Compuna: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Compuna (Rosuvastatina Sale Di Calcio + Ezetimibe): sicurezza e modo d’azione

Compuna (Rosuvastatina Sale Di Calcio + Ezetimibe) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

amento dell’ipercolesterolemia

COMPUNA è indicato come aggiunta alla dieta per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria, e come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in una combinazione a dosaggio fisso, ma come prodotti separati.

COMPUNA è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari come terapia sostitutiva in pazienti con malattia coronarica (CHD) e storia di sindrome coronarica acuta (ACS), che sono adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in una combinazione a dosaggio fisso, ma come prodotti separati.

Compuna: come funziona?

Ma come funziona Compuna? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Compuna

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi; inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi, codice ATC: C10BA06

Meccanismo d’azione

Rosuvastatina

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo. La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumento della captazione e del catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Ezetimibe

Ezetimibe fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali. Ezetimibe è attivo per via orale ed ha un meccanismo d’azione specifico che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.

Effetti farmacodinamici

Rosuvastatina

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l’ApoA-I (vedere tabella 3). Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e ApoB-ApoA-I.

Tabella 3	Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale)
Dose	N	LDL-C	C-totale	HDL-C	TG	Non HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	¹³	-7	-5	³	-3	-7	-3	⁰
⁵ mg	¹⁷	-45	-33	¹³	-35	-44	-38	⁴
¹⁰ mg	¹⁷	-52	-36	¹⁴	-10	-48	-42	⁴
²⁰ mg	¹⁷	-55	-40	⁸	-23	-51	-46	⁵
⁴⁰ mg	¹⁸	-63	-46	¹⁰	-28	-60	-54	⁰

La risposta terapeutica viene ottenuta entro 1 settimana dall’inizio della terapia ed il 90% della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in seguito.

Ezetimibe

L’ezetimibe si localizza sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale nel fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi meccanismi distinti producono insieme una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo.

E’ stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [¹⁴C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o le vitamine liposolubili A e D.

Co-somministrazione di rosuvastatina e ezetimibe

Studi epidemiologici hanno stabilito che morbilità e mortalità cardiovascolare variano in misura diretta con i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL ed in misura inversa con i livelli di colesterolo HDL. La somministrazione di ezetimibe con una statina si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica e una storia di sindrome coronarica acuta.

Efficacia e sicurezza clinica

Ipercolesterolemia primaria

Uno studio clinico randomizzato di 6 settimane, in doppio cieco ed a gruppi paralleli, ha valutato la sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe (10 mg) in concomitanza ad una terapia stabile di rosuvastatina contro un aumento graduale di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n=440). Dati aggregati hanno dimostrato che l’ezetimibe somministrata in aggiunta a 5 mg o 10 mg di rosuvastatina riduce il colesterolo LDL del 21%. Al contrario, raddoppiare la dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg riduce il colesterolo LDL del 5,7% (con la differenza tra un gruppo e l’altro del 15,2%, p<0,001). Individualmente, l’ezetimibe in aggiunta a 5 mg di rosuvastatina ha ridotto il colesterolo LDL più di quanto abbiano fatto 10 mg di rosuvastatina (12,3% di differenza, p<0,001) e l’ezetimibe in aggiunta a 10 mg di rosuvastatina ha ridotto il colesterolo LDL più di quanto abbiano fatto 20 mg (differenza del 17,5%, p<0,001).

E’ stato condotto uno studio randomizzato di 6 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di 40 mg di rosuvastatina da sola o in combinazione con 10 mg di ezetimibe in pazienti ad alto rischio di malattie coronariche (n=469). Un numero significativamente più alto di pazienti trattati con rosuvastatina/ezetimibe, ha raggiunto i livelli di colesterolo LDL fissati dal programma ATP III rispetto alla sola rosuvastatina (<100 mg/dl, 94,0% contro 79,1%, p<0,001).

40 mg di rosuvastatina sono risultati efficaci nel migliorare il profilo lipidico aterogenico in questa popolazione ad alto rischio.

Uno studio in aperto randomizzato della durata di 12 settimane, ha analizzato il livello di riduzione delle LDL in ciascun braccio di trattamento (rosuvastatina 10 mg più ezetimibe 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 40 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 80 mg/ezetimibe 10 mg). La riduzione dai livelli iniziali è stata del 59,7% con le combinazioni di rosuvastatina a basse dose, significativamente superiore rispetto alla combinazioni a basse dosi di simvastatina, 55,2% (p<0,05).

Il trattamento con la combinazione di rosuvastatina ad alta dose ha ridotto il livello di colesterolo LDL del 63,5% rispetto alla riduzione del 57,4% con la combinazione di simvastatina ad alta dose (p<0,001).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente rosuvastatina e il medicinale di riferimento contenente ezetimibe, in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento con elevati livelli di colesterolo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Compuna: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Compuna, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Compuna

Terapia con rosuvastatina ed ezetimibe

L’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un incremento pari a 1,2 volte dell’AUC della rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici. Un’interazione farmacodinamica, in termini di reazioni avverse, tra rosuvastatina ed ezetimibe non può essere esclusa.

Rosuvastatina

Assorbimento: la massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione:

la rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.

I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è di circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi circolante.

Escrezione: rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata. L’emivita è di circa 19 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.

Linearità: l’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere.

Popolazioni speciali

Età e sesso:

non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica di rosuvastaina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile a quella dei volontari adulti (vedere “Popolazìone Pedìatrìca” sotto).

Etnia:

studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e C_max.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri.

Insufficienza renale:

in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di danno renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.

Insufficienza epatica:

in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di danno epatico, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh ? 7; tuttavia, in due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 è stato riscontrato un aumento dell’esposizione sistemica di 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9.

Polimorfismi genetici:

Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati ad una maggiore esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non viene stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che risultano avere questi tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di COMPUNA .

Popolazione pediatrica:

due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età fra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (per un totale di 214 pazienti) hanno dimostrato che l’esposizione nei pazienti pediatrici è comparabile o inferiore a quella

nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina è stata prevedibile rispetto al dosaggio e al tempo durante un periodo di due anni.

Ezetimibe

Assorbimento: A seguito di somministrazione orale, l’ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata perché il contenuto è potenzialmente insolubile in un mezzo acquoso adatto ad iniezione.

La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe. L’ezetimibe può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione:

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l’88-92%, rispettivamente.

Metabolismo: L’ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. E’ stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10-20% e l’80-90% del totale del farmaco presente nel plasma, rispettivamente. Entrambi sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe- glucuronide è di circa 22 ore.

Escrezione: a seguito di somministrazione orale di ¹⁴C ezetimibe (20 mg) nell’uomo, l’ezetimibe totale era di circa il 93% della radioattività totale del plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

Popolazioni speciali

Età e sesso: Le concentrazioni plasmatiche per l’ezetimibe totale sono di circa 2 volte più elevate negli anziani (? 65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario l’aggiustamento del dosaggio negli anziani. Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono leggermente superiori (circa il 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra gli uomini e le donne trattati con ezetimibe. Pertanto, anche in base al sesso, non risulta necessario un aggiustamento del dosaggio.

Insufficienza renale:

dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; clearance della creatinina media ?30 ml/min/1,73 m²), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9). Tale risultato non viene considerato significativo dal punto di vista clinico. Non è necessario l’aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale.

Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un’esposizione all’ezetimibe totale maggiore di 12 volte.

Insufficienza epatica:

a seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh > 9), l’ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica: la farmacocinetica di ezetimibe è simile tra bambini ?6 anni e adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica < 6 anni di età non sono disponibili. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici ed in pazienti adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote o sitosterolemia

Compuna: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Compuna agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Compuna è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Compuna: dati sulla sicurezza

Negli studi di co-somministrazione con ezetimibe e con statine, gli effetti tossici sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell’esposizione a dosaggi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell’uomo (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2.000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi).

In una serie di saggi in vivo e in vitro, l’ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico. I test di carcinogenesi a lungo termine sull’ezetimibe sono stati negativi. La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è stata teratogenica nei ratti. In coniglie gravide, è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre toraciche e caudali, ridotto numero delle vertebre caudali).

Rosuvastatina

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull’hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani ai dosaggi più alti.

La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione.

Ezetimibe

Gli studi sulla tossicità cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (?0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. In uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die tuttavia, non sono stati osservati aumenti nell’incidenza di colelitiasi od altri effetti a livello epatobiliare. La significatività di questi dati per l’uomo non è nota. Non può essere escluso un rischio di effetto litogenico associato all’uso terapeutico di ezetimibe.

L’ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogenico nei ratti o nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte gravide ed in coniglie trattate con dosi multiple di 1.000 mg/kg/die. La somministrazione di ezetimibe in associazione con lovastatina ha mostrato di avere effetti letali per l’embrione.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Compuna: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Compuna

Compuna: interazioni

Controindicazioni

Ciclosporina:

durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere paragrafo 4.3).

COMPUNA è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata solo con ezetimibe.

In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione all’ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo.

In uno studio di crossover a due periodi su 12 individui sani la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto ad una dose singola di 100 mg di ciclosporina assunta da sola.

Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale.

Combinazioni non raccomandate

Inibitori delle proteasi

: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) è stata associata con un aumento approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell’AUC e della C_max di rosuvastatina allo steady-state. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafì 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

L’associazione non è adatta per una terapiainiziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto è possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato.

Inibitori delle proteine di trasporto:

aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2, 4.4, e la Tabella 1 al paragrafo 4.5).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti

:l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della C_max e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli.

Nei pazienti che assumono fenofibrato ed ezetimibe i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di malattie della colecisti (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte rispettivamente).

La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile che porta alla colelitiasi. In studi sull’animale, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.

Acido Fusidico:

il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4).

Altre interazioni

Antiacidi:

la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

Eritromicina

:l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC_0-t di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Antagonisti della vitamina K:

come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di COMPUNA in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori di

INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di COMPUNA può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi dell’INR in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin e al fluindione. Se COMPUNA viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindion, il valor dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva:

L’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

In studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).

Colestiramina:

la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + exetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ezetimibe:

l’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha comportato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Non è possibile escludere un’interazione farmacodinamica, in termini di eventi avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di questi eventi può pertanto essere aumentato con l’uso concomitante di ezetimibe e rosuvastatina. Si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Altri farmaci:

sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina.

In studi clinici di interazione l’ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.

Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se il previsto aumento dell’esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l’esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1.9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3.1 volte).

Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati

Regime posologico di interazione farmacologica	Regime posologico di rosuvastatina	Modifica dell’AUC* di rosuvastatina

Ciclosporina 75 mg BID fino a 200 mg BID, 6 mesi	¹⁰ mg OD, 10 giorni	7.1-volte?
Regorafenib 160 mg, una volta al giorno, 14 giorni	⁵ mg dose singola	3.8-volte?
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	¹⁰ mg, dose singola	3.1- volte ?
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	¹⁰ mg, dose singola	Velpatasvir 100 mg una volta al giorno
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni	⁵ mg, dose singola	2.6-volte?
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, 11 giorni	¹⁰ mg, dose singola	2.3-volte?
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	⁵ mg una volta al giorno, 7 giorni	2.2-volte?
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	²⁰ mg OD, 7 giorni	2.1- volte ?
Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita da 75 mg alle 24 ore	²⁰ mg, dose singola	² – volte ?
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	⁸⁰ mg, dose singola	1.9- volte ?
Eltrombopag 75 mg OD, 10 giorni	¹⁰ mg, dose singola	1.6- volte ?
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	¹⁰ mg OD, 7 giorni	1.5- volte ?
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni	¹⁰ mg, dose singola	1.4- volte ?
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1.4- volte ?
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni	¹⁰ mg, dose singola	1.4- volte ? **
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni	¹⁰ mg, OD, 14 giorni	1.2- volte ? **
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni	¹⁰ mg, dose singola	?
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni	⁴⁰ mg, 7 giorni	?
Silimarina 140 mg TID, 5 giorni	¹⁰ mg, dose singola	?
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni	¹⁰ mg, 7 giorni	?
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni	²⁰ mg, dose singola	?
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni	⁸⁰ mg, dose singola	?
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni	⁸⁰ mg, dose singola	?
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	⁸⁰ mg, dose singola	28% ?
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni	²⁰ mg, dose singola	47% ?
* I dati riportati come modifica di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina da sola. I dati riportati come modifica % rappresentano la differenza % relativa alla rosuvastatina da sola. L’aumento è indicato come “?”,nessuna modifica come “?”, la diminuzione come “?”. ** Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo

OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

La combinazione non è adatta per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto è possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato.

Popolazione pediatrica: studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti

Compuna: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Compuna: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

COMPUNA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi al fine di valutare l’effetto della rosuvastatina e/o dell’ezetimibe sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guida o si utilizzano macchinari, si deve considerare che, durante il trattamento, si possono verificare capogiri.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco