Cedax (Ceftibuten): sicurezza e modo d’azione
Cedax (Ceftibuten) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
CEDAX è indicato nel trattamento delle infezioni dovute a patogeni sensibili, in particolare:
Infezioni delle alte vie respiratorie: faringiti, tonsilliti, sinusiti, otite media.
Infezioni delle basse vie respiratorie: bronchite, polmonite primaria
acquisita in comunità, broncopolmonite.
Infezioni delle vie urinarie: pielite acuta e cronica, cistopielite, cistite, uretrite. Come medicinale di seconda scelta nella uretrite acuta gonococcica non complicata.
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Cedax: come funziona?
Ma come funziona Cedax? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cedax
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici beta–lattamici. Cefalosporine.
Codice ATC: J01DD14
CEDAX è un antibiotico cefalosporinico semisintetico. Il ceftibuten possiede un ampio spettro d’attività battericida nei confronti dei batteri Gram-negativi e batteri Gram-positivi. Il ceftibuten ha dimostrato di possedere un’elevata attività (bassa MIC) contro E. coli, Klebsiella sp., Proteus, Salmonella spp., Haemophilus influenzae e Streptococcus pyogenes. È attivo anche nei confronti di Citrobacter sp., Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Enterobacter spp., Serratia spp. e Streptococcus pneumoniae. I microorganismi sensibili comprendono specie frequentemente coinvolte nelle infezioni delle alte e basse vie respiratorie e nelle infezioni acute e complicate delle vie urinarie. Non è attivo nei confronti di Stafilococchi, Enterococchi o Pseudomonas spp.
Tuttavia, questi organismi non sono comunemente implicati nelle indicazioni proposte per ceftibuten.
Attività antibatterica e meccanismo d’azione. Come per la gran parte degli antibiotici beta-lattamici, l’attività battericida del ceftibuten deriva dall’inibizione della sintesi della parete cellulare. Grazie alla sua struttura chimica il ceftibuten è altamente stabile nei confronti delle beta-lattamasi. Molti microorganismi produttori di beta-lattamasi resistenti alle penicilline o ad altre cefalosporine possono essere inibiti dal ceftibuten. Il ceftibuten è altamente stabile nei confronti delle cefalosporinasi cromosomiche e delle penicillinasi mediate dai plasmidi, tranne per le beta-lattamasi prodotte da B.fragilis. Il ceftibuten si lega essenzialmente alle PBP-3 di E.coli, dando origine a dosi pari a 1/4-1/2 della concentrazione minima inibente (MIC), alla formazione di forme filamentose, mentre si osserva lisi a dosi pari a 2 volte la MIC. La concentrazione minima battericida (CMB) per E.coli sensibile e resistente ad ampicillina è quasi uguale alla MIC. Una elevata biodisponibilità nei liquidi extracellulari consente al ceftibuten di agire su patogeni solo moderatamente sensibili “in vitro” (vedì farmacocìnetìca).
Test di sensibilità:
Test di sensiblità di diluizione in brodo
Metodi quantitativi sono usati per determinare le concentrazioni minime inibenti (MIC) antimicrobiche. Queste MIC forniscono delle stime sulla sensibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Le MIC devono essere determinate usando una procedura standardizzata. Le procedure standardizzate si basano su un metodo di diluizione con concentrazioni di inoculo standardizzate e concentrazioni di ceftibuten polvere
standardizzate. Procedure standardizzate e criteri interpretativi (breakpoint) sono fornite dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI; documento M07-A9) come anche dal European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
I valori delle MIC devono essere interpretati in base ai breakpoint stabiliti dal CLSI (Tabella 1) o dall’EUCAST (Tabella 2).
Tabella 1: CLSI MIC Breakpoint
| Organismo | Sensibile | Intermedio | Resistente |
|---|---|---|---|
| Enterobacteriaceae |
? 8 mg/l * |
16 mg/l* |
? 32 mg/l * |
|
Haemophilus influenzae e H. parainfluenzae*** |
? 2 mg/l ** |
*si applica soltanto a isolati del tratto urinario.
**Per alcune combinazioni organismo/antimicrobico, l’assenza o la rara insorgenza di ceppi resistenti preclude la definizione di categorie di risultati diverse da “sensibile”. Per i ceppi indicativi di una categoria ”non sensibile”, l’identificazione dell’organismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati (M100-S23).
***Haemophilus spp. devono essere testate nell’Haemophilus Test Medium (HTM).
Tabella 2: EUCAST MIC Breakpoint
| Organismo | Sensibile | Resistente |
|---|---|---|
|
Enterobacteriaceae UTI solamente |
? 1 mg/l | >1 mg/l |
|
Haemophilus influenzae |
? 1 mg/l | >1 mg/l |
Sensiblità di diffusione su disco
Anche i metodi quantitativi che richiedono una misurazione dei diametri della zona forniscono delle stime sulla sensibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Una tale procedura standardizzata richiede l’uso di concentrazioni di inoculo standardizzate e dischi di carta impregnati con 30 mcg di ceftibuten. I risultati devono essere interpretati in base ai breakpoint di diffusione su disco del CLSI (Tabella 3) o dell’EUCAST (Tabella 4).
Tabella 3: Breakpoint per la diffusione su disco del CLSI (diametro della zona in mm)
| Organismo | Sensibile | Intermedio | Resistente |
|---|---|---|---|
| Enterobacteriaceae* |
? 21 mm * |
18-20 mm* |
? 17 mm * |
|
Haemophilus influenzae e H. parainfluenzae*** |
? 28 mm ** |
*si applica soltanto a isolati del tratto urinario.
**Per alcune combinazioni organismo/antimicrobico, l’assenza o la rara insorgenza di ceppi resistenti preclude la definizione di categorie di risultati diverse da “sensibile”. Per i ceppi indicativi di una categoria “non sensibile”, l’identificazione dell’organismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati (M100-S23).
***Haemophilus spp. devono essere testate nell’Haemophilus Test Medium (HTM).
Per streptococchi del gruppo A soltanto un isolato che è sensibile alla penicillina (diametro della zona ? 24 mm usando un disco da 10 unità) può essere considerato sensibile a ceftibuten quando usato per un’indicazione approvata.
Tabella 4: Breakpoint di diffusione su disco dell’EUCAST (diametro della zona in mm)
| Organismo | Sensibile | Resistente |
|---|---|---|
|
Enterobacteriaceae UTI solamente |
? 23 mm | <23 mm |
|
Haemophilus influenzae* |
? 25 mm | <25 mm |
*uso di Mueller Hinton agar con sangue defibrinato di cavallo al
5% e 20 mg/l di ?-NAD (MH-F)
Controllo di qualità
Le procedure standardizzate, quali i test di diluizione in brodo e di diffusione su disco, richiedono l’utilizzo di ceppi per il controllo di qualità di laboratorio.
Gli intervalli del controllo di qualità sono stati approvati dal CLSI (Tabella 5 test della diluizione in brodo; Tabella 6 test della diffusione su disco) e dall’EUCAST (Tabella 7 test della diluizione in brodo; Tabella 8 test della diffusione su disco).
Tabella 5: Intervalli del controllo di qualità del CLSI per il test della diluizione in brodo
| Organismo |
Intervalli del controllo di qualità (mg/l) |
|---|---|
| Escherichia coli ATCC 25922 | 0,12-0,5 mg/l |
|
Haemophilus influenzae ATCC 49247 |
0,25-1 mg/l |
Tabella 6: Intervalli del controllo di qualità del CLSI per il test di diffusione su disco (disco da 30 mcg di ceftibuten)
| Organismo |
Intervalli del controllo di qualità (mm) |
|---|---|
| Escherichia coli ATCC 25922 | 27-35 mm |
|
Haemophilus influenzae ATCC 49247 |
29-36 mm |
Tabella 7: Intervalli del controllo di qualità dell’EUCAST per il test della diluizione in brodo
| Organismo |
Intervalli del controllo di qualità (mg/l) |
|
|---|---|---|
| Target | Range | |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 0,25 mg/l | 0,12-0,5 mg/l |
|
Haemophilus influenzae ATCC 49766 |
0,03 mg/l |
0,016-0,06 mg /l |
Tabella 8: Intervalli del controllo di qualità dell’EUCAST per il test di diffusione su disco (disco da 30 mcg di ceftibuten)
| Organismo |
Intervalli del controllo di qualità (mm) |
|
|---|---|---|
| Target | Range | |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 31 | 27-35 mm |
|
Haemophilus influenzae NCTC 8468 |
33 | 30-36 mm |
Attività antibatterica “in vitro”: il ceftibuten evidenzia una spiccata attività battericida; il numero delle cellule batteriche vive declina nettamente a concentrazioni pari al 50% o più della MIC; a concentrazioni pari a 2 volte la MIC la mortalità è del 99,9% con nessuna ricrescita osservata nelle 24 ore.
Nei volontari sani trattati con dosi fino a 2 g di CEDAX, non sono stati osservati effetti collaterali gravi e tutti i parametri di laboratorio sono rimasti entro i limiti normali.
Cedax: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cedax, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cedax
Le dosi somministrate oralmente sono ben assorbite, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima in 2-3 ore. Il picco medio plasmatico dopo somministrazione orale di una dose singola di 200 mg è pari a 9,9 mcg/ml (range: 7,7-11,9 mcg/ml); mentre dopo somministrazione di una dose orale singola di 400 mg il picco medio plasmatico è circa pari a 17,0 mcg/ml (range: 9,5-29,9). Quando somministrato in assenza di cibo, l’assorbimento è intorno al 90% della dose, valutato sulla base del recupero urinario.
La somministrazione orale di 400 mg di CEDAX capsule con un pasto ad alto contenuto calorico (800 calorie) e ricco di lipidi rallenta ma non diminuisce l’assorbimento di ceftibuten, mentre, come dimostrato da alcuni studi, rallenta e diminuisce l’assorbimento di CEDAX sospensione. Il ceftibuten penetra facilmente nei fluidi interstiziali, raggiungendo concentrazioni simili a quelle sieriche, che si mantengono più a lungo. Il metabolita principale, trans-ceftibuten, che possiede una attività antibiotica 8 volte inferiore al ceftibuten, rappresenta il 7,2-9,2% della quantità di farmaco totale escreto. Il ceftibuten è escreto per via renale e il 62-68% della dose somministrata viene escreta in forma immodificata nelle urine. La clearance renale è quasi identica alla clearance totale, indicando che il ceftibuten viene eliminato principalmente per via renale.
L’emivita del ceftibuten in soggetti sani è di circa 2-2,3 ore. In soggetti con modesta alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina da 30 a 49 ml/min) la emivita plasmatica media è prolungata a 7,1 ore. Il farmaco è dializzabile sia con l’emodialisi che con la dialisi peritoneale in quantità pari al 65% della dose.
Cedax: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cedax agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cedax è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cedax: dati sulla sicurezza
Il ceftibuten evidenzia una tossicità molto bassa quando somministrato ad animali da laboratorio a dosi da 250 a 1.000 volte più alte della dose utilizzata nell’uomo. Diversamente da altre cefalosporine il ceftibuten non evidenzia nefrotossicità se somministrato i.v. a dosi di 1.000 mg/kg ai conigli. Il ceftibuten ha un legame proteico dell’80% circa nelle scimmie, del 30% circa nel ratto, del 17% circa nel topo e del 65% circa nell’uomo. Il
ceftibuten non evidenzia un rilevante potenziale antigenico. Il ceftibuten non evidenzia alcun effetto “disulfiram-like” nei ratti, mentre evidenzia una tossicità acuta e cronica molto bassa nel ratto e nel cane alle dosi studiate (tossicità acuta: ratto 5.000-10.000 mg/kg – cane 2.500-
5.000 mg/kg; tossicità cronica: ratto 100-1.000 mg/kg – cane 150- 600 mg/kg). Il ceftibuten non altera il ciclo sessuale e la capacità
riproduttiva sia dei ratti sia della loro progenie. Il ceftibuten non evidenzia alcun effetto teratogeno nei ratti fino a 4.000 mg/kg/die e nei conigli fino a 40 mg/kg/die così come non induce effetti mutageni in tutti i test presi in esame.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cedax: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cedax
Cedax: interazioni
i condotti studi di interazione tra CEDAX ed ognuna delle seguenti sostanze: antiacidi ad elevato contenuto di alluminio-magnesio idrossido, ranitidina e teofillina in dose singola somministrata per via endovenosa. Non si sono verificate interazioni significative. Non sono noti gli effetti di CEDAX sui livelli plasmatici e sulla farmacocinetica della teofillina somministrata oralmente.
Le cefalosporine, ceftibuten incluso, in rari casi possono diminuire l’attività della protrombina portando ad un tempo di protrombina prolungato, specialmente in pazienti precedentemente stabilizzati con terapia anticoagulante orale. Il tempo di protrombina deve essere monitorato nei pazienti a rischio, somministrando se necessario vitamina K.
Ad oggi non sono state riportate significative interazioni con altri farmaci. Non sono state osservate con CEDAX interazioni chimiche o con test di laboratorio. È stato riportato con l’uso di altre cefalosporine un falso positivo nel test di Coombs diretto. Tuttavia, i risultati dei test in cui venivano utilizzati eritrociti di volontari sani al fine di valutare la capacità di CEDAX nel provocare reazioni “in vitro” nel test di Coombs diretto, non hanno evidenziato reazioni positive anche fino a concentrazioni di
40 µg/ml.
L’assunzione concomitante di cibo non interferisce con l’efficacia di CEDAX capsule, mentre può ritardare e diminuire l’assorbimento di CEDAX sospensione.
Cedax: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cedax: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
CEDAX non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco