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Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film (Nebivololo Cloridrato + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione

Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film (Nebivololo Cloridrato + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

La combinazione in dose fissa LOBIDIUR 5 mg/25 mg è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg e idroclorotiazide 25 mg.

Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film: come funziona?

Ma come funziona Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film

Categoria farmacoterapeutica: agenti beta-bloccanti, selettivi, e tiazidi Codice ATC: C07BB 12

LOBIDIUR è una combinazione di nebivololo (un antagonista selettivo del recettore beta-adrenergico) e idroclorotiazide (un diuretico tiazidico). La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione sanguigna in misura maggiore di ciascuno dei due componenti usato da solo.

Il nebivololo è un racemato di due enantiomeri, il SRRR-nebivololo (o d-nebivololo) e il RSSS-nebivololo (o l-nebivololo). E’ un farmaco a duplice attività farmacologica:

è un antagonista competitivo e selettivo dei beta-recettori: questo effetto è

attribuito all’enantiomero SRRR (d-enantiomero);

è dotato di lievi proprietà vasodilatatorie dovute all’interazione con la via L- arginina/ossido nitrico.

Nebivololo somministrato a dose singola e ripetuta riduce la frequenza cardiaca e la

pressione arteriosa, a riposo e durante esercizio, sia in soggetti normali che in pazienti ipertesi. L’effetto antiipertensivo si mantiene durante il trattamento cronico.

A dosaggi terapeutici il nebivololo è privo di antagonismo alfa-adrenergico.

Nei pazienti ipertesi durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo le resistenze vascolari sistemiche diminuiscono. La riduzione della gittata cardiaca a riposo o sotto sforzo può essere contenuta, nonostante la riduzione della frequenza, per un aumento della gittata sistolica. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche rispetto agli altri beta-1 antagonisti non è stata completamente stabilita.Nei pazienti ipertesi il nebivololo aumenta la risposta vascolare -nitrossido-mediata- all’acetilcolina (ACh), risposta che risulta ridotta in pazienti con disfunzione endoteliale.

Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che il nebivololo è privo di attività simpaticomimetica intrinseca.

Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che a dosaggi farmacologici il nebivololo non possiede attività stabilizzante di membrana.

In volontari sani il nebivololo non ha effettio significativi sulla capacità massima di esercizio o sulla resistenza.

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I tiazidi agiscono sui meccanismi tubulari renali di riassorbimento elettrolitico, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e di cloruro in quantità all’incirca equivalenti. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguenti aumenti della perdita urinaria di potassio e di bicarbonato, e riduzione del potassio sierico. Con l’idroclorotiazide la diuresi insorge dopo circa 2 ore e l’effetto massimo compare circa 4 ore dopo la dose, mentre l’azione persiste per circa 6-12 ore.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa

?50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È

stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche ìl paragrafo 4.4).


Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

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Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film

La somministrazione concomitante di nebivololo e idroclorotiazide non ha alcun effetto sulla biodisponibilità dei due principi attivi. La compressa combinata è bioequivalente alla somministrazione concomitante dei due componenti separati.

Nebivololo

Assorbimento

Entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L’assorbimento del nebivololo non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo: il nebivololo può essere assunto con o senza cibo.

La biodisponibilità orale del nebivololo è in media del 12% nei metabolizzatori rapidi ed è praticamente completa nei metabolizzatori lenti. Allo steady state e allo stesso dosaggio, la concentrazione plasmatica di picco del nebivololo immodificato è circa 23 volte più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi. Quando vengano considerate la somma delle concentrazioni del farmaco immodificato e dei metaboliti attivi, la differenza delle concentrazioni plasmatiche di picco è di 1,3-1,4 volte.

A causa della variabilità nella velocità del metabolismo, il dosaggio di Nebivololo deve sempre essere adattato individualmente alle esigenze del singolo paziente: i metabolizzatori lenti possono quindi richiedere dosaggi piu’ bassi .

Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose nell’intervallo fra 1 e 30 mg. La farmacocinetica del nebivololo non viene influenzata dall’età.

Distribuzione

Nel plasma entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all’albumina. Il legame proteico plasmatico è del 98,1% per il SRRR-nebivololo e del 97,9% per il RSSS-nebivololo.

Biotrasformazione

Eliminazione

Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo hanno una media di 10 ore. Nei metabolizzatori lenti sono 3-5 volte più lunghe. Nei metabolizzatori rapidi i livelli plasmatici dell’enantiomero RSSS sono leggermente superiori a quelli dell’enantiomero SRRR. Nei metabolizzatori lenti questa differenza è piu’ grande. Nei metabolizzatori rapidi le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri hanno una media di 24 ore, e circa due volte più lunghe nei metabolizzatori lenti. Nella maggior parte dei soggetti (metabolizzatori rapidi) lo steady state viene raggiunto entro 24 ore per il nebivololo ed entro alcuni giorni per gli idrossimetaboliti.

Dopo una settimana di somministrazione, il 38% della dose viene escreta nelle urine e il 48% nelle feci. L’escrezione urinaria di nebivololo immodificato è inferiore allo 0,5% della dose.

Idroclorotiazide

Assorbimento

L’idroclorotiazide è bene assorbita (65-75%) dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate linearmente alla dose somministrata. L’assorbimento di idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale, cioè cresce quando il tempo di transito intestinale è lento, per esempio quando viene somministrata insieme al cibo. Seguendo i livelli plasmatici nell’arco di almeno 24 ore

è stato osservato che l’emivita plasmatica varia tra 5,6 e 14,8 ore, e i livelli plasmatici di picco sono stati osservati entro 1 e 5 ore dopo la somministrazione.

Distribuzione

L’idroclorotiazide è legata per il 68% alle proteine plasmatiche, e il suo volume apparente di distribuzione è di 0,83-1,14 l/kg. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

Il metabolismo dell’ idroclorotiazide è molto scarso. Quasi tutta l’idroclorotiazide viene escreta inalterata nelle urine.

Eliminazione

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L’idroclorotiazide viene eliminata soprattutto per via renale. Più del 95% dell’idroclorotiazide compare inalterata nell’urina entro 3-6 ore dopo una dose orale. Nei pazienti con disfunzione renale le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide risultano più alte e l’emivita di eliminazione è prolungata.


Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo di una combinazione di nebivololo e idroclorotiazide. Ciò si basa sugli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per dosi ripetute , genotossicità e potenziale carcinogenico dei singoli componenti.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film

Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film: interazioni

Interazioni farmacodinamiche:

Nebivololo

Le seguenti interazioni riflettono quelle che generalmente vengono descritte per gli antagonisti beta-adrenergici.

Associazioni non raccomandate

Antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato e puo’ essere aumentato l’effetto inotropo negativo (vedere paragrafo 4.4).

Calcioantagonisti tipo verapamil/diltiazem: effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con beta-bloccanti può portare a profonda ipotensione e blocco atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4).

Antiipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, monoxidina, metildopa, rilmenidina): l’uso concomitante di antiipertensivi ad azione centrale può aggravare lo scompenso cardiaco mediante diminuzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza e della gittata cardiaca, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). L’improvvisa interruzione, in particolare se prima dell’interruzione del beta-bloccante, può aumentare il rischio di "ipertensione arteriosa da rebound”.

Associazioni da usare con cautela

Antiaritmici di classe III (amiodarone): Puo’ potenziare l’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare.

Anestetici volatili alogenati: l’uso concomitante di antagonisti beta adrenergici ed anestetici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Come regola generale, evitare l’improvvisa interruzione del trattamento con beta-bloccanti. L’anestesista deve essere informato sull’assunzione di LOBIDIUR da parte del paziente.

Insulina e farmaci antidiabetici orali: nonostante il nebivololo non abbia influenza sulla glicemia, l’uso concomitante può mascherare certi sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia).

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Baclofene (un agente antispastico), amifostina (in aggiunta agli antineoplastici): l’uso concomitante con antipertensivi è probabile che possa aumentare la caduta della pressione sanguigna, pertanto il dosaggio del farmaco antipertensivo deve essere aggiustato di conseguenza.

Associazioni da tenere in considerazione

Glicosidi della digitale: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare. Studi clinici con nebivololo non hanno fornito alcuna evidenza clinica di interazione. Il nebivololo non ha effetto sulla cinetica della digossina.

Calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e, nei pazienti con scompenso cardiaco, non può essere escluso un aumento del rischio di ulteriore deterioramento della funzione di pompa ventricolare.

Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine): l’uso concomitante può potenziare l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti (effetto additivo).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): nessuna interferenza sull’effetto ipotensivo del nebivololo.

Farmaci simpaticomimetici: l’uso concomitante può contrastare l’effetto degli antagonisti beta-adrenergici. I farmaci beta-adrenergici possono portare ad una non contrastata attività alfa-adrenergica dei farmaci simpaticomimetici con effetti sia alfa che beta-adrenergici (rischio di ipertensione, grave bradicardia e blocco cardiaco).

Idroclorotiazide

Potenziali interazioni connesse all’idroclorotiazide:

Uso concomitante sconsigliato

Litio: la clearance renale del litio viene ridotta dai tiazidi e, di conseguenza, il rischio di tossicità da litio può aumentare quando viene usato in concomitanza con l’idroclorotiazide. L’uso di LOBIDIUR in combinazione con il litio è quindi sconsigliato. Se l’uso di tale combinazione risulta necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio.

Prodotti medicinali che influiscono sui livelli di potassio: l’effetto potassio-depletivo dell’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziato somministrando contemporaneamente altri prodotti medicinali associati a perdita di potassio e ipocaliemia (per esempio altri diuretici caliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Tale uso concomitante è quindi sconsigliato.

Uso concomitante che esige cautela

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): i FANS (cioè acido acetilsalicilico (> 3 g/die), COX-2 inibitori e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici.

Sali di calcio: diuretici tiazidici possono incrementare i livelli del calcio sierico a causa della ridotta escrezione. Se devono essere prescritti integratori di calcio, i livelli sierici del calcio stesso devono essere monitorati e il dosaggio del calcio deve essere adeguato di conseguenza.

Glicosidi della digitale: l’ipocaliemia o l’ipomagnesemia indotti dalla tiazide possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.

Prodotti medicinali interessati da alterazioni del potassio sierico: il monitoraggio periodico del potassio sierico e un ECG sono raccomandati quando LOBIDIUR viene somministrato insieme a farmaci i cui effetti sono influenzati dalle alterazioni del potassio sierico (per esempio glicosidi della digitale e antiaritmici) e insieme a prodotti medicinali (tra cui alcuni antiaritmici) che inducono torsades de pointes (tachicardia ventricolare), poiché l’ipocaliemia è un fattore predisponente per i torsades de pointes (tachicardia ventricolare):

antiaritmici di classe Ia (per esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);

antiaritmici di classe III (per esempio amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide);

alcuni antipsicotici (per esempio tioridazina, clopromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amilsulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);

altri (per esempio bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina): l’idroclorotiazide può potenziare l’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti.

Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina): il trattamento con una tiazide può influenzare la tolleranza al glucosio. Può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere paragrafo 4.4).

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Metformina: la metformina deve essere usata con cautela, a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale correlata all’idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazoxide: l’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti diversi dal nebivololo e della diazoxide può essere potenziato dai tiazidi.

Ammine pressorie (per esempio noradrenalina): l’effetto delle ammine pressorie può risultare ridotto.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): può essere necessario aggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici, perché l’droclorotiazide può accrescere il livello di acido urico sierico. Può rendersi necessario aumentare il dosaggio del probenecid o del sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di una tiazide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amantadina: i tiazidi possono aumentare il rischio di effetti negativi causati dall’amantadina.

Salicilati: in caso di alte dosi di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina: il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicanze di tipo gottoso.

Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici c’è una aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente in presenza di dosi elevate di prodotti iodati. Prima della somministrazione i pazienti devono essere reidratati.

Potenziali interazioni connesse sia al nebivololo che all’idroclorotiazide

Uso concomitante che può essere preso in considerazione

Altri farmaci antiipertensivi: durante un trattamento concomitante con altri farmaci antiipertensivi possono aversi effetti ipotensivi aggiuntivi o un potenziamento di essi.

Antipsicotici, antidepressivi triciclici, barbiturici, narcotici e alcool: la somministrazione concomitante di LOBIDIUR con questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo e/o causare ipotensione posturale.

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Interazioni farmacocinetiche Nebivololo

somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina – può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo associati all’aumento del rischio di eccessiva bradicardia ed eventi avversi.

La concomitante somministrazione di cimetidina ha aumentato i livelli plasmatici di nebivololo, senza modificare l’effetto clinico. La concomitante somministrazione di ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica del nebivololo. Se LOBIDIUR viene assunto durante i pasti ed i farmaci antiacidi vengono assunti tra un pasto e l’altro, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente.L’associazione di nebivololo con nicardipina ha aumentato debolmente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci, senza modificare l’effetto clinico. L’assunzione concomitante di alcool, furosemide o idroclorotiazide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di nebivololo. Il nebivololo non ha effetto sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di warfarina.

Idroclorotiazide

L’assorbimento dell’idroclorotiazide si riduce in presenza di resine a scambio ionico (per es. colestiramina e colestipol).

Agenti citotossici: con l’uso concomitante di idroclorotiazide e agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato) è da prevedersi un aumento della tossicità midollare (in particolare granulocitopenia).


Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Lobidiur 5 mg/25 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non è stato eseguito alcuno studio sugli effetti relativi alla capacità di guidare veicoli e all’uso di macchinari. Quando tuttavia si guidano veicoli o si azionano macchinari occorre tener conto che la terapia antipertensiva può occasionalmente causare capogiri e affaticamento.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

2 Comments

  1. Assunto per 2 mesi poi sospeso perché i battiti cardiaci erano scesi a 50/Min. Spesso ho notato dopo l’assunzione uno stato di debolezza fisica, una specie di torpore legato a scarsa capacità di concentrazione. Il mio medico ha ritenuto lo stato di bradicardia rischioso specialmente in regime di riposo (sonno). L’effetto sulla ipertensione l’ho avvertito soprattutto sulla minima. Ho fatto bene a sospendere?

    Giuseppe

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