Flutiformo Khaler: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Flutiformo khaler (Fluticasone Propionato + Formoterolo Fumarato Diidrato): sicurezza e modo d’azione

Flutiformo khaler (Fluticasone Propionato + Formoterolo Fumarato Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Questa combinazione a dose fissa di fluticasone proprionato e formoterolo fumarato (Flutiformo) è indicato nel trattamento regolare dell’asma dove l’uso combinato di farmaci (corticosteroidi inalatori e ?2 agonisti a lunga durata d’azione) è appropriato:

in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi inalatori e con ?2 agonisti inalatori a breve durata d’azione “al bisogno”.

in pazienti già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi inalatori che con un ?2 agonisti a lunga durata d’azione.

Flutiformo è indicato negli adulti e negli adolescenti al di sopra dei 12 anni.

Flutiformo khaler: come funziona?

Ma come funziona Flutiformo khaler? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Flutiformo khaler

Gruppo farmacoterapeutico: medicinali per il trattamento dell’ostruzione delle vie respiratorie, adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri medicinali esclusi anticolinergici.

Codice ATC: R03AK11

Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici

Flutiformo contiene sia il fluticasone propionato che il formoterolo fumarato. I meccanismi d’azione sono descritti di seguito per i singoli principi attivi. Questi farmaci appartengono a due classi differenti di farmaci (un corticosteroide di sintesi e un agonista selettivo del recettore ?

2adrenergico a lunga durata d’azione) e, come per altre combinazioni di corticosteroidi inalatori e ?

2-agonisti adrenergici a lunga durata d’azione, si osservano effetti additivi in termini di riduzione delle esacerbazioni asmatiche.

Fluticasone propionato

Fluticasone propionato è un glucocorticoidedi sintesi, trifluorurato che, per via inalatoria, esercita una potente attività anti-infiammatoria sui polmoni. Fluticasone propionato riduce i sintomi e le esacerbazioni dell’asma, con meno effetti collaterali rispetto alla somministrazione sistemica di corticosteroidi.

Formoterolo fumarato

Il formoterolo fumarato è un agonista selettivo del recettore adrenergico ?

2a lunga durata d’azione. Il formoterolo fumarato inalato agisce localmente nel polmone come broncodilatatore. L’inizio dell’effetto broncodilatatore è rapido, insorge entro 1-3 minuti e dura almeno 12 ore dopo una singola dose.

In studi clinici condotti su adulti e adolescenti,della durata di 12 settimane, utilizzando l’inalatore di sospensione pressurizzata, l’aggiunta di formoterolo a fluticasone propionato ha migliorato i sintomi dell’asma e prolungato la funzionalità polmonare e ha ridotto le esacerbazioni. L’effetto terapeutico dell’associazione fluticasone propionato e formoterolo fumarato ha superato quella di fluticasone propionato da solo. Non ci sono dati comparativi a lungo termine riguardo la combinazione di fluticasone propionato e formoterolo fumarato verso fluticasone propionato.

In uno studio clinico di 8 settimane l’effetto sulla funzionalità polmonare con l’uso dell’inalatore di sospensione pressurizzata è stato almeno paria quello della combinazione di fluticasone propionato e formoterolo fumarato quando somministrati con due differenti inalatori. Non sono disponibili dati comparativi a lungo termine dell’inalatore di sospensione pressurizzata

evidenziati segni di attenuazione degli effetti terapeutici in studi con durata fino a 12 mesi condotti su pazienti adulti e adolescenti.

Le curve dosi-risposta per l’inalatore di sospensione pressurizzata sono risultate evidenti per gli end-point basati sui sintomi, con benefici incrementali per le dosi elevate rispetto alle dosi basse più probabili nei pazienti con asma più grave.

E’ stato condotto uno studio farmacocinetico/farmacodinamico a singola dose per confrontare la farmacocinetica e la farmacodinamica del fluticasonepropionato e del formoterolo fumarato erogati da Flutiformo con k- haler e da un inalatore di sospensione pressurizzata (con e senza distanziatore). I dati farmacocinetici di questo studio sono discussi nel paragrafo 5.2. Lo studio di farmacodinamica ha valutato l’effetto di formoterolo fumarato erogato dall’ inalatore attivato dal respiro sul potassio sierico, sulla glicemia, sulla frequenza cardiaca, sulla pressione sanguigna sistolica e diastolica. Per ciascuno di questi parametri, il formoterolo fumarato erogato dall’ inalatore attivato dal respiro è risultato avere effetti non clinicamente rilevanti, posizionandosi ad un livello intermedio rispetto ai risultati osservati per l’inalatore di sospensione pressurizzata con e senza distanziatore.

Popolazione pediatrica

In uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, sono stati trattati

512 bambini di età compresa tra 5 e 12 anni randommizzata inalatore di sospensione pressurizzata (2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno), fluticasone/salmeterolo o fluticasone in monoterapia. L’inalatore pressurizzato (2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno) è risultato superiore al fluticasone in monoterapia e non inferiore al fluticasone/salmeterolo. I miglioramenti della funzionalità polmonare osservati con l’inalatore pressurizzato(2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno) superano costantemente quelli con fluticasonein monoterapia.

In un secondo studio pediatrico,della durata di 12 settimane, con una fase di estensione di 6 mesi, sono stati trattati 210 bambini di età compresa tra 4 e

12 anni con una dose di mantenimento con inalatore pressurizzato(2 inalazioni di 50/5 microgrammi due volte al giorno) o con fluticasone/salmeterolo. Dopo le 12 settimane, 208 pazienti sono entrati nel braccio dello studio con estensione a sei mesi.

205 pazienti hanno completato la fase di estensione di 6 mesi durante la quale l’inalatore pressurizzato è risultato sicuro e ben tollerato.


Flutiformo khaler: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Flutiformo khaler, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Flutiformo khaler

Fluticasonepropionato:

Assorbimento

Dopo l’inalazione, l’assorbimento sistemico del fluticasone propionato si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è stato dimostrato avere una correlazione lineare con la dose nell’intervallo di 500 a 2000 microgrammi. L’assorbimento è inizialmente rapido, poi prolungato.

Studi pubblicati sul dosaggio orale di farmaco approvato e non approvato hanno dimostrato che la biodisponibilità sistemica orale assoluta di fluticasone propionato è trascurabile (<1%) per la combinazione di due fattori:un assorbimento incompleto dal tratto gastrointestinale e un elevato metabolismo di primo passaggio.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il fluticasone propionato è ampiamente distribuito nell’organismo. La fase di distribuzione iniziale del fluticasone propionato è rapida e consistente a causa della sua alta solubilità lipidica e del legame tissutale. Il volume di distribuzione è pari a 4,2 L / kg. La percentuale di fluticasone propionato legata alle proteine plasmatiche umane è in media del 91%. Il fluticasone proprionatoè debolmente e reversibilmente legato agli eritrociti e non è significativamente legato alla transcortina umana.

Biotrasformazione

Eliminazione

87-100% di una dose orale viene escreto nelle feci, fino al 75% come composto primario. C’è anche un metabolita principale non attivo.

Dopo somministrazione endovenosa, il fluticasone propionato mostra una cinetica poli esponenziale e ha una emivita terminale di eliminazione di circa 7,8 ore. Meno del 5% di una dose radiomarcata viene escreta nell’urina sotto forma di metaboliti, il resto viene escreto nelle feci come composto primario e metaboliti.

Formoterolo fumarato:

Dati sulla farmacocinetica plasmatica del formoterolo sono stati raccolti in volontari sani dopo inalazione di dosi superiori all’intervallo raccomandato e nei pazienti con BPCO dopo inalazione di dosi terapeutiche.

Assorbimento

Dopo l’inalazione di una singola dose di formoterolo fumarato di 120 microgrammi da parte di volontari sani, il formoterolo è stato rapidamente assorbito nel plasma, raggiungendo una concentrazione massima di 91,6pg/ml entro 5 minuti di inalazione. Nei pazienti con BPCO trattati per 12 settimane con formoterolo fumarato con 12 o 24 microgrammi le concentrazioni plasmatiche di formoterolo sono passate tra 4,0 e 8,9 pg/ml e 8,0 e 17,3 pg/ml rispettivamente a 10 minuti, 2 ore e 6 ore dopo l’inalazione.

Studi sull’escrezione urinaria cumulativa di formoterolo e/o dei suoi enantiomeri(RR) e(SS), dopo inalazione di polvere secca (12-96 microgrammi) o formulazioni aerosol(12-96 microgrammi), hanno dimostrato un aumento lineare dell’assorbimento correlato alla dose.

Dopo 12 settimane di somministrazione di 12 microgrammi o 24 microgrammi di formoterolo in polvere due volte al giorno, l’escrezione urinaria di formoterolo immodificato è aumentata del 63-73% in pazienti adulti con asma, del 19-38% nei pazienti adulti con BPCO e del 18-84% in pazienti pediatrici,indicando un accumulo modesto e auto-limitante di formoterolo nel plasma dopo ripetuti dosaggi.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di formoterolo è del 61-64% (34% principalmente con l’albumina).

Non vi è saturazione dei siti di legame nell’intervallo di concentrazione raggiunto alle dosi terapeutiche.

Le concentrazioni di formoterolo utilizzate per valutare il legame alle proteine plasmatiche sono risultate superiori a quelle osservate nel plasma in seguito all’inalazione di una dose singola da 120 microgrammi.

Biotransformazione

Formoterolo è eliminato principalmente mediante metabolismo. La glucuronidazione diretta è la principale via di biotrasformazione, un’altra via è la O-demetilazione seguita da un’ulteriore glucuronidazione. Le vie minori di trasformazione sono la solfoconiugazione e la deformilazione seguita da solfoconiugazione. Molti isoenzimi catalizzano la glucuronidazione di formoterolo (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-

Eliminazione

Nei pazienti asmatici e con BPCO trattati per 12 settimane con 12 o 24 microgrammi di formoterolofumarato due volte al giorno, il 10% e il 7% circa della dose, rispettivamente, sono stati ritrovati nell’urina in forma di formoterolo immodificato. Questa percentuale è risultata pari al 6% circa della dose in pazienti pediatrici asmatici che hanno ricevuto più dosi da 12 o

24 microgrammi. Gli enantiomeri (R, R) e (S, S) rappresentavano rispettivamente il 40% e il 60% del recupero urinario di formoterolo immodificato, dopo somministrazione di dosi singole (da 12 a 120 microgrammi) nei volontari sani e dopo dosi singole e ripetute in pazienti asmatici.

Dopo una singola dose orale di 3H-formoterolo, 59-62% della dose è stata ritrovata nelle urine e il 32-34% nelle feci. La clearance renale di formoterolo è pari a 150 ml/min.

Dopo l’inalazione, la cinetica del formoterolo plasmatico e il tasso di

emivite terminali pari rispettivamente a 13,9 e 12,3 ore per gli enantiomeri (R, R) e (S, S). Il picco di escrezione viene raggiunto rapidamente, entro 1,5 ore. Il 6,4 – 8% circa della dose è stata ritrovata nell’urina come formoterolo immodificato, con gli enantiomeri (R, R) e (S, S) rispettivamente per il 40% e per il 60%.

Flutiformo (fluticasone propionato/formoterolo fumarato in combinazione)

Sono stati condotti due studi di farmacocinetica a dose singola per valutare la farmacocinetica del fluticasone propionato e formoterolo fumarato erogato da Flutiformo con K-haler.

Il primo studio ha confrontato la biodisponibilità polmonare di fluticasone propionato e formoterolo fumarato erogato con Flutiformo con K-haler o coninalatore pressurizzato (con e senza distanziatore) utilizzando un metodo a base di carbone per prevenire l’assorbimento di formoterolo dal tratto gastrointestinale.

Il secondo studio ha confrontato la biodisponibilità sistemica totale del fluticasone propionato e del formoterolo fumarato erogato da Flutiformo con K-haler con quello erogato da inalatore pressurizzato (con e senza distanziatore), includendo uno stadio di confronto farmacodinamico se l’equivalenza farmacocinetica non fosse stata dimostrata per uno o l’altro dei componenti.

Questi studi hanno dimostrato che la biodisponibilità polmonare e l’esposizione sistemica totale al fluticasone propinato con l’uso di Flutiformo con K-haler è intermedia tra i valori raggiunti con l’inalatore pressurizzato con e senza distanziatore. La biodisponibilità polmonare di formoterolo con l’utilizzo di Flutiformo con K-haler è maggiore di quella ottenuta con l’inalatore pressurizzatoed equivalente a quellaottenuta con l’inalatore pressurizzato dotato di distanziatore. L’esposizione sistemica totale a formoterolo con il Flutiformo con K-haler è simile a quella con l’inalatore pressurizzato (anche se la bioequivalenza non è stata confermata) e maggiore di quella ottenuta con l’inalatore pressurizzato dotato di distanziatore (che impedisce un assorbimento orale rilevabile di formoterolo). In generale questi dati, con l’aggiunta dei dati di sicurezza farmacodinamici (vedere paragrafo 5.1), indicano che Flutiformo con K-haler haun profilo di efficacia e di sicurezza consistente con quello dimostrato per l’inalatore pressurizzato di fluticasone propionato e formoterolo fumarato, con e senza distanziatore.

Non è stata dimostrata l’equivalenza farmacocinetica tra Flutiformo e i suoi componenti individuali. Non sono disponibili dati comparativi a lungo termine su Flutiformo versus fluticasone propionato e formoterolo fumarato (vedere paragrafo 5.1).

Assorbimento

Flutiformo– fluticasone propionato

Dopo inalazione di una dose di 250 microgrammi di fluticasone propionato da 2 attivazioni di Flutiformo125 microgrammi/5 microgrammi in volontari sani, cui è stato precedentemente somministrato del carbone, il fluticasone propionato è stato assorbito rapidamente nel plasma, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima di fluticasone pari a 25,0 pg/mLin circa 1,3 ore dopo l’inalazione.

Dopo inalazione di una dose di 250 microgrammi di fluticasone propionato da 2 attivazioni di Flutiformo125 microgrammi/5 microgrammi involontari sani, il fluticasone propionato è stato rapidamente assorbito nel plasma, raggiungendo una concentrazione massima di fluticasone plasmatica pari a 17,6 pg/ml dopo 1,25 ore dall’inalazione.

Flutiformo- formoterolofumarato

Dopo l’inalazione di una dose di 10 mg di formoterolo fumarato da 2 attivazioni di Flutiformo125 microgrammi/5 microgrammi da parte di volontari sani che avevano precedentemente somministrato un blocco di carbone, la concentrazione massima di formoterolo plasmatica media di 7,8 pg/ml si è verificata circa 6 minuti dopo l’inalazione, che rappresenta la biodisponibilità di formoterolofumarato assorbito a livello polmonare.

Dopo inalazione di una dose di 10 mg di formoterolo fumarato da 2 attivazioni di Flutiformo125 microgrammi/5 microgrammi in volontari sani, la concentrazione media di formoterolo plasmatica è stata pari a 6,0 pg/mLdopo circa 10 minuti dall’inalazione, rappresentando la biodisponibilità di formoterolo fumarato derivante dall’assorbimento sia a livello polmonare chea livello gastrointestinale.

Distribuzione

Non esistono attualmente dati sulla capacità di legame con le proteine plasmatiche specifici per fluticasonepropionato o formoterolo fumarato contenuti in Flutiformo.

Biotrasformazione

Non esistono attualmente dati sul metabolismo di fluticasone propionato o formoterolo fumarato rispetto all’inalazione di Flutiformo.

Eliminazione

Fluticasonepropionato

Dopo l’inalazione di 2 attivazioni di Flutiformo125 microgrammi/5 microgrammi, il fluticasone propionato ha un’emivita terminale di eliminazione di circa 13 h.

Formoterolofumarato

Dopo l’inalazione di 2 attivazioni di Flutiformo125 microgrammi/5 microgrammi, il formoterolofumarato ha un’emivita terminale di eliminazione di circa 9,2 h.


Flutiformo khaler: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Flutiformo khaler agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Flutiformo khaler è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Flutiformo khaler: dati sulla sicurezza

La tossicità osservata negli studi sugli animali con formoterolofumarato e fluticasonepropionato, somministrati in combinazione o separatamente, consiste principalmente in effetti associati ad un’attività farmacologica eccessiva. Gli effetti sul sistema cardiovascolare sono correlatialla somministrazione di formoterolo e includono iperemia, tachicardia, aritmie e lesioni del miocardio. La co-somministrazione dei due principi attivi non ha provocato né un aumento della tossicità né l’insorgenza di reperti inattesi.

Studi riproduttivi in ratti e conigli con fluticasonepropionato e

componenti individuali, tra cui ritardo della crescita fetale, ossificazione incompleta, letalità embrionale, palatoschisi, edema e alterazioni scheletriche. Questi effetti sono stati osservati a dosi inferiori rispetto a quelle previste utilizzando la dose clinica massima raccomandata. È stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi quando esposti a formoteroloa dosi sistemiche molto elevate.

Né formoterolofumarato né fluticasonepropionato, testati individualmente, si sono rilevati genotossici nelle prove standard condotte in vitro e in vivo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicitàper l’associazione dei due principi attivi. Nessun potenziale cancerogeno è stato identificato per fluticasonepropionato. Un leggero aumento dell’incidenza di tumori benigni è stato osservato nel tratto riproduttivo nelle femmine di topo e ratto dopo la somministrazione di formoterolo. Questo effetto è considerato come un effetto di classe nei roditori dopo una lunga esposizione ad alte dosi di agonisti ?2 e non è indicativo di un potenziale rischio di cancerogenicità nell’uomo.

Gli studi pre-clinici con HFA 227 non mostrano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tossicità della riproduzione.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Flutiformo khaler: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Flutiformo khaler

Flutiformo khaler: interazioni

Non sono stati eseguiti studi formali di interazioni tra farmaci con Flutiformo.

Flutiformo contiene sodio cromoglicato a livelli non farmacologicamente rilevanti. I pazienti non devono sospendere eventuali medicinali contenenti cromoglicato.

Le alterazioni del tracciato ECG e/o l’ipokaliemia che possono derivare dalla somministrazione di diuretici non risparmiatori di potassio (come i diuretici d’ansa o tiazidici) possono essere aggravate in misura acutada ? agonisti, soprattutto quando viene superata la dose raccomandata dei ? agonisti. Sebbene non sia notala rilevanza clinica di questi effetti, è consigliata una certa prudenza nella somministrazione concomitante di ?-agonisti ediuretici non risparmiatori di potassio. I derivati xantinici e i glucocorticosteroidi possono potenziare il possibile effetto ipokalemico dei ?-agonisti.

Inoltre, L-Dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono compromettere la tolleranza cardiaca nei confronti dei ?

2-simpaticomimetici.

Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, comprese sostanze attive con proprietà simili, come il furazolidone e la procarbazina, possono causare reazioni ipertensive.

I pazienti sottoposti ad anestesia concomitante con idrocarburi alogenati sono esposti a un alto rischio di aritmie.

L’uso concomitante di altri farmaci ?-adrenergici può avere un effetto potenzialmente additivo.

L’ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitali.

Il formoterolo fumarato, cosi come altri?

2-agonisti, deve essere somministrato con cautela a pazienti trattati con antidepressivi triciclici o

nelle due settimane successive alla sua sospensione, o con altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc come antipsicotici (incluse le fenotiazine), chinidina, disopiramide, procainamide e antistaminici.I farmaci di

cui è noto l’effetto di prolungamento dell’intervallo QTc possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari (vedere paragrafo 4.4).

Qualora sia necessario somministrare per qualsiasi via farmaci adrenergici aggiuntivi, occorre procedere con cautela in quanto possono potenziare gli effetti farmacologicamente prevedibili di formoterolo a carico del sistema nervoso simpatico.

La somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori beta- adrenergici (?-bloccanti) e formoterolo fumarato può avere un effetto di inibizione reciproca sull’azione dei due farmaci. I beta-bloccanti possono inoltre provocare un quadro di grave broncospasmo in pazienti asmatici. Pertanto, in questa popolazione non devono essere usati. È importante notare che i ?-bloccanti sono contenuti nei colliri per il trattamento del glaucoma. Tuttavia, in determinate circostanze, p.es. come profilassi in seguito a infarto del miocardio, è possibile che non vi siano altre alternative accettabili. In questo caso si potrebbe valutare un trattamento con ?- bloccanti cardioselettivi, benché la loro somministrazione richieda cautela.


Flutiformo khaler: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Flutiformo khaler: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Flutiformo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco