somministrazione orale di amoxicillina/acido clavulanico a soggetti sani, maschi e femmine, il sesso non ha un impatto significativo sulla farmacocinetica sia di amoxicillina che di acido clavulanico.

Insufficienza renale

La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale con la riduzione della funzionalitร  renale. La riduzione della clearance del farmaco รจ piรน pronunciata per lโ€™amoxicillina che per l’acido clavulanico, in quanto una maggior quantitร  di amoxicillina รจ escreta per via renale. Pertanto la posologia nellโ€™insufficienza renale deve prevenire lโ€™eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica devono essere dosati con cautela e la funzionalitร  epatica monitorata a intervalli regolari.


Aveggio: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Aveggio agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Aveggio รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Aveggio: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per lโ€™uomo sulla base degli studi di farmacologia di sicurezza, di genotossicitร  e di tossicitร  riproduttiva.

Gli studi di tossicitร  a dosi ripetute di amoxicillina/acido clavulanico condotti nei cani hanno dimostrato irritazione gastrica e vomito, e del cambiamento di colorazione della lingua.

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con Aveggio o con i suoi componenti.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Aveggio: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Aveggio

Aveggio: interazioni

Anticoagulanti orali

Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale normalizzato in pazienti in corso di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali era stato prescritto un trattamento con amoxicillina. Se รจ necessaria la co-somministrazione, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafรฌ 4.4 e 4.8).

Metotrexato

Le penicilline possono ridurre lโ€™escrezione di metotrexato, causando un potenziale aumento nella tossicitร .

Probenecid

Lโ€™uso concomitante di probenecid non รจ raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale di amoxicillina. Dallโ€™uso concomitante di probenecid puรฒ conseguire un prolungato aumento dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico.


Aveggio: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Aveggio: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacitร  di guidare veicoli e sullโ€™uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco