Kroller (Ketorolac Sale Di Trometamolo): sicurezza e modo d’azione
Kroller (Ketorolac Sale Di Trometamolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
KROLLER gocce orali, soluzione
Ketorolac è indicato soltanto nel trattamento a breve termine (massimo 5 giorni) del dolore post operatorio di grado moderato.
KROLLER soluzione iniettabile
somministrato per via intramuscolare od endovenosa è indicato nel trattamento a breve termine (massimo due giorni) del dolore acuto post- operatorio di grado moderato-severo.
Nei casi di chirurgia maggiore o di dolore molto intenso ketorolac somministrato endovena può essere usato quale complemento ad un analgesico oppiaceo.
Ketorolac soluzione iniettabile è inoltre indicato nel trattamento del dolore dovuto a coliche renali.
Kroller: come funziona?
Ma come funziona Kroller? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kroller
Categoria farmacoterapeutica: antinfiammatorio/antireumatico non steroideo, codice ATC: M01AB15
Il principio attivo di KROLLER è Ketorolac trometamina, farmaco appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La sua attività si esplica principalmente mediante l’inibizione della sintesi delle prostaglandine, in particolare le PGE2 e PGF2 alfa.
Negli studi farmacologici preclinici ha mostrato un’attività analgesica 350 volte più potente rispetto all’aspirina nel topo nel test d’inibizione del dolore indotto da fenilchinone e 800 volte più potente dell’aspirina nel ratto nell’inibire la risposta al dolore causato da flessione tarso-tibiale della zampa di ratto con artrite indotta.
Ketorolac ha inoltre mostrato attività antinfiammatoria (superiore al fenilbutazone) ed antipiretica (superiore all’aspirina).
Ketorolac è risultato 37 volte più attivo rispetto all’aspirina nell’inibire l’aggregazione di piastrine umane indotta da collageno.
Ketorolac non esplica effetti sul Sistema Nervoso Centrale; gli effetti sul sistema cardiovascolare e respiratorio sono minimi.
Dagli studi clinici è emerso che l’attività analgesica di Ketorolac alla dose di 10 mg è risultata pari se non superiore all’aspirina 650 mg, al paracetamolo 600 e 1000 mg, all’associazione paracetamolo 600 mg e 1000 mg + codeina 60 mg; alla glafenina 400 mg, all’ibuprofene 400 mg, al diclofenac 50 mg.
Ketorolac somministrato i.m. alla dose di 30 mg è risultato in numerosi studi clinici paragonabile alla morfina 12 mg e alla meperidina 100 mg e superiore a morfina 6 mg e meperidina 50 mg.
Ketorolac somministrato i.m. 30 mg ha evidenziato una durata di azione più prolungata rispetto a morfina e meperidina.
L’effetto analgesico si manifesta entro 1 ora dopo somministrazione orale, dopo 30 minuti dalla somministrazione i.m. e il massimo effetto analgesico compare rispettivamente entro 2-3 ore e 1-2 ore.
Per entrambe le formulazioni la durata media dell’effetto analgesico è di 4-6 ore.
Ketorolac è privo di effetti morfino-simili, non determina depressione respiratoria e, rispetto alla morfina, l’incidenza degli effetti indesiderati a carico del Sistema Nervoso Centrale (sonnolenza) è significativamente inferiore.
Kroller: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kroller, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kroller
Assorbimento
Ketorolac è rapidamente e completamente assorbito per via orale con un picco di concentrazione plasmatica di 0,87 mcg/ml entro 35 minuti dalla somministrazione di 10 mg in compresse ed un picco di 1,11 mcg/ml entro 26 minuti dalla somministrazione di 10 mg in soluzione.
Compresse e soluzione al 2% sono risultati essere bioequivalenti in termini di AUC ed emivita.
Parimenti, dopo somministrazione intramuscolare di 30 mg, Ketorolac viene rapidamente e completamente assorbito con una concentrazione plasmatica media al picco di 2,2 mcg/ml.
Dopo somministrazione endovenosa di 30 mg, la concentrazione plasmatica di picco è pari a 5 mcg/ml.
La farmacocinetica di Ketorolac nell’uomo, sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute, è lineare; lo steady state plasmatico viene raggiunto dopo un giorno per somministrazioni ogni 6 ore.
L’emivita è risultata di 5,4 ore dopo somministrazione orale e di 5,3 ore dopo somministrazione i.m. e di 5,1 ore dopo somministrazione e.v..
Nell’anziano questi valori sono leggermente più alti: ad esempio 6,2 e 7. L’assunzione di antiacidi non influenza l’assorbimento di Ketorolac.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche del ketorolac è del 99%.
Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, acetaminofene, fenitoina e tolbutamide non modificano il legame proteico di Ketorolac.
Il volume di distribuzione è 0,11 L/Kg.
Metabolismo
Ketorolac è metabolizzato a livello epatico; i principali metaboliti sono derivati para-idrossilati (12%) e glucoronati (75%), tutti inattivi.
Eliminazione
La principale via di eliminazione di Ketorolac e dei suoi metaboliti è quella urinaria e il rimanente è eliminato con le feci. La clearance renale di ketorolac è 0.35-0.55 ml/min/Kg.
Kroller: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kroller agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kroller è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kroller: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
DL 50 per via orale nel topo 529 mg/kg (M e F); nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F) e nella scimmia superiore a 200 mg/kg (M e F); per via i.p. nel topo 473 mg/kg (M e F), nel ratto da 100 a 400 mg/kg (M e F).
Tossicità per somministrazioni ripetute
Somministrazioni quotidiane ad alti dosaggi per via orale nel topo (30 mg/kg per 6 mesi) e nella scimmia (9 mg/kg per 12 mesi) hanno evidenziato gastroenteropatia (nel topo) e lieve nefrotossicità. Somministrazioni i.m. nel coniglio (15 mg/kg per 1 mese) e nella scimmia (13,5 mg/kg per 3 mesi) hanno evidenziato lieve reazione infiammatoria nel sito di iniezione.
Somministrazioni e.v. nel coniglio e nella scimmia (2,5 mg/kg per 2 settimane) sono risultate ben tollerate.
Tossicità fetale
Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere 4.6)
Mutagenesi, cancerogenesi, tollerabilità
Ketorolac è risultato non mutageno, non cancerogeno, non ha indotto sensibilizzazione nella cavia ed è sprovvisto di attività immunogenica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kroller: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kroller
Kroller: interazioni
o essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento necessaria per controllare i sintomi.
Ulcera, sanguinamento e perforazione gastrointestinale
Emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione che possono essere fatali sono state riportate durante il trattamento con tutti i FANS incluso Ketorolac, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali.
Pazienti con affezioni infiammatorie del tratto gastrointestinale, in atto o pregresse, dovrebbero effettuare il trattamento solo sotto stretto controllo medico. L’incidenza di questi effetti aumenta con la dose e la durata del trattamento.
I pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali. I pazienti debilitati sembrano tollerare meno ulcerazione o sanguinamento rispetto agli altri. La maggior parte degli eventi gastrointestinali fatali associati a farmaci anti-infiammatori non steroidei si sono verificati in pazienti anziani e/o debilitati. Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi elevate di FANS, incluso Ketorolac iniettabile, in pazienti con una storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione e nei pazienti anziani. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente severo è dose- dipendente. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.5)
I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) perché la loro condizione può essere esacerbata (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con storia di
tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti trattati con Ketorolac iniettabile il trattamento deve essere sospeso
Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina.
Come per gli altri FANS, l’incidenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali possono aumentare con l’aumentare della dose e la durata del trattamento con Ketorolac iniettabile. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale clinicamente severo è dose-dipentente, soprattutto nei pazienti anziani che ricevono una dose media giornaliera superiore a 60 mg/die di Ketorolac iniettabile. Una storia di ulcera peptica aumenta la possibilità di sviluppare gravi complicazioni gastrointestinali durante la terapia con Ketorolac.
Prima di iniziare la terapia con Ketorolac occorre accertarsi che il paziente non abbia avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità verso il ketorolac, acido acetilsalicilico e/o altri farmaci antinfiammatori non steroidei.
Anziani: Nei pazienti anziani o debilitati occorre particolare cautela, poiché l’incidenza di alcuni effetti indesiderati può essere più alta rispetto ai pazienti più giovani. specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali.
Nei soggetti anziani inoltre si può verificare un aumento dell’emivita di eliminazione del farmaco e una contemporanea riduzione della clearance. Pertanto, oltre ad una riduzione della dose complessiva, può essere opportuno un più lungo intervallo tra le dosi (vedere par. 4.2).
Non usare contemporaneamente Ketorolac ed altri farmaci antinfiammatori non steroidei.
Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedì sezìone 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS.
Effetti ematologici
Ketorolac inibisce la funzionalità piastrinica e potrebbe prolungare il tempo di sanguinamento. L’uso di Ketorolac nei pazienti che hanno disordini della coagulazione deve essere effettuato con molta cautela, e questi pazienti devono essere attentamente monitorati. Anche se gli studi non indicano una significativa interazione tra Ketorolac e warfarin o eparina, l’uso concomitante di Ketorolac con farmaci che interferiscono con l’emostasi, incluse dosi terapeutiche di terapia anticoagulante, compreso warfarin, profilassi con eparina a basso dosaggio (2500-5000 U.I. ogni 12 ore) e destrani, può essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento.
La somministrazione di Ketorolac in questi pazienti deve essere effettuata con estrema cautela, e questi pazienti devono essere attentamente monitorati.
Nell’esperienza post-marketing, sono stati segnalati ematomi post-operatori e altri segni di sanguinamento delle ferite in associazione all’uso peri-operatorio di Ketorolac soluzione iniettabile. I medici devono considerare il potenziale rischio di sanguinamento quando l’emostasi è critica, ad esempio, ma non solo, in casi di resezione della prostata, tonsillectomia o chirurgia estetica.
Reazioni cutanee
Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, inclusa dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di tali reazioni all’inizio della terapia. L’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento.
Ketorolac deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.
Sodio/ritenzione di fluidi in pazienti con patologie cardiovascolari ed edema periferico
Si richiede cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono stati riportati ritenzione di fluidi ed edema. Ritenzione di fluidi, ipertensione ed edema periferico sono stati osservati in alcuni pazienti che assumono FANS incluso Ketorolac e quindi deve essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o condizioni simili.
Effetti respiratori.
Kroller: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kroller: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
L’impiego di Ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza, durante il travaglio e il parto e durante l’allattamento (vedere par. 4.3).
L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.
Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5%. E’ stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.
Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico.
Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, ketorolac non dovrebbe essere somministrato a meno che non sia strettamente necessario.
Se ketorolac viene usato da donne che stanno pianificando una gravidanza o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere mantenuta bassa e la durata del trattamento più breve possibile.
Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre
Il feto a:
tossicità cardiopolmonare ( con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo- idroamnios;
la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:
possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;
inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.
Di conseguenza Ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza Ketorolac dovrebbe essere somministrato solo se necessario.
Vedere paragrafo 4.4 per la fertilità femmine
Ketorolac attraversa la placenta nella misura di circa il 10%.
Travaglio e parto
Ketorolac è controindicato durante il travaglio ed il parto poiché, attraverso il suo effetto inibitore della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla circolazione fetale ed inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia uterina.
L’ uso del farmaco in prossimità del parto può determinare il ritardo del parto stesso; inoltre il farmaco può provocare, se somministrato in tale periodo, alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro, con gravi conseguenze per la respirazione.
Nelle donne in età fertile un’eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un’efficace copertura anticoncezionale.
Allattamento
E’ stato dimostrato che Ketorolac e i suoi metaboliti passano nel feto e nel latte degli animali.
Ketorolac è stato rilevato nel latte materno a basse concentrazioni, pertanto ketorolac è controindicato nelle madri che allattano.
Fertilità
L’uso di Ketorolac, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della ciclossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza.
La somministrazione di Ketorolac dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco