Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10 (Cangrelor Tetrasodio): sicurezza e modo d’azione
Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10: come funziona?
Ma come funziona Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10
Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’aggregazione piastrinica, esclusa eparina, codice ATC: B01AC25.
Meccanismo d’azione
Effetti farmacodinamici
Dopo la somministrazione di un bolo di 30 microgrammi/kg seguito da un’infusione di
4 microgrammi/kg/minuto, si osserva l’inibizione delle piastrine entro due minuti. L’effetto farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD) di cangrelor si mantiene costante per la durata dell’infusione.
Indipendentemente dalla dose, dopo la fine dell’infusione, i livelli ematici di cangrelor diminuiscono rapidamente e la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro un’ora.
Efficacia e sicurezza clinica
L’evidenza clinica primaria dell’efficacia di cangrelor è derivata dallo studio CHAMPION PHOENIX, uno studio randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato cangrelor (n=5.472) e clopidogrel (n=5.470), entrambi somministrati in associazione con aspirina e con un’altra terapia standard, che comprendeva eparina non frazionata (78%), bivalirudina (23%), eparina a basso peso molecolare (LMWH) (14%) o fondaparinux (2,7%). La durata media dell’infusione di cangrelor è stata di
129 minuti. Gli inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa erano consentiti solo per uso in bailout (salvataggio) e sono stati utilizzati nel 2,9% dei pazienti. Sono stati inclusi pazienti con aterosclerosi coronarica che necessitavano di PCI per angina stabile (58%), sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (SCA-NSTE) (26%) o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) (16%).
I dati aggregati delle popolazioni degli studi CHAMPION di oltre 25.000 pazienti sottoposti a PCI forniscono un supporto clinico aggiuntivo per la sicurezza.
Nello studio CHAMPION PHOENIX, cangrelor ha ridotto in maniera significativa (riduzione del rischio relativo del 22%; riduzione del rischio assoluto dell’1,2%) l’endpoint primario composito di mortalità per tutte le cause, infarto miocardico (MI), rivascolarizzazione determinata da ischemia (IDR) e trombosi dello stent (ST) rispetto a clopidogrel a 48 ore (Tabella 3).
Tabella 3: Eventi trombotici a 48 ore nello studio CHAMPION PHOENIX (popolazione mITT)
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Cangrelor vs. Clopidogrel |
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|---|---|---|---|---|
| n (%) | Cangrelor N=5.470 | Clopidogrel N=5.469 | OR (IC del 95%) | valore-p |
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Endpoint primario Morte/MI/IDR/ST a |
257 (4,7) | 322 (5,9) | 0,78 (0,66-0,93) | 0,005 |
| Endpoint secondario chiave | ||||
| Trombosi dello stent | 46 (0,8) | 74 (1,4) | 0,62 (0,43-0,90) | 0,010 |
| Morte | 18 (0,3) | 18 (0,3) | 1,00 (0,52-1,92) | >0,999 |
| MI | 207 (3,8) | 255 (4,7) | 0,80 (0,67-0,97) | 0,022 |
| IDR | 28 (0,5) | 38 (0,7) | 0,74 (0,45-1,20) | 0,217 |
a Endpoint primario dalla regressione logistica aggiustato per la dose di carico e lo status del paziente. Valori della p per gli endpoint secondari basati sul test del chi-quadro.
OR = odds ratio (rapporto degli odds); IC = intervallo di confidenza; IDR = rivascolarizzazione determinata da ischemia; MI = infarto miocardico; mITT = intent-to-treat modificato; ST = trombosi dello stent.
Le riduzioni significative di morte/MI/IDR/ST e ST osservate nel gruppo trattato con cangrelor a 48 ore si sono mantenute a 30 giorni (Tabella 4).
Tabella 4: Eventi trombotici a 30 giorni nello studio CHAMPION PHOENIX (popolazione mITT)
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Cangrelor vs. Clopidogrel |
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|---|---|---|---|---|
| n (%) | Cangrelor N=5.462 | Clopidogrel N=5.457 | O (IC del 95%) | valore-p a |
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Endpoint primario Morte/MI/IDR/ST |
326 (6,0) | 380 (7,0) | 0,85 (0,73-0,99) | 0,035 |
| Endpoint secondario chiave | ||||
| Trombosi dello stent | 71 (1,3) | 104 (1,9) | 0,68 (0,50-0,92) | 0,012 |
| Morte | 60 (1,1) | 55 (1,0) | 1,09 (0,76-1,58) | 0,643 |
| MI | 225 (4,1) | 272 (5,0) | 0,82 (0,68-0,98) | 0,030 |
| IDR | 56 (1,0) | 66 (1,2) | 0,85 (0,59-1,21) | 0,360 |
a valori della p basati sul test del chi-quadro.
OR = odds ratio (rapporto degli odds); IC = intervallo di confidenza; IDR = rivascolarizzazione determinata da ischemia; MI = infarto miocardico; mITT = intent-to-treat modificato; ST = trombosi dello stent.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kengrexal in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione dell’embolia e della trombosi non sede specifica, per il trattamento della trombosi nei pazienti pediatrici sottoposti a procedure vascolari percutanee diagnostiche e / o terapeutiche (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10
Assorbimento
La biodisponibilità di cangrelor è completa e immediata. Cangrelor viene rapidamente distribuito raggiungendo la Cmax entro due minuti dalla somministrazione di un bolo endovenoso seguito dall’infusione. La concentrazione media allo stato stazionario di cangrelor durante un’infusione endovenosa costante di 4 microgrammi/kg/minuto è pari a 488 ng/mL.
Distribuzione
Cangrelor ha un volume di distribuzione di 3,9 L. Cangrelor si lega alle proteine plasmatiche al 97-98%.
Biotrasformazione
Cangrelor viene disattivato rapidamente nel plasma tramite defosforilazione per formare il suo metabolita primario, un nucleoside. Il metabolismo di cangrelor è indipendente dalla funzionalità degli organi e non interferisce con altri farmaci metabolizzati dagli enzimi epatici.
Eliminazione
L’emivita di Kengrexal va da 3 a 6 minuti, indipendentemente dalla dose. Dopo la somministrazione endovenosa di un’infusione di 2 microgrammi/kg/minuto di cangrelor marcato con [3H] in volontari maschi sani, è stato recuperato il 93% della radioattività totale. Del materiale recuperato, il 58% è risultato presente nelle urine e il rimanente 35% è risultato presente nelle feci, presumibilmente dopo l’escrezione biliare. L’escrezione iniziale è stata rapida, per cui circa il 50% della radioattività somministrata è stato recuperato nelle prime 24 ore e il 75% è stato recuperato entro 48 ore. La clearance media è stata di circa 43,2 L/kg.
Linearità/non-linearità
Le proprietà farmacocinetiche di cangrelor sono state valutate e sono risultate lineari nei pazienti e nei volontari sani.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Popolazioni speciali
La farmacocinetica di cangrelor non è influenzata dal sesso, dall’età, o dallo status renale o epatico. Non sono necessari aggiustamenti della dose per queste popolazioni.
Popolazione pediatrica
Cangrelor non è stato valutato in una popolazione pediatrica (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10 agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10 è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, mutagenicità e potenziale clastogeno.
Gli studi di cancerogenicità non sono stati effettuati.
Gli effetti avversi primari di cangrelor nei ratti e nei cani si sono verificati a livello delle vie urinarie superiori e comprendevano lesioni ai tubuli renali, alla pelvi renale e all’uretere. Le alterazioni anatomiche sono risultate correlate all’aumento della creatinina e dell’urea nel plasma, e all’aumento dell’albumina e di cellule ematiche nelle urine. In uno studio sui ratti le lesioni alle vie urinarie sono risultate reversibili dopo l’interruzione della somministrazione.
Tossicità della riproduzione
Cangrelor ha prodotto un ritardo dose-correlato della crescita fetale caratterizzato dall’aumento delle incidenze di ossificazione incompleta e di mancata ossificazione dei metatarsi degli arti posteriori nei ratti. Nei conigli, cangrelor è risultato associato ad un aumento nelle incidenze di aborto e di perdite intrauterine, oltre al ritardo della crescita fetale a dosi più alte, che può essere stato secondario alla tossicità materna. Cangrelor non ha prodotto malformazioni in studi sulla riproduzione nel ratto o nel coniglio.
Compromissione della fertilità
Effetti sulla fertilità, sulla capacità di avere una gravidanza con le femmine, sulla morfologia degli spermatozoi e sulla motilità degli spermatozoi sono stati osservati in uno studio di fertilità nel ratto maschio quando cangrelor è stato somministrato a dosi umane equivalenti pari a 1,8 volte la dose raccomandata per la procedura di PCI. Questi effetti non sono risultati apparenti a dosi inferiori e sono risultati reversibili dopo l’interruzione della somministrazione. In questo studio, l’analisi del liquido seminale è stata condotta dopo 8 settimane di trattamento continuo.
La fertilità femminile non è risultata affetta a qualsiasi dose.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10
Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10: interazioni
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Uno studio di interazione farmacodinamica è stato condotto con cangrelor e prasugrel e ha dimostrato che cangrelor e prasugrel possono essere somministrati in concomitanza. I pazienti possono essere fatti passare da cangrelor a prasugrel quando prasugrel viene somministrato immediatamente dopo l’interruzione dell’infusione di cangrelor o fino a un’ora prima, in modo ottimale 30 minuti prima della fine dell’infusione di cangrelor per limitare il ripristino della reattività piastrinica.
Uno studio di interazione farmacodinamica è stato condotto anche con cangrelor e ticagrelor. Non sono state osservate interazioni su cangrelor. I pazienti possono essere fatti passare da cangrelor a ticagrelor senza interruzione dell’effetto antipiastrinico.
Effetti farmacodinamici
Dopo la somministrazione di un bolo di 30 microgrammi/kg seguito da un’infusione di
4 microgrammi/kg/minuto (la dose per la procedura di PCI), si osserva l’inibizione delle piastrine entro due minuti. L’effetto farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD) di cangrelor si mantiene costante per la durata dell’infusione.
Indipendentemente dalla dose, dopo la fine dell’infusione, i livelli ematici di cangrelor diminuiscono rapidamente e la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro un’ora.
Acido acetilsalicilico, eparina e nitroglicerina
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con cangrelor in uno studio delle interazioni con aspirina, eparina o nitroglicerina.
Bivalirudina, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux e inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa
Negli studi clinici, cangrelor è stato co-somministrato con bivalirudina, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux e gli inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide e tirofiban) senza alcun effetto apparente sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di cangrelor.
Il metabolismo di cangrelor non è dipendente dai CYP e gli isoenzimi CYP non sono inibiti dalle concentrazioni terapeutiche di cangrelor o dei suoi principali metaboliti.
Proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP)
È stata osservata l’inibizione in vitro della BCRP da parte del metabolita ARC-69712XX a concentrazioni clinicamente rilevanti. Le possibili implicazioni per la situazione in vivo non sono state studiate, ma si consiglia cautela quando la somministrazione di cangrelor deve essere associata a un substrato della BCRP.
Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kengrexal 50 mg polv conc sol iniezione inf uso ev fl 10: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Kengrexal non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco