Janumet: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Janumet 50 mg/1000 mg (Sitagliptin Fosfato Monoidrato + Metformina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Janumet 50 mg/1000 mg (Sitagliptin Fosfato Monoidrato + Metformina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Per i pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2:

Janumet è indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la loro dose massima tollerata di metformina da sola o in quei pazienti già in trattamento con l’associazione di sitagliptin e metformina.

Janumet è indicato in associazione con una sulfonilurea (per es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la loro dose massima tollerata di metformina e una sulfonilurea.

Janumet è indicato come triplice terapia di associazione con un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR?) (per es., un tiazolidinedione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la loro dose massima tollerata di metformina e di un agonista PPAR?.

Janumet è anche indicato come terapia aggiuntiva all’insulina (per es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, per migliorare il controllo glicemico nei pazienti quando una dose stabile di insulina e metformina da sola non forniscono un adeguato controllo glicemico.

Janumet 50 mg/1000 mg: come funziona?

Ma come funziona Janumet 50 mg/1000 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Janumet 50 mg/1000 mg

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD07

Janumet è un’associazione di due medicinali anti-iperglicemici con meccanismo d’azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: sitagliptin fosfato, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), e metformina cloridrato, appartenente alla classe dei biguanidi.

Sitagliptin

Meccanismo d’azione

Sitagliptin fosfato è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP- 4) attivo per via orale, per il trattamento del diabete di tipo 2. Gli inibitori della DPP-4 sono una classe di farmaci che agiscono aumentando i livelli di incretina. Inibendo l’enzima DPP-4, sitagliptin aumenta i livelli dei due ormoni notoriamente attivi del gruppo delle incretine, il peptide-1 glucagone– simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP). Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio.

Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi di insulina e il suo rilascio da parte delle cellule pancreatiche beta. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa, con ridotta produzione epatica di glucosio. Quando la glicemia è bassa, il rilascio di insulina non è aumentato e la secrezione di glucagone non è soppressa. Sitagliptin, è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima DPP-4 e non inibisce a concentrazioni terapeutiche l’attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9. Sitagliptin differisce nella struttura chimica e nell’azione farmacologica da analoghi del GLP-1, insulina, sulfoniluree o meglitinidi, biguanidi, agonisti del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR?), inibitori dell’alfa-glucosidasi, e analoghi dell’amilina.

In uno studio di 2 giorni condotto su soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni del GLP-1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato in modo simile le concentrazioni del GLP-1 attivo e di quello totale. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto

additivo sulle concentrazioni del GLP-1 attivo. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni del GIP attivo.

Efficacia e sicurezza clinica

Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando usato in monoterapia o in terapia di associazione.

Negli studi clinici, sitagliptin in monoterapia ha migliorato il controllo glicemico con riduzioni significative della emoglobina A1c (HbA1c) e del glucosio plasmatico a digiuno e post-prandiale.

La riduzione del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) è stata osservata a 3 settimane, quando è stata effettuata la prima misurazione del FPG. L’incidenza di ipoglicemia osservata in pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella del placebo. Con la terapia con sitagliptin il peso corporeo non è aumentato rispetto ai valori basali.

Sono stati osservati miglioramenti dei marcatori surrogati della funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-? (Valutazione del Modello Omeostatico – Homeostasis Model Assessment-?), del rapporto proinsulina/insulina, e delle misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.

Studi con sitagliptin in associazione con metformina

In uno studio di 24 settimane, controllato con placebo condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno ad un trattamento in corso con metformina, sitagliptin ha prodotto miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto al placebo. Nei pazienti trattati con sitagliptin, la variazione del peso corporeo rispetto ai valori basali è stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo, c’è stata una incidenza di ipoglicemia simile.

In uno studio fattoriale di 24 settimane di terapia iniziale controllato con placebo, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1.000 mg due volte al giorno) ha fornito miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto ad entrambe le monoterapie. La riduzione di peso corporeo con la terapia di somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina è stata simile a quella osservata con metformina da sola o con placebo; nei pazienti in terapia con sitagliptin da solo non c’è stata variazione rispetto al basale. L’incidenza della ipoglicemia è stata simile tra i gruppi di trattamento.

Studio con sitagliptin in associazione con metformina e una sulfonilurea

Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a glimepiride (da sola o in associazione con metformina). L’aggiunta di sitagliptin a glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin hanno avuto un modesto aumento del peso corporeo (+1,1 kg) rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Studio con sitagliptin in associazione con metformina e un agonista PPAR?

Uno studio controllato con placebo a 26 settimane è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all’associazione di pioglitazone e metformina. L’aggiunta di sitagliptin a pioglitazone e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. La variazione del peso corporeo rispetto ai valori basali è stata simile nei pazienti trattati con sitagliptin e in quelli trattati con placebo. L’incidenza di ipoglicemia è stata simile anche nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo.

Studio con sitagliptin in associazione con metformina e insulina

Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina (ad una dose stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina (almeno 1.500 mg). Nei pazienti che assumevano insulina premiscelata, la dose media giornaliera era di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano insulina non premiscelata (ad azione intermedia/a lunga durata d’azione), la dose media giornaliera era di 44,3 U/die. Nella Tabella 2 sono riportati i dati relativi al 73 % dei pazienti che stavano

assumendo metformina. L’aggiunta di sitagliptin all’insulina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Non c’è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto ai valori basali in entrambi i gruppi.

Tabella 2: risultati relativi alla HbA1c in studi di terapia di associazione di sitagliptin e metformina controllati con placebo*

Studio Valore medio al basale della HbA1c (%) Variazione media dal basale della HbA1c (%) Variazione media placebo- corretta della HbA1c (%) (95 % IC)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una terapia in corso con metformina?
(N=453)
8,0 -0,7 -0,7†,‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una terapia in corso con glimepiride
+ metformina? (N=115)
8,3 -0,6 -0,9†,‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a terapia in corso con pioglitazone
+ metformina
(N=152)
8,8 -1,2 -0,7†,‡
(-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una terapia in corso con insulina
+ metformina? (N=223)
8,7 -0,7§ -0,5§,‡
(-0,7, -0,4)
Terapia iniziale (due volte al giorno)?: Sitagliptin 50 mg +
Metformina 500 mg (N=183)
8,8 -1,4 -1,6†,‡
(-1,8, -1,3)
Terapia iniziale (due volte al giorno)?: Sitagliptin 50 mg + Metformina 1.000 mg
(N=178)
8,8 -1,9 -2,1†,‡
(-2,3, -1,8)

* Tutti i pazienti trattati (analisi della popolazione iniziale da trattare – intention-to-treat).

† Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia anti-iperglicemica e valore basale.

‡ p< 0,001 comparato con placebo o placebo + terapia di associazione.

? HbA1c (%) a 24 settimane.

¶ HbA1c (%) a 26 settimane.

§ Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di insulina alla Visita 1 [premiscelata verso non premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d’azione)], e valore basale.

In uno studio di 52 settimane, di confronto su efficacia e sicurezza dell’aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con inadeguato controllo glicemico in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c (-0, 7 % di variazione media dal valore basale alla settimana 52, con HbA1c al valore basale di circa il 7,5 % in entrambi i gruppi). La dose media di glipizide utilizzata nel gruppo di confronto è stata di 10 mg/die con circa il 40 % dei pazienti che richiedevano una dose di glipizide di ? 5 mg/die per tutto lo studio. Tuttavia, nel gruppo sitagliptin, un numero maggiore di pazienti è andato incontro a interruzioni per assenza di efficacia, rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una significativa diminuzione media del peso corporeo dal valore basale (-1,5 kg) rispetto a un significativo aumento di peso riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (+1,1 kg). In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marcatore (marker) di efficienza di sintesi e di rilascio dell’insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9 %) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0 %).

Uno studio della durata di 24 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 660 pazienti è stato disegnato per valutare l’efficacia nel risparmio di insulina e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina glargine con o senza metformina (almeno 1.500 mg) durante l’intensificazione della terapia con insulina. Tra i pazienti che prendevano metformina, il valore basale di HbA1c era di 8,70 % e la dose di insulina al basale era di 37 UI/die. I pazienti venivano istruiti a titolare la dose di insulina glargine in base ai valori di glucosio a digiuno misurati mediante fingerstick. Tra i pazienti che prendevano metformina, alla settimana 24, l’aumento della dose giornaliera di insulina è stato di 19 UI/die nei pazienti trattati con sitagliptin e 24 UI/die nei pazienti trattati con placebo. La riduzione di HbA1c nei pazienti trattati con sitagliptin, metformina e insulina è stata di -1,35 % rispetto a -0,90 % nei pazienti trattati con placebo, metformina e insulina, una differenza di -0,45 % [IC al 95 %: -0,62, -0,29]. L’incidenza di ipoglicemia è stata del 24,9 % nei pazienti trattati con sitagliptin, metformina e insulina e del 37,8 % nei pazienti trattati con placebo, metformina e insulina. La differenza era principalmente dovuta ad una più alta percentuale di pazienti nel gruppo placebo che avevano presentato 3 o più episodi di ipoglicemia (9,1 vs. 19,8 %). Non c’è stata alcuna differenza nell’incidenza di ipoglicemia grave.

Metformina

Meccanismo d’azione

La metformina è un biguanide con effetti anti-iperglicemici, che abbassa sia i livelli basali che quelli postprandiali del glucosio plasmatico. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.

La metformina può agire con tre meccanismi:

riducendo la produzione di glucosio a livello epatico tramite inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi

nel muscolo, aumentando lievemente la sensibilità all’insulina, migliorando la captazione periferica di glucosio e la sua utilizzazione

rallentando l’assorbimento intestinale di glucosio.

La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tipi specifici di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).

Efficacia e sicurezza clinica

Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha un effetto favorevole sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato osservato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio e lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Lo studio prospettico randomizzato UKPDS ha dimostrato il beneficio a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati effettuata in pazienti in eccesso ponderale trattati con metformina dopo il fallimento della dieta da sola ha mostrato:

nel gruppo di trattamento con metformina, una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata con il diabete (29,8 eventi/1.000 pazienti-anno) versus la dieta da sola (43,3 eventi/1.000 pazienti-anno), p=0,0023, e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1.000 pazienti-anno), p=0,0034

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi tipo di morte correlata con il diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 pazienti-anno, dieta da sola 12,7 eventi/1.000 pazienti- anno, p=0,017

una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: metformina

13,5 eventi/1.000 pazienti-anno versus la dieta da sola 20,6 eventi/1.000 pazienti-anno, (p=0,011), e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1.000 pazienti-anno (p=0,021)

una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 pazienti-anno, dieta da sola 18 eventi/1.000 pazienti-anno, (p=0,01).

TECOS è stato uno studio randomizzato in 14.671 pazienti nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat) con valori di HbA1c compresi tra ? 6,5 e 8,0 % e con malattia CV accertata trattati con sitagliptin (7.332) 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se il valore basale di eGFR era ? 30 e

< 50 mL/min/1,73 m2) o placebo (7.339) aggiunti alla terapia solitamente utilizzata per il raggiungimento dei valori standard regionali per l’HbA1c e per i fattori di rischio CV. I pazienti con eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 non dovevano essere arruolati nello studio. La popolazione dello studio comprendeva 2.004 pazienti di età ? 75 anni e 3.324 pazienti con insufficienza renale

(eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).

Nel corso dello studio, la differenza media stimata (SD) globale della HbA1c tra i gruppi sitagliptin e placebo è stata di 0,29 % (0,01), IC al 95 % (-0,32, -0,27); p < 0,001.

L’endpoint primario cardiovascolare era un composito di prima insorgenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile. Gli endpoint secondari cardiovascolari comprendevano la prima insorgenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale; prima insorgenza dei singoli componenti dell’endpoint primario composito; morte per qualunque causa; e ricoveri in ospedale per insufficienza cardiaca congestizia.

Dopo un follow-up mediano di tre anni, sitagliptin, quando aggiunto alla terapia solitamente utilizzata, non ha aumentato il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori o il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto alla terapia solitamente utilizzata senza sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 (Tabella 3).

Tabella 3: Tassi degli outcome cardiovascolari compositi e dei principali outcome secondari

Sitagliptin 100 mg Placebo Rapporto di rischio
(IC al 95%)
Valore p
N (%) Tasso d’incidenza per
100 pazienti
-anno*
N (%) Tasso d’incidenza per
100 pazienti- anno*
Analisi nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat)
Numero di pazienti 7.332 7.339 0,98 (0,89–1,08) <0,001
Endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per
angina instabile)
839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
Sitagliptin 100 mg Placebo Rapporto di rischio
(IC al 95%)
Valore p
N (%) Tasso d’incidenza per
100 pazienti
-anno*
N (%) Tasso d’incidenza per
100 pazienti- anno*
Endpoint secondario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non
fatale)
745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001
Outcome secondario
Morte cardiovascolare 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
Tutti gli infarti miocardici (fatali e non-fatali) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
Tutti gli ictus (fatali e non-fatali) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
Ospedalizzazione per angina instabile 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
Morte per qualunque causa 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983

* Il tasso d’incidenza per 100 pazienti-anno è calcolato come 100 × (numero totale di pazienti con ?1 evento durante il periodo di esposizione eleggibile per il totale pazienti-anno di follow-up).

† Basato su un modello di Cox stratificato per regione. Per gli endpoint compositi, il valore p corrisponde ad un test di non- inferiorità volto a dimostrare che il rapporto di rischio è inferiore a 1,3. Per tutti gli altri endpoint, il valore p corrisponde ad un test di differenze nei rapporti di rischio.

‡ L’analisi della ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata aggiustata per la storia anamnestica di insufficienza cardiaca al basale.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Janumet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Janumet 50 mg/1000 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Janumet 50 mg/1000 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Janumet 50 mg/1000 mg

Janumet

Uno studio di bioequivalenza condotto su persone sane ha dimostrato che le compresse di Janumet (contenenti l’associazione sitagliptin/metformina cloridrato) sono bioequivalenti alla somministrazione concomitante di singole compresse di sitagliptin fosfato e metformina cloridrato.

Di seguito vengono riportate le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Janumet. Sitagliptin

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a soggetti sani, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con il picco di concentrazioni plasmatiche (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore dalla somministrazione, l’AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 ?M•ora, la Cmax è stata di 950 nM. La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è pari circa all’87 %. Poiché la somministrazione concomitante con sitagliptin di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, sitagliptin può essere assunto indipendentemente dai pasti.

L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. La dose-proporzionalità non è stata accertata per la Cmax e per la C24h (la Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla dose-proporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).

Distribuzione

Allo stato stazionario, il volume medio di distribuzione dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a soggetti sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata in modo reversibile alle proteine plasmatiche è bassa (38 %).

Biotrasformazione

Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore. Circa il 79 % di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per via orale a soggetti sani, circa il 100 % della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13 %) o nelle urine (87 %) entro una settimana dalla somministrazione. Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per via orale è stato di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è stata di circa 350 mL/min.

L’eliminazione di sitagliptin ha luogo in primis attraverso l’escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3), che può essere implicato nell’eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della glicoproteina-P, che può anche essere implicata nel mediare l’eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia la ciclosporina, un inibitore della glicoproteina-P, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin. Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2. In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 ?M) o glicoproteina-P (fino a 250 ?M) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico. In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un debole inibitore della glicoproteina-P.

Caratteristiche dei pazienti

La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2.

Danno renale

È stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di una dose ridotta di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di danno renale cronico rispetto a soggetti di controllo sani. Lo studio ha incluso pazienti con danno renale lieve, moderato e grave, e pazienti con ESRD in emodialisi. In aggiunta, gli effetti del danno renale sulla farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 e con danno renale lieve, moderato o grave (inclusa ESRD) sono stati valutati utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione.

Rispetto a soggetti sani di controllo, l’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata di circa 1,2 volte e 1,6 volte rispettivamente in pazienti con danno renale lieve (GFR da ? 60 a < 90 mL/min) e in pazienti con danno renale moderato (GFR da ? 45 a < 60 mL/min). Poiché gli aumenti di tale entità non sono clinicamente rilevanti, non è necessario un adattamento del dosaggio in questi pazienti.

L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata di circa 2 volte in pazienti con danno renale moderato (GFR da ? 30 a < 45 mL/min) e di circa 4 volte in pazienti con danno renale grave (GFR

< 30 mL/min), inclusi pazienti con ESRD in emodialisi. Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall’emodialisi (13,5 % nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post- dose).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun adattamento della dose di sitagliptin in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh ? 9). Non c’è esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9). Poiché tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che la compromissione epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.

Anziani

Non è richiesto alcun adattamento della dose in base all’età. L’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di Fase I e di Fase II. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di sitagliptin superiori di circa il 19 % rispetto ai giovani.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi con sitagliptin nei pazienti pediatrici.

Altre caratteristiche dei pazienti

Non è necessario alcun adattamento della dose in base a sesso, etnia, o indice di massa corporea (BMI). Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi composita di farmacocinetica di Fase I e ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di Fase I e di Fase II.

Metformina

Assorbimento

Dopo una dose orale di metformina, il Tmax è raggiunto in 2,5 ore. In soggetti sani la biodisponibilità assoluta di metformina 500 mg compresse è di circa il 50-60 %. Dopo una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci è stata del 20-30 %.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si assume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina è non lineare. Alle dosi usuali e agli usuali schemi posologici di metformina, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 µg/mL. In studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato i 5 µg/mL, anche alle massime dosi.

Il cibo riduce l’entità dell’assorbimento di metformina e lo rallenta lievemente. Successivamente alla somministrazione di una dose da 850 mg è stata riscontrata riduzione del 40 % delle concentrazioni plasmatiche di picco, riduzione del 25 % della AUC e un prolungamento di 35 minuti del tempo della concentrazione plasmatica di picco. La rilevanza clinica di questa riduzione non è nota.

Distribuzione

Il legame proteico è trascurabile. La metformina si ripartisce negli eritrociti. Il picco ematico è più basso rispetto al picco plasmatico e si raggiunge approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi molto probabilmente rappresentano un compartimento secondario di distribuzione. Il volume medio di distribuzione oscillava tra 63 – 276 L.

Biotrasformazione

Metformina è escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione

La clearance renale di metformina è > 400 mL/min, ciò indica che metformina è eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l’emivita terminale di eliminazione apparente è di circa 6,5 ore. Quando vi è una alterazione della funzionalità renale, la

clearance renale è ridotta in proporzione a quella della creatinina e quindi c’è un prolungamento dell’emivita, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di metformina.


Janumet 50 mg/1000 mg: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Janumet 50 mg/1000 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Janumet 50 mg/1000 mg è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Janumet 50 mg/1000 mg: dati sulla sicurezza

Con Janumet non sono stati effettuati studi sull’animale.

In studi di 16 settimane nei quali i cani sono stati trattati con metformina da sola o con una associazione di metformina e sitagliptin, non si è osservata tossicità aggiuntiva con la terapia di associazione. Il livello senza effetto (NOEL, no observed effect level) in questi studi è stato osservato ad esposizioni di sitagliptin di circa 6 volte l’esposizione nell’uomo e ad esposizioni di metformina di circa 2,5 volte l’esposizione nell’uomo.

I seguenti dati derivano da studi effettuati con sitagliptin o metformina separatamente. Sitagliptin

Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all’esposizione nell’uomo sono state

osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte l’esposizione nell’uomo. Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l’esposizione clinica nell’uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base ad uno studio di 14 settimane sui ratti. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota. Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respirazione a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell’attività e/o postura curva. A dosi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell’uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve. Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un’esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.

Sitagliptin non ha dimostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin non è stato carcinogenico nei topi. Nei ratti vi è stato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l’esposizione nell’uomo. Poiché è stato mostrato che l’epatotossicità è correlata con l’induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a queste dosi elevate.

A causa dell’ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell’uomo.

In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e durante l’accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità correlati al trattamento.

In studi sullo sviluppo pre-/post-natale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento correlato al trattamento dell’incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione sistemica superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell’uomo. In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell’uomo è stata osservata tossicità materna. A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell’uomo. Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte di ratti durante l’allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1).

Metformina

I dati preclinici relativi alla metformina non mostrano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali farmacologici di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità riproduttiva.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Janumet 50 mg/1000 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Janumet 50 mg/1000 mg

Janumet 50 mg/1000 mg: interazioni

In pazienti con diabete di tipo 2 la somministrazione concomitante di dosi multiple di sitagliptin (50 mg due volte al giorno) e metformina (1.000 mg due volte al giorno) non ha alterato in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica di sitagliptin o metformina.

Con Janumet, non sono stati effettuati studi farmacocinetici di interazione; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi, sitagliptin e metformina.

Uso concomitante non raccomandato

Alcol

L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.

Agenti di contrasto iodati

La somministrazione di Janumet deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE- inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

L’uso concomitante di farmaci che interferiscono con i comuni sistemi di trasporto tubulare renale coinvolti nell’eliminazione renale della metformina (ad es., il trasportatore di cationi organici 2 [OCT2]/gli inibitori della proteina di estrusione multifarmaco e tossine [MATE] quali ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) potrebbe aumentare l’esposizione sistemica alla metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. Considerare i benefici e i rischi dell’uso concomitante.

Quando tali medicinali vengono co-somministrati si devono prendere in considerazione lo stretto monitoraggio del controllo glicemico, l’adattamento della dose nell’ambito della posologia raccomandata e modifiche della terapia per il diabete.

Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale), beta-2 agonisti, e diuretici hanno una intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi più frequenti della glicemia, specialmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose dei medicinali anti-iperglicemici deve essere adattata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione.

Gli ACE-inibitori possono ridurre i livelli ematici di glucosio. Se necessario, la dose dei farmaci anti- iperglicemici deve essere adattata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione.

Effetti di altri medicinali su sitagliptin

I dati in vitro e quelli clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali in somministrazione concomitante è basso.

Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la glicoproteina-P e per il trasportatore di anioni organici 3 (OAT3). In vitro, il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. In vivo, non è stata valutata la somministrazione concomitante di inibitori di OAT3.

Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto della ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteina-P, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin, rispettivamente di circa il 29 % e 68 %. Queste variazioni della farmacocinetica di sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono pertanto attese interazioni rilevanti con altri inibitori della glicoproteina-P.

Effetti di sitagliptin su altri medicinali

Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg di digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell’11 %, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati adattamenti della dose di digossina. Tuttavia, nei pazienti a rischio di tossicità da digossina, la tossicità per digossina deve essere monitorata, quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.


Janumet 50 mg/1000 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Janumet 50 mg/1000 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Janumet non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia tenere presente che con sitagliptin sono stati segnalati capogiri e sonnolenza.

In aggiunta, quando Janumet è usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina i pazienti devono essere allertati relativamente al rischio di ipoglicemia.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco