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Doptelet

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Doptelet: ultimo aggiornamento pagina: 25/02/2020 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Doptelet 20 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene avatrombopag maleato equivalente a 20 mg di avatrombopag.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 120,8 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, da 7,6 mm, , di colore giallo pallido, con “AVA” impresso su un lato e “20” impresso sull’altro lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Doptelet è indicato per il trattamento della trombocitopenia grave, nei pazienti adulti con malattia epatica cronica e programmati per essere sottoposti a una procedura invasiva.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Prima della somministrazione della terapia con Doptelet e nel giorno stabilito per la procedura, nelle popolazioni di pazienti specificate ai paragrafi 4.4 e 4.5, eseguire una conta piastrinica, al fine di accertarsi di un aumento adeguato della quantità di piastrine, senza aumenti inaspettati ed eccezionalmente elevati della conta piastrinica.

Posologia

La dose giornaliera raccomandata di avatrombopag si basa sulla conta piastrinica del paziente (vedere Tabella 1). La somministrazione deve iniziare da 10 a 13 giorni prima della data prevista per la procedura. Il paziente deve sottoporsi alla procedura da 5 a 8 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di avatrombopag.

Tabella 1 Dose giornaliera raccomandata per avatrombopag

Conta piastrinica (x 109/L) Dose singola giornaliera Durata della terapia
< 40 60 mg (tre compresse da 20 mg) 5 giorni
Da ≥ 40 a < 50 40 mg (due compresse da 20 mg) 5 giorni

Durata del trattamento

A causa delle limitate informazioni disponibili, avatrombopag non deve essere assunto per più di 5 giorni.

Mancata assunzione di una o più dosi

Se si salta una dose, questa dovrà essere assunta non appena ci si accorge della dimenticanza. Non si devono assumere due dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata. La dose successiva dovrà essere assunta il giorno seguente all’ora prestabilita.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun adattamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

L’escrezione di avatrombopag non avviene per via renale, pertanto, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è richiesto alcun adattamento della dose. Avatrombopag non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2), tuttavia, considerata la breve durata del trattamento, non sono previste raccomandazioni riguardo a un adattamento della dose.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, da lieve (classe Child-Pugh A) a moderata (classe Child-Pugh B), non è necessario alcun adattamento della dose.

Data la limitata disponibilità di informazioni, nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C, punteggio MELD > 24), la sicurezza e l’efficacia di avatrombopag non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Per questi pazienti non sono previsti adattamenti della dose. Nei pazienti con compromissione epatica severa, la terapia con avatrombopag deve essere avviata solo se i benefici attesi superano i rischi previsti (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di avatrombopag non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Doptelet è per uso orale; le compresse devono essere assunte una volta al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ad avatrombopag o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Eventi trombotici/tromboembolici

È noto che i pazienti con malattia epatica cronica sono a maggior rischio di eventi tromboembolici. Casi di trombosi della vena porta sono stati osservati con maggiore frequenza fra pazienti affetti da malattia epatica cronica, con una conta piastrinica > 200 x 109/L e in terapia con un agonista recettoriale della trombopoietina (vedere paragrafo 4.8).

Doptelet non è stato studiato in pazienti con eventi tromboembolici pregressi. Va tenuto presente l’aumento del potenziale rischio trombotico, in caso di somministrazione di Doptelet a pazienti con fattori di rischio tromboembolico noti, come patologie protrombotiche di origine genetica (fattore V di Leiden, protrombina 20210A, deficit di antitrombina oppure deficit di proteina C o proteina S).

Doptelet non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica cronica nel tentativo di normalizzare la conta piastrinica.

Compromissione epatica severa

Le informazioni sull’uso di avatrombopag nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C, punteggio MELD > 24), sono limitate. Avatrombopag deve essere impiegato in tali pazienti solo se i benefici attesi superano i rischi attesi (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

I pazienti con compromissione epatica severa, devono essere supportati con attenzione ed in linea con la pratica clinica, attraverso uno stretto monitoraggio, al fine di rilevare segni iniziali di peggioramento o nuova insorgenza di encefalopatia epatica, ascite e tendenza al sanguinamento o alla formazione di trombi, a seconda dei casi, attraverso i tests per il monitoraggio della funzionalità epatica, quelli di valutazione dello stato della coagulazione e attraverso la diagnostica per immagini del sistema vascolare portale.

I pazienti con malattia epatica in classe C, secondo la classificazione Child-Pugh, devono essere esaminati il giorno stesso della procedura per rilevare un aumento inaspettato ed eccezionalmente elevatodella conta piastrinica.

Impiego nei pazienti con malattia epatica cronica sottoposti a procedure invasive

Il trattamento con Doptelet ha l’obiettivo di aumentare la conta piastrinica. Sebbene il profilo beneficio/rischio, per procedure che non sono state specificamente incluse negli studi clinici sia verosimilmente simile, l’efficacia e la sicurezza di avatrombopag non sono state stabilite per interventi di chirurgia maggiore quali laparotomie, toracotomie, chirurgia a cuore aperto, craniotomie o escissione di organi.

Ritrattamento

Le informazioni sull’uso di avatrombopag in pazienti precedentemente esposti ad avatrombopag sono limitate.

Co-somministrazione con preparati a base di interferone

È noto che i preparati a base di interferone riducono la conta piastrinica; pertanto, in caso di somministrazione concomitante di avatrombopag e preparati a base di interferone, è necessario prendere in considerazione questo aspetto.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Inibitori della glicoproteina-P (P-gp)

L’uso concomitante di avatrombopag con inibitori della P-gp ha comportato alterazioni dell’esposizione non clinicamente significative. Non sono previste raccomandazioni riguardo a un adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Inibitori di CYP3A4/5 e CYP2C9

L’uso concomitante di avatrombopag con potenti inibitori di CYP3A4/5 o CYP2C9 causa un aumento dell’esposizione ad avatrombopag. Considerata la durata del trattamento (5 giorni), l’aumento dell’esposizione ad avatrombopag non dovrebbe avere effetti clinicamente rilevanti sulla conta piastrinica, e non sono, quindi, previste raccomandazioni per un adattamento della dose. Tuttavia, è

necessario esaminare questi pazienti nel giorno stabilito per la procedura, per evidenziare un aumento inaspettato ed eccezionalmente elevato della conta piastrinica (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Potenti induttori di CYP3A4/5 o CYP2C9

L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A4/5 o CYP2C9, riduce l’esposizione ad avatrombopag e potrebbe comportare una diminuzione dell’effetto sulla conta piastrinica; tuttavia, non sono previste raccomandazioni riguardanti un adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di avatrombopag in donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di Doptelet è sconsigliato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non sono disponibili dati relativi alla presenza di avatrombopag nel latte materno, agli effetti sul bambino allattato con latte materno o agli effetti sulla lattazione. Non è noto se avatrombopag o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. La presenza di avatrombopag è stata riscontrata nel latte di ratti femmina in allattamento, vedere paragrafo 5.3. Il rischio per il bambino allattato con latte materno non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Doptelet, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli effetti di avatrombopag sulla fertilità umana non sono stati stabiliti. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti di avatrombopag sulla fertilità maschile e femminile, né sulle prime fasi dell’embriogenesi, nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Doptelet non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

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La sicurezza di avatrombopag è stata valutata in due studi randomizzati, condotti in doppio cieco e controllati con placebo, Studio 1 e Studio 2, nei quali 430 pazienti con malattia epatica cronica e trombocitopenia hanno ricevuto avatrombopag (n = 274) o placebo (n = 156) e sono stati sottoposti a una valutazione della sicurezza successivamente alla somministrazione (post-dose).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono classificate sulla base del Termine preferito, della Classificazione per Sistemi e Organi e della frequenza. La frequenza viene definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro ( ≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro

(< 1/10.000).

Classificazione per Sistemi e Organi
(terminologia MedDRA*)
Comune Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia
Patologie vascolari Trombosi della vena porta
Patologie del sistema muscoloscheletrico Dolore osseo
Classificazione per Sistemi e Organi
(terminologia MedDRA*)
Comune Non comune
e del tessuto connettivo Mialgia
Patologie generali e condizioni relative
alla sede di somministrazione
Stanchezza Piressia

* Dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA) versione 22.0.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

La più importante reazione avversa osservata durante il trattamento e associata ad avatrombopag è la trombosi della vena porta. Negli studi clinici ADAPT-1e ADAPT-2, , a seguito del trattamento, è stato segnalato, 14 giorni dopo la fine del trattamento con Doptelet,1 evento di trombosi della vena porta in un paziente (n = 1/430) con malattia epatica cronica e trombocitopenia . Questa reazione avversa è stata giudicata non seria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio da avatrombopag. Qualora si verifichi o si sospetti un caso di sovradosaggio, sospendere la somministrazione di Doptelet e monitorare attentamente la conta piastrinica, dal momento che avatrombopag aumenta la conta piastrinica in maniera dose-dipendente.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, altri emostatici per uso sistemico, codice ATC: B02BX08

Meccanismo d’azione

Avatrombopag è una piccola molecola agonista dei recettori della trombopoietina (TPO), attiva per via orale, che stimola la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti dalle cellule progenitrici del midollo osseo, aumentando, di conseguenza, la produzione di piastrine. Avatrombopag non compete con la TPO per il legame ai recettori della TPO e ha un effetto additivo alla TPO sulla produzione di piastrine.

Efficacia e sicurezza clinica

In 2 studi multicentrici di fase III, in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo, di identico disegno (Studio 1 e Studio 2), sono state prese in esame efficacia e sicurezza di avatrombopag, per il trattamento di pazienti adulti con malattia epatica cronica e conta piastrinica ˂ 50 x 109/L, programmati per essere sottoposti a una procedura medica . Sulla base del valore della conta piastrinica rilevata al basale, in ogni studio, i pazienti sono stati assegnati alla coorte con bassa conta piastrinica basale (˂ 40 x 109/L) o alla coorte con alta conta piastrinica basale

(da ≥ 40 a ˂ 50 x 109/L),. I pazienti sono stati quindi randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere avatrombopag o placebo.

I pazienti della coorte con bassa conta piastrinica basale hanno ricevuto 60 mg di avatrombopag o placebo corrispondente, una volta al giorno per 5 giorni, mentre i pazienti nella coorte con alta conta piastrinica basale hanno ricevuto 40 mg di avatrombopag o placebo, una volta al giorno per 5 giorni.

La procedura chirurgica prevista (procedure a basso rischio emorragico, come endoscopie e colonscopie [60,8%]; a rischio emorragico moderato, come biopsia e chemioembolizzazione epatica per carcinoma epatocellulare [17,2%]; o ad alto rischio emorragico, come interventi odontoiatrici e ablazione a radiofrequenza [22,1%]) è stata programmata, per i pazienti idonei, da 5 a 8 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento. Le popolazioni di pazienti delle coorti con bassa e alta conta piastrinica basale, erano simili e composte per il 66% da uomini e per il 35% da donne; per il 61% da bianchi, per il 34% da asiatici e per il 3% da neri, con una età mediana di 58 anni. I pazienti di età ≥ 65 anni erano in totale il 24,8%, mentre il 4,6% aveva ≥ 75 anni e 1 solo paziente (0,2%) aveva ≥ 85 anni. I punteggi MELD dei pazienti variavano da < 10 (37,5%), 10-14 (46,3%) e

da > 14 a < 24 (16,2%) e includevano pazienti in CTP classe A (56,4%), B (38,1%) e C (5,6%).

Nello Studio 1 sono stati randomizzati in totale 231 pazienti: 149 nel gruppo avatrombopag e 82 nel gruppo placebo. Nella coorte con bassa conta piastrinica basale, il valore medio della conta piastrinica basale era 31,1 x 109/L per il gruppo trattato con avatrombopag e 30,7 x 109/L per i pazienti trattati con placebo. Nella coorte con alta conta piastrinica basale, il valore medio della conta piastrinica basale era 44,3 x 109/L per i pazienti trattati con avatrombopag e 44,9 x 109/L per i pazienti trattati con placebo.

Nello Studio 2 sono stati randomizzati in totale 204 pazienti: 128 nel gruppo di trattamento con avatrombopag e 76 nel gruppo di trattamento con placebo. Nella coorte con bassa conta piastrinica basale, il valore medio della conta piastrinica basale era 32,7 x 109/L per il gruppo trattato con avatrombopag e 32,5 x 109/L per i pazienti trattati con placebo. Nella coorte con alta conta piastrinica basale, il valore medio della conta piastrinica basale era 44,3 x 109/L per i pazienti trattati con avatrombopag e 44,5 x 109/L per i pazienti trattati con placebo.

I soggetti che hanno risposto alla terapia sono stati definiti come pazienti che non hanno necessitato di trasfusioni di piastrine, né procedure di emergenza per emorragia dopo la randomizzazione e fino a

7 giorni dopo la procedura programmata. I risultati sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2: Risultati di efficacia per coorte di conta piastrinica basale e gruppo di trattamento –

Studio 1 e Studio 2

Coorte con bassa conta piastrinica basale (< 40 x 109/L)
Categoria Studio 1 Studio 2
Placebo
(n = 48)
Avatrombopag 60 mg
(n = 90)
Placebo
(n = 43)
Avatrombopag 60 mg
(n = 70)
Percentuale di soggetti che non hanno necessitato di trasfusioni di piastrine o procedure di emergenza per emorragia
Soggetti che hanno risposto alla terapia
CI al 95%a
23%
(11, 35)
66%
(56, 75)
35%
(21, 49)
69%
(58, 79)
Valore pb < 0,0001 0,0006
Percentuale di soggetti che hanno raggiunto una conta piastrinica ≥ 50 × 109/L alla data della procedura
Soggetti che hanno risposto alla terapia
CI al 95%a
4%
(0, 10)
69%
(59, 79)
7%
(0, 15)
67%
(56, 78)
Valore pb < 0,0001 < 0,0001
Variazione della conta piastrinica dal basale alla data della procedura
Media (DS) x 109/L 0,8 (6,4) 32,0 (25,5) 3,0 (10,0) 31,3 (24,1)
Mediana x 109/L 0,5 28,3 0,5 28,0
Valore pc < 0,0001 < 0,0001
Alta conta piastrinica basale (da ≥ 40 a < 50 x 109/L)
Categoria Studio 1 Studio 2
Placebo
(n = 34)
Avatrombopag 40 mg
(n = 59)
Placebo
(n = 33)
Avatrombopag 40 mg
(n = 58)
Percentuale di soggetti che non hanno necessitato di trasfusioni di piastrine o procedure di emergenza per emorragia
Soggetti che hanno risposto alla terapia
CI al 95%a
38%
(22, 55)
88%
(80, 96)
33%
(17, 49)
88%
(80, 96)
Valore pb < 0,0001 < 0,0001
Percentuale di soggetti che, alla data della procedura, hanno raggiunto una conta piastrinica ≥ 50 × 109/L
Soggetti che hanno risposto alla terapia
CI al 95%a
21%
(7, 34)
88%
(80, 96)
39%
(23, 56)
93%
(87, 100)
Valore pb < 0,0001 < 0,0001
Variazione della conta piastrinica dal basale alla data della procedura
Media (DS) x 109/L 1,0 (9,3) 37,1 (27,4) 5,9 (14,9) 44,9 (33,0)
Mediana x 109/L 0,0 33,0 3,3 41,3
Valore pc < 0,0001 < 0,0001
a Intervallo di confidenza bilaterale al 95%, basato sull’approssimazione normale.
b Test di Cochran-Mantel-Haenszel.
c Test di Wilcoxon della somma dei ranghi.

In entrambi i gruppi di trattamento con avatrombopag è stato osservato, nel tempo, un aumento misurato della conta piastrinica a partire dal 4 giorno dopo la somministrazione (post-dose), che ha raggiunto il massimo al 10 -13 giorno, per poi tornare a valori prossimi al basale entro il 35 giorno 35 (Figura 1); la conta piastrinica media è rimasta su valori uguali o superiori a 50 x 109/L al

17 giorno (5 Visita).

Figura 1:Conta piastrinica media (+/- errore standard) per giorni, a partire dall’inizio della somministrazione, per coorte di conta piastrinica basale e gruppo di trattamento – Studio 1 e Studio 2 raggruppati

Per i gruppi di popolazione degli studi di fase III (Studio 1 e Studio 2), l’efficacia di avatrombopag è risultata simile nei vari sottogruppi. La percentuale di soggetti che non ha necessitato di trasfusioni di piastrine, né di procedure di emergenza per emorragia, è stata, in generale, simile nei vari sottogruppi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Doptelet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per trombocitopenia secondaria a malattia epatica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

A seguito della somministrazione orale di avatrombopag, i profili della concentrazione plasmatica/tempo sono stati caratterizzati da un tempo di latenza breve (0,5-0,75 ore), con un picco di esposizione a 6-8 ore dopo la somministrazione (post-dose). In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple, condotto su volontari sani, lo stato stazionario (steady state) è stato raggiunto entro il

5 giorno della somministrazione. Su soggetti sani, sono stati condotti studi clinici randomizzati, in aperto, con disegno replicato incrociato, per determinare gli effetti sulla biodisponibilità e variabilità farmacocinetica di avatrombopag. di alimenti ad alto e a basso contenuto lipidico. La somministrazione con entrambi i tipi di alimenti non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla concentrazione massima (Cmax) o sull’entità dell’esposizione (AUC) ad avatrombopag. Tuttavia, in caso di somministrazione con il cibo, è stata evidenziata una significativa riduzione (circa il 50%) della variabilità di AUC e di Cmax di avatrombopag, sia inter- che intra-soggetto (vedere

paragrafi 4.2 e 4.5). Interazioni con gli alimenti

La co-somministrazione di avatrombopag con un pasto ad alto o a basso contenuto lipidico non ha avuto come conseguenza variazioni clinicamente rilevanti del la concentrazione massima o dell’entità del’assorbimento di avatrombopag. Tuttavia, la somministrazione di avatrombopag con un pasto, sia ad alto che a basso contenuto lipidico, haridotto di circa il 50% la variabilità farmacocinetica sia

inter- che intra-soggetto di avatrombopag Pertanto, si raccomanda di somministrare avatrombopag con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

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Distribuzione

Studi in vitro indicano che avatrombopag stabilisce un forte legame con le proteine plasmatiche umane (> 96%). Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con trombocitopenia e malattia epatica cronica, il volume apparente di distribuzione di avatrombopag è di circa 180 L, il che indica una estesa distribuzione di avatrombopag.

Biotrasformazione

Il metabolismo ossidativo di avatrombopag è mediato principalmente da CYP2C9 e CYP3A4. Avatrombopag è un substrato per il trasporto mediato dalla glicoproteina-P (P-gp), sebbene non siano previste differenze clinicamente significative relative all’innalzamento della conta piastrinica quando avatrombopag viene somministrato insieme a un forte inibitore della P-gp. Sulla base di studi in vitro, nessun’altra proteina di trasporto (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 e OAT3) ci si aspetta svolga un ruolo significativo nella disponibilità di avatrombopag.

Tabella 3: Interazioni farmacologiche: variazioni nella farmacocinetica di avatrombopag in presenza di farmaci somministrati in concomitanza

Farmaco somministrato in concomitaza* Rapporto tra medie geometriche [IC al 90%] della PK di avatrombopag con/senza farmaci,
somministrati in concomitanza (nessun effetto = 1,00)
AUC0-inf Cmax
Inibitore potente di CYP3A
Itraconazolo 1,37 1,07
(1,10; 1,72) (0,86; 1,35)
Inibitore moderato di CYP3A e CYP2C9
Fluconazolo 2,16 1,17
(1,71; 2,72) (0,96; 1,42)
Induttore moderato di CYP2C9 e potente di CYP3A
Rifampicina 0,57 1,04
(0,47; 0,62) (0,88; 1,23)
Inibitore di glicoproteina-P (P-gp)
Ciclosporina 0,83 0,66
(0,65; 1,04) (0,54; 0,82)
Inibitore di glicoproteina-P (P-gp) e inibitore moderato di CYP3A
Verapamil 1,61 1,26
(1,21; 2,15) (0,96; 1,66)

* Allo stato stazionario, ad eccezione della ciclosporina che è somministrata come singola dose.

Effetti di avatrombopag

Avatrombopag, in vitro, non è un inibitore di CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A, non è un induttore di CYP1A, CYP2B6, CYP2C e CYP3A ed è un debole induttore di CYP2C8 e CYP2C9.

Avatrombopag, in vitro, è un inibitore del trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e 3 e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP) ma non del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3, né del trasportatore di cationi organici (OCT) 2.

Effetti delle proteine di trasporto

Avatrombopag è un substrato per il trasporto mediato dalla glicoproteina-P (P-gp) (vedere Tabella 3). Avatrombopag non è un substrato per OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 e OAT3.

Eliminazione

La via prevalente di eliminazione di avatrombopag è quella fecale. Dopo la somministrazione di una dose singola di 20 mg di 14C-avatrombopag a volontari maschi sani, l’88% della dose è stata rilevata nelle feci e il 6% nelle urine. Di questo 88% di materiale correlato al farmaco presente nelle feci, il 77% è stato identificato come farmaco immodificato (34%) e il 44% sotto forma di

4-idrossi-metabolita. Nel plasma non è stato rilevato alcun metabolita di avatrombopag .

L’emivita di eliminazione plasmatica media (CV%) di avatrombopag è di circa 19 ore (19%). Si stima che la media (CV%) della clearance di avatrombopag sia pari a 6,9 L/h (29%).

Linearità

Avatrombopag ha dimostrato di possedere una farmacocinetica proporzionale alla dose, dopo la somministrazione di dosi singole da 10 mg (0,25 volte il dosaggio minimo approvato), fino a 80 mg (1,3 volte il dosaggio massimo raccomandato).

Popolazioni speciali

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione relativa alle concentrazioni plasmatiche di avatrombopag, ottenuta da studi clinici condotti su soggetti sani e pazienti con trombocitopenia secondaria a malattia epatica cronica, che comprendeva l’11% (84/787) della popolazione dello studio di età ≥ 65 anni, ha indicato che l’esposizione ad avatrombopag non è condizionata dall’età (vedere paragrafo 4.2).

Gruppi razziali o etnici

L’analisi farmacocinetica di popolazione relativa alle concentrazioni plasmatiche di avatrombopag, ottenuta da studi clinici condotti su soggetti sani e pazienti con trombocitopenia secondaria a malattia epatica cronica, ha indicato che l’esposizione ad avatrombopag era simile nelle diverse etnie considerate nello studio.

Compromissione renale

Studi sull’uomo hanno dimostrato che la via renale non rappresenta la via di eliminazione primaria sia per la forma immodificata di avatrombopag che per il suo metabolita. Sulla base del profilo metabolico noto di avatrombopag e del fatto che solo il 6% della dose viene escreta nelle urine, la probabilità che in presenza di compromissione renale questa possa esercitare un effetto sulla farmacocinetica di avatrombopag è considerata molto remota (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

L’analisi farmacocinetica di popolazione relativa ad avatrombopag, eseguita su soggetti sani e pazienti con trombocitopenia causata da malattia epatica cronica, ha evidenziato esposizioni simili fra soggetti sani e soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (CrCL ≥ 30 mL/min, formula di Cockcroft-Gault).

La farmacocinetica e la farmacodinamica di avatrombopag non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale severa (CrCL < 30 mL/min, formula di Cockcroft-Gault), inclusi i pazienti con necessità di emodialisi.

Compromissione epatica

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha valutato le esposizioni plasmatiche ad avatrombopag, in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, basata sui punteggi MELD (Model for

End-Stage Liver Disease) e sui punteggi Child-Turcotte-Pugh. Nelle esposizioni ad avatrombopag, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra pazienti con punteggi di

Child-Turcotte-Pugh (intervallo = 5-12) o MELD (intervallo = 4-23) e soggetti sani. In studi “pivotal” di fase III, l’esposizione plasmatica ad avatrombopag è risultata comparabile in pazienti con malattia epatica cronica secondaria a epatite virale (n = 242), steatoepatite non alcolica (n = 45) ed epatopatia alcolica (n = 49), oltre a risultare comparabile anche con quella di soggetti sani (n = 391). A causa delle limitate informazioni disponibili, nei pazienti in classe C Child-Pugh, avatrombopag deve essere usato solo se i benefici attesi superano i rischi previsti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Avatrombopag non stimola la produzione di piastrine in topi, ratti, scimmie o cani, a causa della sua esclusiva specificità verso i recettori della TPO. Pertanto, i dati ottenuti da questi studi sugli animali non costituiscono modello completo circa i potenziali effetti avversi nell’uomo, correlati all’aumento della conta piastrinica causata da avatrombopag.

Negli studi preclinici, sono stati osservati effetti soltanto con esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. In studi “pivotal”, la tossicità primaria, a dosi ripetute, di avatrombopag è stata osservata, con dosi elevate,

nello stomaco, ma con adeguati margini di sicurezza se comparati con l’esposizione alla dose massima raccomandata nell’uomo; tali effetti sono risultati reversibili anche negli studi di tossicità cronica.

Cancerogenesi

In studi di cancerogenesi, della durata di due anni, condotti su topi e ratti , con dosi elevate si sono verificati casi di tumori gastrici (carcinoidi) delle cellule neuroendocrine (cellule

simil-enterocromaffini-, ECL). Si è ritenuto che la causa dei carcinoidi gastrici sia probabilmente dovuta alla prolungata ipergastrinemia osservata negli studi di tossicità. Nei roditori, i carcinoidi gastrici correlati alla ipergastrinemia sono generalmente considerati essere a basso rischio o di scarsa rilevanza per l’uomo.

In un test di mutazione batterica inversa (AMES), in vitro, avatrombopag non ha mostrato proprietà mutagene, né proprietà clastogeniche, in vitro, in un test di aberrazioni cromosomiche su linfociti umani o, in vivo, in un test dei micronuclei del midollo osseo di ratti.

Tossicologia e/o farmacologia animale

In studi di tossicità a dosi ripetute della durata minima di 4 settimane, condotti su topi, ratti e scimmie cynomolgus, sono state osservate lesioni gastriche correlate al trattamento. In queste specie avatrombopag è stato associato ad alterazioni istopatologiche della mucosa fundica dello stomaco ghiandolare, caratterizzate da degenerazione dell’epitelio ghiandolare, con riduzione del numero di cellule parietali mature. A questo effetto non è stata associata una risposta infiammatoria, né alcuna evidenza di erosione o formazione di ulcere. La gravità delle lesioni gastriche dipendeva dalla dose di avatrombopag e dalla durata della somministrazione, indicando una chiara tendenza alla reversibilità durante il periodo di guarigione. Le esposizioni (AUC) a dosi che non mostravano presenza di lesioni gastriche nelle varie specie sono state da 3 a 33 volte superiori all’esposizione nell’uomo, alla massima dose raccomandata (MRHD).

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Avatrombopag non ha avuto conseguenze sulla fertilità, né sulle prime fasi dello sviluppo embrionale di ratti maschio e femmina a esposizioni, rispettivamente, 22 volte e 114 volte superiori all’AUC osservata nei pazienti alla dose giornaliera raccomandata di 60 mg

Escrezione nel latte materno

Dopo somministrazione orale di avatrombopag radiomarcato, avatrombopag si ritrova nel latte di ratti femmina in allattamento. I parametri farmacocinetici di avatrombopag nel latte materno sono risultati simili a quelli plasmatici, con un rapporto di esposizione alla radioattività correlata ad avatrombopag (latte/plasma) pari a 0,94.

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INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460(i)) Crospovidone tipo B (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento Polivinilile alcool (E1203) Talco (E553b)

Macrogol 3350 (E1521) Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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4 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (film in alluminio laminato con poliammide e polivinilcloruro e foglio di chiusura in alluminio e polietilene tereftalato, apribile mediante pressione), contenente 10 o 15 compresse rivestite con film. Ogni scatola di cartone contiene un blister da 10 o 15 compresse rivestite con film.

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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Dova Pharmaceuticals Ireland Limited 6th Floor, 2 Grand Canal Square Dublino 2

D02 A342

Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/19/1373/001 EU/1/19/1373/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/02/2020

 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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