Doptelet (Avatrombopag Maleato): sicurezza e modo d’azione
Doptelet (Avatrombopag Maleato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Doptelet è indicato per il trattamento della trombocitopenia grave, nei pazienti adulti con malattia epatica cronica e programmati per essere sottoposti a una procedura invasiva.
Doptelet: come funziona?
Ma come funziona Doptelet? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Doptelet
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri emostatici per uso sistemico, codice ATC: B02BX08
Meccanismo d’azione
Avatrombopag è una piccola molecola agonista dei recettori della trombopoietina (TPO), attiva per via orale, che stimola la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti dalle cellule progenitrici del midollo osseo, aumentando, di conseguenza, la produzione di piastrine. Avatrombopag non compete con la TPO per il legame ai recettori della TPO e ha un effetto additivo alla TPO sulla produzione di piastrine.
Efficacia e sicurezza clinica
In 2 studi multicentrici di fase III, in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo, di identico disegno (Studio 1 e Studio 2), sono state prese in esame efficacia e sicurezza di avatrombopag, per il trattamento di pazienti adulti con malattia epatica cronica e conta piastrinica ? 50 x 109/L, programmati per essere sottoposti a una procedura medica . Sulla base del valore della conta piastrinica rilevata al basale, in ogni studio, i pazienti sono stati assegnati alla coorte con bassa conta piastrinica basale (? 40 x 109/L) o alla coorte con alta conta piastrinica basale
(da ? 40 a ? 50 x 109/L),. I pazienti sono stati quindi randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere avatrombopag o placebo.
I pazienti della coorte con bassa conta piastrinica basale hanno ricevuto 60 mg di avatrombopag o placebo corrispondente, una volta al giorno per 5 giorni, mentre i pazienti nella coorte con alta conta piastrinica basale hanno ricevuto 40 mg di avatrombopag o placebo, una volta al giorno per 5 giorni.
La procedura chirurgica prevista (procedure a basso rischio emorragico, come endoscopie e colonscopie [60,8%]; a rischio emorragico moderato, come biopsia e chemioembolizzazione epatica per carcinoma epatocellulare [17,2%]; o ad alto rischio emorragico, come interventi odontoiatrici e ablazione a radiofrequenza [22,1%]) è stata programmata, per i pazienti idonei, da 5 a 8 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento. Le popolazioni di pazienti delle coorti con bassa e alta conta piastrinica basale, erano simili e composte per il 66% da uomini e per il 35% da donne; per il 61% da bianchi, per il 34% da asiatici e per il 3% da neri, con una età mediana di 58 anni. I pazienti di età ? 65 anni erano in totale il 24,8%, mentre il 4,6% aveva ? 75 anni e 1 solo paziente (0,2%) aveva ? 85 anni. I punteggi MELD dei pazienti variavano da < 10 (37,5%), 10-14 (46,3%) e
da > 14 a < 24 (16,2%) e includevano pazienti in CTP classe A (56,4%), B (38,1%) e C (5,6%).
Nello Studio 1 sono stati randomizzati in totale 231 pazienti: 149 nel gruppo avatrombopag e 82 nel gruppo placebo. Nella coorte con bassa conta piastrinica basale, il valore medio della conta piastrinica basale era 31,1 x 109/L per il gruppo trattato con avatrombopag e 30,7 x 109/L per i pazienti trattati con placebo. Nella coorte con alta conta piastrinica basale, il valore medio della conta piastrinica basale era 44,3 x 109/L per i pazienti trattati con avatrombopag e 44,9 x 109/L per i pazienti trattati con placebo.
Nello Studio 2 sono stati randomizzati in totale 204 pazienti: 128 nel gruppo di trattamento con avatrombopag e 76 nel gruppo di trattamento con placebo. Nella coorte con bassa conta piastrinica basale, il valore medio della conta piastrinica basale era 32,7 x 109/L per il gruppo trattato con avatrombopag e 32,5 x 109/L per i pazienti trattati con placebo. Nella coorte con alta conta piastrinica basale, il valore medio della conta piastrinica basale era 44,3 x 109/L per i pazienti trattati con avatrombopag e 44,5 x 109/L per i pazienti trattati con placebo.
I soggetti che hanno risposto alla terapia sono stati definiti come pazienti che non hanno necessitato di trasfusioni di piastrine, né procedure di emergenza per emorragia dopo la randomizzazione e fino a
7 giorni dopo la procedura programmata. I risultati sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2: Risultati di efficacia per coorte di conta piastrinica basale e gruppo di trattamento –
Studio 1 e Studio 2
| Coorte con bassa conta piastrinica basale (< 40 x 109/L) | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Categoria | Studio 1 | Studio 2 | |||
|
Placebo (n = 48) |
Avatrombopag 60 mg (n = 90) |
Placebo (n = 43) |
Avatrombopag 60 mg (n = 70) |
||
| Percentuale di soggetti che non hanno necessitato di trasfusioni di piastrine o procedure di emergenza per emorragia | |||||
|
Soggetti che hanno risposto alla terapia CI al 95%a |
23% (11, 35) |
66% (56, 75) |
35% (21, 49) |
69% (58, 79) |
|
| Valore pb | < 0,0001 | 0,0006 | |||
| Percentuale di soggetti che hanno raggiunto una conta piastrinica ? 50 × 109/L alla data della procedura | |||||
|
Soggetti che hanno risposto alla terapia CI al 95%a |
4% (0, 10) |
69% (59, 79) |
7% (0, 15) |
67% (56, 78) |
|
| Valore pb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Variazione della conta piastrinica dal basale alla data della procedura | |||||
| Media (DS) x 109/L | 0,8 (6,4) | 32,0 (25,5) | 3,0 (10,0) | 31,3 (24,1) | |
| Mediana x 109/L | 0,5 | 28,3 | 0,5 | 28,0 | |
| Valore pc | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Alta conta piastrinica basale (da ? 40 a < 50 x 109/L) | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Categoria | Studio 1 | Studio 2 | |||
|
Placebo (n = 34) |
Avatrombopag 40 mg (n = 59) |
Placebo (n = 33) |
Avatrombopag 40 mg (n = 58) |
||
| Percentuale di soggetti che non hanno necessitato di trasfusioni di piastrine o procedure di emergenza per emorragia | |||||
|
Soggetti che hanno risposto alla terapia CI al 95%a |
38% (22, 55) |
88% (80, 96) |
33% (17, 49) |
88% (80, 96) |
|
| Valore pb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Percentuale di soggetti che, alla data della procedura, hanno raggiunto una conta piastrinica ? 50 × 109/L | |||||
|
Soggetti che hanno risposto alla terapia CI al 95%a |
21% (7, 34) |
88% (80, 96) |
39% (23, 56) |
93% (87, 100) |
|
| Valore pb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Variazione della conta piastrinica dal basale alla data della procedura | |||||
| Media (DS) x 109/L | 1,0 (9,3) | 37,1 (27,4) | 5,9 (14,9) | 44,9 (33,0) | |
| Mediana x 109/L | 0,0 | 33,0 | 3,3 | 41,3 | |
| Valore pc | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
|
a Intervallo di confidenza bilaterale al 95%, basato sull’approssimazione normale. b Test di Cochran-Mantel-Haenszel. c Test di Wilcoxon della somma dei ranghi. |
|||||
In entrambi i gruppi di trattamento con avatrombopag è stato osservato, nel tempo, un aumento misurato della conta piastrinica a partire dal 4 giorno dopo la somministrazione (post-dose), che ha raggiunto il massimo al 10 -13 giorno, per poi tornare a valori prossimi al basale entro il 35 giorno 35 (Figura 1); la conta piastrinica media è rimasta su valori uguali o superiori a 50 x 109/L al
17 giorno (5 Visita).
Figura 1:Conta piastrinica media (+/- errore standard) per giorni, a partire dall’inizio della somministrazione, per coorte di conta piastrinica basale e gruppo di trattamento – Studio 1 e Studio 2 raggruppati
Per i gruppi di popolazione degli studi di fase III (Studio 1 e Studio 2), l’efficacia di avatrombopag è risultata simile nei vari sottogruppi. La percentuale di soggetti che non ha necessitato di trasfusioni di piastrine, né di procedure di emergenza per emorragia, è stata, in generale, simile nei vari sottogruppi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Doptelet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per trombocitopenia secondaria a malattia epatica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Doptelet: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Doptelet, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Doptelet
Assorbimento
A seguito della somministrazione orale di avatrombopag, i profili della concentrazione plasmatica/tempo sono stati caratterizzati da un tempo di latenza breve (0,5-0,75 ore), con un picco di esposizione a 6-8 ore dopo la somministrazione (post-dose). In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple, condotto su volontari sani, lo stato stazionario (steady state) è stato raggiunto entro il
5 giorno della somministrazione. Su soggetti sani, sono stati condotti studi clinici randomizzati, in aperto, con disegno replicato incrociato, per determinare gli effetti sulla biodisponibilità e variabilità farmacocinetica di avatrombopag. di alimenti ad alto e a basso contenuto lipidico. La somministrazione con entrambi i tipi di alimenti non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla concentrazione massima (Cmax) o sull’entità dell’esposizione (AUC) ad avatrombopag. Tuttavia, in caso di somministrazione con il cibo, è stata evidenziata una significativa riduzione (circa il 50%) della variabilità di AUC e di Cmax di avatrombopag, sia inter- che intra-soggetto (vedere
paragrafi 4.2 e 4.5). Interazioni con gli alimenti
La co-somministrazione di avatrombopag con un pasto ad alto o a basso contenuto lipidico non ha avuto come conseguenza variazioni clinicamente rilevanti del la concentrazione massima o dell’entità del’assorbimento di avatrombopag. Tuttavia, la somministrazione di avatrombopag con un pasto, sia ad alto che a basso contenuto lipidico, haridotto di circa il 50% la variabilità farmacocinetica sia
inter- che intra-soggetto di avatrombopag Pertanto, si raccomanda di somministrare avatrombopag con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Studi in vitro indicano che avatrombopag stabilisce un forte legame con le proteine plasmatiche umane (> 96%). Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con trombocitopenia e malattia epatica cronica, il volume apparente di distribuzione di avatrombopag è di circa 180 L, il che indica una estesa distribuzione di avatrombopag.
Biotrasformazione
Tabella 3: Interazioni farmacologiche: variazioni nella farmacocinetica di avatrombopag in presenza di farmaci somministrati in concomitanza
| Farmaco somministrato in concomitaza* |
Rapporto tra medie geometriche [IC al 90%] della PK di avatrombopag con/senza farmaci, somministrati in concomitanza (nessun effetto = 1,00) |
|
|---|---|---|
| AUC0-inf | Cmax | |
| Inibitore potente di CYP3A | ||
| Itraconazolo | 1,37 | 1,07 |
| (1,10; 1,72) | (0,86; 1,35) | |
| Fluconazolo | 2,16 | 1,17 |
| (1,71; 2,72) | (0,96; 1,42) | |
| e potente di CYP3A | ||
| Rifampicina | 0,57 | 1,04 |
| (0,47; 0,62) | (0,88; 1,23) | |
| Inibitore di glicoproteina-P (P-gp) | ||
| Ciclosporina | 0,83 | 0,66 |
| (0,65; 1,04) | (0,54; 0,82) | |
| Inibitore di glicoproteina-P (P-gp) e inibitore moderato di CYP3A | ||
| Verapamil | 1,61 | 1,26 |
| (1,21; 2,15) | (0,96; 1,66) | |
* Allo stato stazionario, ad eccezione della ciclosporina che è somministrata come singola dose.
Effetti di avatrombopag
Avatrombopag, in vitro, è un inibitore del trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e 3 e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP) ma non del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3, né del trasportatore di cationi organici (OCT) 2.
Effetti delle proteine di trasporto
Eliminazione
La via prevalente di eliminazione di avatrombopag è quella fecale. Dopo la somministrazione di una dose singola di 20 mg di 14C-avatrombopag a volontari maschi sani, l’88% della dose è stata rilevata nelle feci e il 6% nelle urine. Di questo 88% di materiale correlato al farmaco presente nelle feci, il 77% è stato identificato come farmaco immodificato (34%) e il 44% sotto forma di
4-idrossi-metabolita. Nel plasma non è stato rilevato alcun metabolita di avatrombopag .
L’emivita di eliminazione plasmatica media (CV%) di avatrombopag è di circa 19 ore (19%). Si stima che la media (CV%) della clearance di avatrombopag sia pari a 6,9 L/h (29%).
Linearità
Avatrombopag ha dimostrato di possedere una farmacocinetica proporzionale alla dose, dopo la somministrazione di dosi singole da 10 mg (0,25 volte il dosaggio minimo approvato), fino a 80 mg (1,3 volte il dosaggio massimo raccomandato).
Popolazioni speciali
Anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione relativa alle concentrazioni plasmatiche di avatrombopag, ottenuta da studi clinici condotti su soggetti sani e pazienti con trombocitopenia secondaria a malattia epatica cronica, che comprendeva l’11% (84/787) della popolazione dello studio di età ? 65 anni, ha indicato che l’esposizione ad avatrombopag non è condizionata dall’età (vedere paragrafo 4.2).
Gruppi razziali o etnici
L’analisi farmacocinetica di popolazione relativa alle concentrazioni plasmatiche di avatrombopag, ottenuta da studi clinici condotti su soggetti sani e pazienti con trombocitopenia secondaria a malattia epatica cronica, ha indicato che l’esposizione ad avatrombopag era simile nelle diverse etnie considerate nello studio.
Compromissione renale
Studi sull’uomo hanno dimostrato che la via renale non rappresenta la via di eliminazione primaria sia per la forma immodificata di avatrombopag che per il suo metabolita. Sulla base del profilo metabolico noto di avatrombopag e del fatto che solo il 6% della dose viene escreta nelle urine, la probabilità che in presenza di compromissione renale questa possa esercitare un effetto sulla farmacocinetica di avatrombopag è considerata molto remota (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
L’analisi farmacocinetica di popolazione relativa ad avatrombopag, eseguita su soggetti sani e pazienti con trombocitopenia causata da malattia epatica cronica, ha evidenziato esposizioni simili fra soggetti sani e soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (CrCL ? 30 mL/min, formula di Cockcroft-Gault).
La farmacocinetica e la farmacodinamica di avatrombopag non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale severa (CrCL < 30 mL/min, formula di Cockcroft-Gault), inclusi i pazienti con necessità di emodialisi.
Compromissione epatica
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha valutato le esposizioni plasmatiche ad avatrombopag, in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, basata sui punteggi MELD (Model for
End-Stage Liver Disease) e sui punteggi Child-Turcotte-Pugh. Nelle esposizioni ad avatrombopag, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra pazienti con punteggi di
Child-Turcotte-Pugh (intervallo = 5-12) o MELD (intervallo = 4-23) e soggetti sani. In studi “pivotal” di fase III, l’esposizione plasmatica ad avatrombopag è risultata comparabile in pazienti con malattia epatica cronica secondaria a epatite virale (n = 242), steatoepatite non alcolica (n = 45) ed epatopatia alcolica (n = 49), oltre a risultare comparabile anche con quella di soggetti sani (n = 391). A causa delle limitate informazioni disponibili, nei pazienti in classe C Child-Pugh, avatrombopag deve essere usato solo se i benefici attesi superano i rischi previsti.
Doptelet: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Doptelet agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Doptelet è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Doptelet: dati sulla sicurezza
Avatrombopag non stimola la produzione di piastrine in topi, ratti, scimmie o cani, a causa della sua esclusiva specificità verso i recettori della TPO. Pertanto, i dati ottenuti da questi studi sugli animali non costituiscono modello completo circa i potenziali effetti avversi nell’uomo, correlati all’aumento della conta piastrinica causata da avatrombopag.
Negli studi preclinici, sono stati osservati effetti soltanto con esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. In studi “pivotal”, la tossicità primaria, a dosi ripetute, di avatrombopag è stata osservata, con dosi elevate,
nello stomaco, ma con adeguati margini di sicurezza se comparati con l’esposizione alla dose massima raccomandata nell’uomo; tali effetti sono risultati reversibili anche negli studi di tossicità cronica.
Cancerogenesi
In studi di cancerogenesi, della durata di due anni, condotti su topi e ratti , con dosi elevate si sono verificati casi di tumori gastrici (carcinoidi) delle cellule neuroendocrine (cellule
simil-enterocromaffini-, ECL). Si è ritenuto che la causa dei carcinoidi gastrici sia probabilmente dovuta alla prolungata ipergastrinemia osservata negli studi di tossicità. Nei roditori, i carcinoidi gastrici correlati alla ipergastrinemia sono generalmente considerati essere a basso rischio o di scarsa rilevanza per l’uomo.
In un test di mutazione batterica inversa (AMES), in vitro, avatrombopag non ha mostrato proprietà mutagene, né proprietà clastogeniche, in vitro, in un test di aberrazioni cromosomiche su linfociti umani o, in vivo, in un test dei micronuclei del midollo osseo di ratti.
Tossicologia e/o farmacologia animale
In studi di tossicità a dosi ripetute della durata minima di 4 settimane, condotti su topi, ratti e scimmie cynomolgus, sono state osservate lesioni gastriche correlate al trattamento. In queste specie avatrombopag è stato associato ad alterazioni istopatologiche della mucosa fundica dello stomaco ghiandolare, caratterizzate da degenerazione dell’epitelio ghiandolare, con riduzione del numero di cellule parietali mature. A questo effetto non è stata associata una risposta infiammatoria, né alcuna evidenza di erosione o formazione di ulcere. La gravità delle lesioni gastriche dipendeva dalla dose di avatrombopag e dalla durata della somministrazione, indicando una chiara tendenza alla reversibilità durante il periodo di guarigione. Le esposizioni (AUC) a dosi che non mostravano presenza di lesioni gastriche nelle varie specie sono state da 3 a 33 volte superiori all’esposizione nell’uomo, alla massima dose raccomandata (MRHD).
Tossicità della riproduzione e dello sviluppo
Avatrombopag non ha avuto conseguenze sulla fertilità, né sulle prime fasi dello sviluppo embrionale di ratti maschio e femmina a esposizioni, rispettivamente, 22 volte e 114 volte superiori all’AUC osservata nei pazienti alla dose giornaliera raccomandata di 60 mg
Escrezione nel latte materno
Dopo somministrazione orale di avatrombopag radiomarcato, avatrombopag si ritrova nel latte di ratti femmina in allattamento. I parametri farmacocinetici di avatrombopag nel latte materno sono risultati simili a quelli plasmatici, con un rapporto di esposizione alla radioattività correlata ad avatrombopag (latte/plasma) pari a 0,94.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Doptelet: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Doptelet
Doptelet: interazioni
Inibitori della glicoproteina-P (P-gp)
L’uso concomitante di avatrombopag con inibitori della P-gp ha comportato alterazioni dell’esposizione non clinicamente significative. Non sono previste raccomandazioni riguardo a un adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
necessario esaminare questi pazienti nel giorno stabilito per la procedura, per evidenziare un aumento inaspettato ed eccezionalmente elevato della conta piastrinica (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Doptelet: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Doptelet: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Doptelet non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco