Mysimba: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Mysimba (Naltrexone Cloridrato + Bupropione Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Mysimba (Naltrexone Cloridrato + Bupropione Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Mysimba è indicato, in aggiunta ad una dieta ipocalorica ed una aumentata attività fisica, per la gestione del peso in pazienti adulti (? 18 anni) con un Indice di massa corporea (BMI) iniziale

? 30 kg/m² (obesi), o

? 27 kg/m² < 30 kg/m² (sovrappeso) in presenza di una o più comorbilità correlate al peso (ad es. diabete di tipo 2, dislipidemia o ipertensione controllata)

Il trattamento con Mysimba deve essere interrotto dopo 16 settimane se i pazienti non hanno perso almeno il 5% del loro peso iniziale (vedere paragrafo 5.1).

Mysimba: come funziona?

Ma come funziona Mysimba? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Mysimba

Categoria farmacoterapeutica: preparati anti-obesità esclusi i prodotti dietetici, prodotti anti-obesità con azione a livello centrale,

Codice ATC: A08AA62.

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Gli esatti effetti neurochimici di soppressione dell’appetito di naltrexone/bupropione non sono completamente noti. Il medicinale ha due componenti: naltrexone, un antagonista dei recettori ?– oppiacei, e bupropione, un debole inibitore della dopamina neuronale e della ricaptazione della norepinefrina. Questi componenti influenzano due principali aree del cervello, cioè il nucleo arcuato dell’ipotalamo e il sistema di gratificazione dopaminergico mesolimbico.

Nel nucleo arcuato dell’ipotalamo, il bupropione stimola i neuroni pro-opiomelacortina (POMC) che rilasciano l’ormone che stimola l’alfa-melanocita (?-MSH), che di conseguenza si lega e stimola i recettori 4 della melanocortina (MC4-R). Quando l’?-MSH è rilasciato, i neuroni POMC rilasciano simultaneamente la ?-endorfina, un agonista endogeno dei recettori ?-oppiacei. Il legame della

?-endorfina ai recettori ?-oppiacei sui neuroni POMC media un feedback negativo sui neuroni POMC portando ad una diminuzione del rilascio di ?-MSH. Il blocco di questo feed-back negativo con naltrexone, si ritiene che possa facilitare una attivazione più potente e duratura dei neuroni POMC, amplificando quindi gli effetti del bupropione sul bilancio energetico. I dati preclinici suggeriscono che naltrexone e bupropione possano avere effetti più che additivi in questa regione tali da ridurre l’assunzione di cibo quando somministrati insieme.

Efficacia e sicurezza clinica

Gli effetti di naltrexone/bupropione sulla perdita di peso, mantenimento del peso, circonferenza vita, composizione corporea, marcatori correlati all’obesità per i parametri cardiovascolari e metabolici e le valutazioni riportate dai pazienti, sono stati valutati in studi clinici sull’obesità, in doppio cieco, controllati con placebo di Fase 2 e Fase 3 (intervallo BMI 27-45 kg/m²) della durata

di 16-56 settimane, randomizzati a naltrexone cloridrato (16-50 mg/die) e/o bupropione cloridrato (300-400 mg/die) o placebo.

Effetto sulla perdita di peso e mantenimento del peso

Sono stati condotti quattro studi sull’obesità, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, di Fase 3 (NB-301, NB-302, NB-303 e NB-304) per valutare l’effetto di naltrexone/bupropione in associazione a modifiche dello stile di vita in 4.536 soggetti randomizzati a naltrexone/bupropione o placebo. Il trattamento è stato iniziato con un periodo di incremento della dose. Tre di questi studi (NB-301, NB-302 e NB-304) hanno definito l’endpoint primario a 56 settimane, e 1 studio (NB-303) ha definito l’endpoint primario a 28 settimane, ma è continuato per 56 settimane. Gli studi NB-301, NB-303, e NB-304 includevano istruzioni periodiche da parte dei centri dello studio per ridurre l’assunzione calorica ed aumentare l’attività fisica, mentre lo studio NB-302 includeva un programma intensivo di cambiamento comportamentale che consisteva in 28 sessioni di counseling di gruppo nel corso di 56 settimane, insieme a un rigoroso regime dietetico e di esercizio. Lo studio NB-304 ha valutato i soggetti con diabete di tipo 2 che non raggiungevano l’obiettivo glicemico di HbA1c <7% (53 mmol/mol) con agenti antidiabetici orali o con la dieta e l’esercizio da soli. Lo studio

NB-303 comprendeva una ri-randomizzazione in cieco e l’aggiunta di una dose più alta di naltrexone (naltrexone cloridrato 48 mg / bupropione cloridrato 360 mg) alla settimana 28 per metà della coorte di soggetti nel braccio di trattamento attivo che non rispondevano in modo adeguato al trattamento e, come tale, è stato valutato alla settimana 28 l’endpoint primario che confrontava il cambiamento di peso con 32 mg di naltrexone cloridrato / 360 mg di bupropione cloridrato rispetto al placebo.

Nella popolazione complessiva di 4.536 soggetti negli studi di Fase 3 con naltrexone/bupropione,

il 25% soffriva di ipertensione, il 33% aveva livelli di glucosio a digiuno ?100 mg/dL (5.6 mmol/L) al basale, il 54% presentava dislipidemia all’ingresso nello studio e l’11% soffriva di diabete di tipo 2.

Negli studi combinati di Fase 3, l’età media era 46 anni, l’83% era di sesso femminile, il 77% era di razza caucasica, il 18% era di razza nera e il 5% era di altre razze. La BMI media al basale

era 36 kg/m² e la media della circonferenza vita era 110 cm. I due endpoint co-primari erano il cambiamento percentuale dal peso corporeo basale e la proporzione di soggetti che raggiungevano una diminuzione totale ?5% del peso corporeo. I riassunti dei dati dei cambiamenti medi nel peso corporeo riflettono la popolazione Intent to Treat (ITT), definita come i soggetti che sono stati randomizzati, a cui è stato misurato il peso corporeo al basale e ad i quali è stata eseguita almeno una misurazione del peso corporeo post-basale durante la fase di trattamento prestabilita, usando l’analisi dell’ultima osservazione portata a termine (last observation carried forward, LOCF) e l’analisi dei soggetti che hanno completato lo studio. I riassunti della percentuale di soggetti che hanno raggiunto una riduzione del peso ?5% o ?10%, utilizza un’analisi dell’osservazione basale portata a termine (baseline observation carried forward, BOCF) di tutti i soggetti randomizzati. L’aderenza complessiva era simile tra gli studi e simile tra i gruppi di trattamento. I tassi di aderenza al trattamento per gli studi integrati di Fase 3 erano: 67% NB verso 74% placebo a 16 settimane, 63% NB verso 65% placebo

a 26 settimane, 55% NB verso 55% placebo a 52 settimane.

Come osservato nella Tabella 2, nello studio NB-301 i soggetti avevano una perdita media percentuale di peso pari a -5.4% mentre ricevevano naltrexone/bupropione rispetto a -1.3% nei soggetti trattati con placebo. È stata osservata una perdita di almeno il 5% del peso corporeo al basale più frequentemente per i soggetti trattati con naltrexone/bupropione (31%) rispetto al placebo (12%) (Tabella 3). Una perdita di peso più pronunciata è stata osservata nella coorte di soggetti che hanno completato

le 56 settimane di trattamento con naltrexone/bupropione (-8,1%) rispetto al placebo (-1,8%). Risultati comparabili sono stati osservati nello studio NB-303 che aveva un disegno simile, con una perdita di peso significativa osservata nei soggetti trattati con naltrexone/bupropione rispetto al placebo, all’endpoint primario della settimana 28, e mantenuta per le 56 settimane dal basale (Tabella 3).

Nello studio NB-302 naltrexone/bupropione è stato anche valutato in combinazione con counseling intensivo per modificare il comportamento. Proporzionalmente, vi è stata una maggiore perdita di peso media dal basale per il trattamento con naltrexone/bupropione (-8,1%) rispetto allo studio

NB-301 (-5,4%) alla settimana 56 e per il placebo (-4,9%) rispetto allo studio NB-301 (-1,3%).

Gli effetti del trattamento osservati nei soggetti obesi e sovrappeso con diabete mellito di

tipo 2 (Studio NB-304) erano un po’ meno pronunciati di quelli osservato in altri studi di Fase 3. Naltrexone/bupropione (-3,7%) era significativamente (p<0,001) più efficace del placebo (-1.7%) in questa popolazione.

Tabella 3. Perdita di peso media (% di Cambiamento) dal basale alla settimana 56 negli studi con naltrexone/bupropione (NB) di fase 3 NB-301, NB-302, e NB-304 e dal basale alla settimana 28 nello studio di fase 3 NB-303

	Dati Settimana 56						Dati Settimana 28
	NB-301		NB-302		NB-304		NB-303
	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Analisi del gruppo Intent to treat⁺
N	538	536	565	196	321	166	943	474
Basale (kg)	99,8	99,5	100,3	101,8	104,2	105,3	100,4	99,4
Cambiamento medio (IC 95%)% LS dal Basale	-5,4* (-6,0 ; – 4,8)	-1,3 (-1,9 ; – 0,7)	-8,1* (-8,8 ; – 7,4)	-4,9 (-6,1 ; – 3,7)	-3,7* (-4,3 ; – 3,1)	-1,7 (-2,5 ; – 0,9)	-5,7* (-6,1 ; – 5,3)	-1,9 (-2,4 ; – 1,4)
Analisi dei soggetti che hanno completato lo studio⁺⁺
N	296	290	301	106	175	100	619	319
Basale (kg)	99,8	99,2	101,2	100,4	107,0	105,1	101,2	99,0
Cambiamento medio (IC 95%) % LS dal Basale	-8,1 (-9,0; – 7,2)	-1,8 (-2,7; – 0,9)	-11,5 (-12,6; – 10,4)	-7,3 (-9,0; – 5,6)	-5,9 (-6,8; – 5,0)	-2,2 (-3,4; – 1,0)	-7,8 (-8,3; – 7,3)	-2,4 (-3,0; – 1,8)

IC, intervallo di confidenza; LS minimi quadrati.

Intervalli di confidenza al 95% calcolati come LS media ± 1,96 x Errore standard.

+ Soggetti che sono stati randomizzati, a cui è stata misurato il peso corporeo al basale e ad i quali è stata eseguita almeno una misurazione del peso corporeo post-basale durante la fase di trattamento prestabilita. I risultati sono basati sull’ultima osservazione portata a termine (LOCF).

++ Soggetti per i quali è disponibile la misurazione del peso al basale e post-basale e che hanno completato 56 settimane (Studi NB-301, NB-302 e NB-304) o 28 settimane (NB-303) di trattamento.

* Differenza dal placebo, p<0,001

Gli studi NB-301, NB-302 e NB-303 sono stati condotti in soggetti che erano obesi o sovrappeso oppure obesi con comorbilità. Lo studio NB-302 aveva un programma più intensivo di modifica del comportamento, mentre l’endpoint primario dello Studio NB-303 era alla settimana 28 per permettere la ri-randomizzazione a dosi diverse nella parte finale dello studio. Lo studio NB-304 è stato condotto in soggetti che erano sovrappeso o obesi ed avevano il diabete mellito di tipo 2.

Le percentuali di soggetti con perdita di peso dal basale ?5% o ?10% erano superiori con naltrexone/bupropione rispetto al placebo in tutti e quattro gli studi di Fase 3 sull’obesità (Tabella 3).

Tabella 4. Percentuale (%) di soggetti che ha perso ?5% e ?10% del peso dal basale alla settimana 56 negli studi di fase 3 NB 301, NB 302 e NB-304 e dal basale alla settimana 28 nello studio di fase 3 NB 303

	Dati settimana 56						Dati settimana 28
	NB-301		NB-302		NB-304		NB-303
	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Popolazione Randomizzata⁺
N	583	581	591	202	335	170	1001	495
?5% Perdita di peso	31*	¹²	46**	³⁴	28*	¹⁴	42*	¹⁴
?10% Perdita di peso	17*	⁵	30*	¹⁷	13**	⁵	22*	⁶
Soggetti che hanno completato lo studio⁺⁺
N	296	290	301	106	175	100	619	319
?5% Perdita di peso	⁶²	²³	⁸⁰	⁶⁰	⁵³	²⁴	⁶⁹	²²
?10% Perdita di peso	³⁴	¹¹	⁵⁵	³⁰	²⁶	⁸	³⁶	⁹

+ Con osservazione al basale portata a termine (BOCF)

++ Soggetti per i quali è disponibile la misurazione del peso al basale e post-basale e che hanno completato 56 settimane (Studi NB-301, NB-302 e NB-304) o 28 settimane (NB-303) di trattamento.

* Differenza dal placebo, p<0,001

** Differenza dal placebo, p<0,01

Dei soggetti con i dati rilevati alla settimana 16 in quattro degli studi clinici di Fase 3, il 50,8% di quelli randomizzati a ricevere naltrexone/bupropione aveva perso ?5% del proprio peso al basale, rispetto al 19,3% dei soggetti trattati con placebo (settimana 16 Rispondenti). Ad un anno, la perdita di peso media (usando la metodologia LOCF) tra i Rispondenti alla settimana 16 che hanno ricevuto naltrexone/bupropione era 11,3% con il 55% che aveva perso ?10% del peso corporeo. Inoltre, i Rispondenti alla settimana 16 che hanno ricevuto naltrexone/bupropione aveva un alto tasso di ritenzione con l’87% che hanno completato 1 anno di trattamento. La soglia della perdita di peso ?5% alla settimana 16 aveva un valore predittivo positivo dell’86,4% e un valore predittivo negativo dell’84,8% per determinare se il soggetto trattato con naltrexone/bupropione avrebbe raggiunto almeno il 5% di diminuzione del peso alla settimana 56. I pazienti che non hanno raggiunto il criterio di risposta precoce non hanno avuto un aumento della tollerabilità o problemi di sicurezza rispetto ai pazienti che hanno avuto una risposta precoce favorevole.

Effetto sui parametri cardiovascolari e metabolici

Sono stati osservati miglioramenti per la circonferenza vita (compresi i soggetti con diabete di tipo 2), trigliceridi, HDL-C e rapporto LDL-C/HDL-C per i soggetti trattati con naltrexone / bupropion rispetto al placebo in tutti gli studi di Fase 3 (Tabella 4). Sono stati osservati miglioramenti

nei trigliceridi, HDL-C e rapporto LDL-C/HDL-C nei soggetti trattati con naltrexone / bupropion con diagnosi di dislipidemia al basale, indipendentemente dal trattamento per la dislipidemia.

Cambiamenti nella pressione sanguigna media sono descritti nel paragrafo 4.4. Inoltre nei soggetti che non avevano il diabete di tipo 2, vi sono state riduzioni nell’insulina a digiuno e HOMA-IR, una misura della resistenza all’insulina, nei soggetti trattati con naltrexone/bupropione.

Effetti del controllo glicemico nei soggetti obesi con diabete di tipo 2

Dopo 56 settimane di trattamento in soggetti con diabete di tipo 2 (NB-304), naltrexone/bupropione ha mostrato miglioramenti nei parametri di controllo glicemico rispetto al placebo (Tabella 4). È stato osservato un miglioramento della HbA1c maggiore rispetto al placebo nella prima misurazione post- basale (settimana 16, p<0,001). Il cambiamento medio di HbA1c dal basale alla

settimana 56 era -0,63% per i soggetti trattati con naltrexone/bupropione rispetto ai soggetti trattati con placebo -0,14% (p<0,001). Nei soggetti con HbA1c basale >8% (64 mmol/mol), i cambiamenti di HbA1c all’endpoint erano rispettivamente -1,1% e -0,5% per naltrexone/bupropione rispetto al placebo. Sono stati osservati miglioramenti per il glucosio a digiuno, l’insulina a digiuno, HOMA-IR e la percentuale di soggetti che richiedevano i medicinali di emergenza per il diabete nei soggetti trattati con naltrexone/bupropione rispetto placebo.

Tabella 5. Cambiamenti nei parametri cardiovascolari e metabolici dal basale alla

settimana 56 negli studi di fase 3 NB-301, NB-302 e NB-304 e dal basale alla settimana 28 nello studio di fase 3 NB-303

	Dati Settimana 56						Dati Settimana 28
	NB-301		NB-302		NB-304		NB-303
	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Intero campione di analisi⁺
N	471	511	482	193	265	159	825	456
Circonferenza vita, cm	-6,2*	-2,5	-10,0*	-6,8	-5,0*	-2,9	-6,2*	-2,7
Trigliceridi, % cambiamento	-12,7*	-3,1	-16,6*	-8,5	-11,2*	-0,8	-7,3*	-1,4
HDL-C, mg/dL	3,4*	-0,1	4,1*	0,9	3,0*	-0,3	1,2*	-1,4
Rapporto LDL-C/HDL- C	-0,21*	-0,05	-0,05*	0,12	-0,15*	0,04	-0,15*	0,07
HbA1c, %	Non pertinente				-0,6*	-0,1	Non pertinente
Glucosio a digiuno, mg/d L	-3,2*	-1,3	-2,4	-1,1	-11,9	-4,0	-2,1	-1,7
Insulina a digiuno % cambiamento	-17,1*	-4,6	-28,0*	-15,5	-13,5	-10,4	-14,1*	-0,5
HOMA-IR, % cambiamento	-20,2*	-5,9	-29,9*	-16,6	-20,6	-14,7	-16,4*	-4,2

+ In base al LOCF con l’ultima osservazione sul farmaco portata a termine.

* valore P <0,05 (valori nominali) rispetto al placebo.

Effetto sulla composizione corporea

In un sotto gruppo di pazienti, la composizione corporea è stata misurata usando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) (naltrexone/bupropione = 79 soggetti e placebo = 45 soggetti) e la tomografia computerizzata a multi strato (CT) (naltrexone/bupropione = 34 soggetti e

placebo = 24 soggetti). La valutazione DEXA ha mostrato che il trattamento con naltrexone/bupropione era associato a riduzioni maggiori rispetto al basale del grasso corporeo totale nel tessuto viscerale adiposo rispetto al placebo. Come previsto, i soggetti trattati con naltrexone/bupropione hanno avuto un aumento medio maggiore dal basale della percentuale di massa magra corporea totale rispetto ai soggetti trattati con placebo. Questi risultati suggeriscono che la maggior parte della perdita di peso era attribuibile alla riduzione del tessuto adiposo, compreso il tessuto viscerale adiposo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha prorogato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Mysimba in uno o più sottogruppi di popolazione pediatrica nell’obesità (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco). Naltrexone/bupropione non deve essere usato in bambini ed adolescenti.

Mysimba: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mysimba, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Mysimba

I risultati di uno studio di biodisponibilità in seguito ad una singola dose in soggetti sani hanno dimostrato che naltrexone/bupropione compresse, quando corretto per dose, è bioequivalente, in base alla proporzione media dell’AUC0-

? e all’intervallo di confidenza al 90%, a naltrexone a rilascio immediato (IR) o bupropione a rilascio prolungato (PR) somministrati come agenti singoli.

Assorbimento

In seguito ad una singola somministrazione orale di naltrexone/bupropione compresse in soggetti sani, le concentrazioni di picco di naltrexone e bupropione si sono verificate rispettivamente circa 2 e 3 ore dopo la somministrazione di naltrexone/bupropione. Non vi sono differenze di biodisponibilità, misurate mediante AUC, di naltrexone o bupropione quando somministrati in combinazione rispetto alla somministrazione da soli. Tuttavia, data la natura prolungata del rilascio del farmaco per naltrexone/bupropione, la Cmax per naltrexone era marcatamente ridotta rispetto a 50 mg di naltrexone cloridrato IR somministrato da solo (differenza di circa 2-volte dopo l’aggiustamento della dose). La Cmax di bupropione di naltrexone/bupropione (180 mg di bupropione cloridrato) era equivalente alla Cmax di bupropion PR (150 mg bupropione cloridrato), indicando che la Cmax di bupropione ottenuta con naltrexone/bupropione (360 mg bupropione cloridrato /die) è paragonabile a quella ottenuta con bupropione PR disponibile in commercio (300 mg bupropione cloridrato /die) somministrato da solo.

Naltrexone e bupropione sono ben assorbiti dal tratto gastrointestinale (assorbimento >90%), tuttavia naltrexone ha un effetto significativo di primo passaggio limitando pertanto la biodisponibilità sistemica con solo il 5-6% che raggiunge la circolazione sistemica in forma intatta.

Effetto del cibo

Quando naltrexone/bupropione è stato dato con un pasto ad alto contenuto di grassi, la AUC e la Cmax per naltrexone sono aumentati di 2,1 volte e 3,7 volte e la AUC e Cmax per bupropione sono aumentate di 1,4 volte e 1,8 volte, rispettivamente. Allo steady state, l’effetto del cibo ha portato ad aumenti della AUC e Cmax rispettivamente di 1,7 e 1,9 volte per naltrexone, e 1,1 e 1,3 volte per bupropione.

L’esperienza clinica ha compreso la variazione delle condizioni prandiali e supporta l’uso di naltrexone/bupropione compresse con il cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo steady state di naltrexone e bupropione orale somministrato come naltrexone/bupropione, Vss/F, era 5.697 litri e 880 litri, rispettivamente.

Il legame alle proteine plasmatiche non è alto per naltrexone (21%) o bupropione (84%), indicando un basso potenziale di interazione tra farmaci mediante spiazzamento.

Biotrasformazione ed eliminazione

In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di naltrexone/bupropione compresse in soggetti sani, l’emivita media di eliminazione T½ era di circa 5 ore per naltrexone e 21 ore per bupropione.

Naltrexone

Naltrexone è metabolizzato principalmente a 6-beta-naltrexolo dalle diidrodiol deidrogenasi (DD1, DD2 e DD4). Le altre principali vie metaboliche sono la formazione dei metaboliti 2-idrossi-3-O-metil naltrexone e 2-idrossi-3-O-metil-6-beta-naltrexolo, che si ritengono mediate dalle catecol-O-metil transferasi (COMT), e la glucuronidazione, che si ritiene mediata da UGT1A1 e UGT2B7.

Naltrexone ed i suoi metaboliti sono escreti principalmente dai reni (37-60% della dose). Il valore derivato per la secrezione renale di naltrexone dopo somministrazione orale, aggiustando il legame delle proteine plasmatiche, è 89 mL/min. L’enzima responsabile per la principale via di eliminazione non è noto. L’escrezione fecale è una via di eliminazione minore.

Bupropione

In seguito a somministrazione orale di 200 mg di 1⁴C-bupropione cloridrato nell’uomo, l’87% e

il 10% della dose radioattiva sono state recuperate rispettivamente nelle urine e nelle feci. La frazione della dose orale di bupropione escreto non modificato era 0,5%, un dato coerente con l’ampio metabolismo del bupropione.

Accumulo

In seguito a somministrazione due volte al giorno di naltrexone/bupropione, naltrexone non si accumula, mentre il 6 beta-naltrexolo si accumula con il tempo. In base alla sua emivita, si prevede che il 6-beta-naltrexolo raggiunga le concentrazioni di steady state in circa 3 giorni. I metaboliti del bupropione (e in modo minore il bupropione non metabolizzato) si accumulano e raggiungono la concentrazione di steady state in circa una settimana. Non è stato svolto alcuno studio che confronti la AUC o la Cmax di naltrexone/bupropione compresse a rilascio prolungato con bupropione PR o naltrexone IR somministrato come agenti singoli a dosi multiple (cioè in condizioni di steady state).

Popolazioni particolari

Genere e razza

L’analisi raggruppata dei dati di naltrexone/bupropione non ha rivelato alcuna differenza importante correlata al genere o alla razza nei parametri farmacocinetici di bupropione o naltrexone. Tuttavia, sono stati esaminati in numero significativo solo soggetti Caucasici e Neri. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio sulla base del genere o della razza.

Anziani

La farmacocinetica di naltrexone/bupropione non è stata valutata nella popolazione anziana. Poiché i prodotti metabolici di naltrexone e bupropione sono escreti nelle urine e le persone anziane hanno con più probabilità una diminuzione della funzione renale, la dose deve essere selezionata con cautela e può essere utile monitorare la funzione renale. Naltrexone/bupropione non è raccomandato nei pazienti con più di 75 anni di età.

Fumatori

L’analisi combinata dei dati di naltrexone/bupropione non ha rivelato alcuna differenza importante nelle concentrazioni plasmatiche di bupropione o naltrexone nei fumatori rispetto ai non fumatori. Gli effetti del fumo di sigarette sulla farmacocinetica del bupropione sono stati studiati in 34 volontari sani di sesso maschile e femminile; 17 erano fumatori cronici di sigarette e 17 erano non fumatori. In seguito alla somministrazione orale di una dose singola di 150 mg di bupropione cloridrato, non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa nella Cmax, emivita, Tmax, AUC, o eliminazione del bupropione o dei suoi metaboliti attivi tra fumatori e non fumatori.

Compromissione epatica

È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica a dose singola con naltrexone/bupropione in pazienti con compromissione epatica. I risultati di questo studio hanno mostrato che in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggi Child-Pugh di 5-6 [classe A]), vi era un modesto incremento di concentrazioni di naltrexone, ma le concentrazioni di bupropione e della maggior parte degli altri metaboliti erano per lo più comparabili e non superiori al doppio di quelle dei pazienti con funzione epatica normale. In pazienti con compromissione epatica moderata (punteggi Child-Pugh di 7-9 [classe B]) e severa (punteggi Child-Pugh pari a o maggiori di 10 [classe C]), sono stati osservati incrementi della concentrazione massima di naltrexone di circa 6 e 30 volte per i pazienti con compromissione moderata e severa, rispettivamente, mentre gli incrementi di bupropione erano di circa 2 volte per entrambi i gruppi. Incrementi di circa 2 e 4 volte per l’area sotto la curva sono stati osservati per bupropione in pazienti con compromissione moderata e severa, rispettivamente.

Non vi sono state variazioni consistenti nei metaboliti di naltrexone o bupropione correlate alle variazioni dei gradi di compromissione epatica. 10 Naltrexone/bupropione è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafo 4.4). In pazienti con compromissione epatica lieve la dose giornaliera massima raccomandata di naltrexone/bupropione deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

È stato condotto uno studio di farmacocinetica a dose singola di naltrexone/bupropione in soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto a soggetti con funzione renale normale. I risultati di tale studio hanno dimostrato che l’area sottesa alla curva delle concentrazioni plasmatiche di naltrexone e bupropione, e dei relativi metaboliti, nei pazienti con compromissione renale moderata e severa era aumentata di quasi due volte, e sono stati osservati aumenti di minore entità nei pazienti con compromissione renale lieve. Sulla base di tali risultati, per i pazienti con compromissione renale lieve non vi sono aggiustamenti della dose raccomandati. Per i pazienti con compromissione renale moderata o severa, la dose massima giornaliera di naltrexone/bupropione raccomandata deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2). ’Naltrexone/bupropione è controindicato nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3).

Mysimba: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Mysimba agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mysimba è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Mysimba: dati sulla sicurezza

Gli effetti di bupropione e naltrexone combinati non sono stati studiati negli animali.

I dati non clinici sui componenti individuali non rivelano rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori all’esposizione massima nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Tuttavia vi sono prove della epatotossicità con dosi crescenti, poiché sono stati trovati nell’uomo aumenti reversibili degli enzimi epatici a dosi terapeutiche o superiori (vedere

paragrafi 4.4 e 4.8). Alterazioni epatiche sono state osservate in studi su animali con bupropione ma queste riflettono l’azione di un induttore dell’enzima epatico. Alle dosi raccomandate nell’uomo, bupropione non induce il suo stesso metabolismo. Questo suggerisce che i dati epatici negli animali di laboratorio abbiano solo un’importanza limitata nella valutazione e nella misurazione del rischio di bupropione.

Tossicità riproduttiva

Il naltrexone (100 mg/kg/die, circa 30 volte la dose in mg/m² di naltrexone in naltrexone/bupropione) ha causato un aumento significativo di pseudo-gravidanze nel ratto. Si è inoltre verificata una riduzione della percentuale di gravidanze nelle femmine di ratto accoppiate. Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità maschile a questi livelli di dose. Non è noto il significato di queste osservazioni per la fertilità umana.

Il naltrexone si è dimostrato in grado di esercitare un effetto embriocida nei ratti che hanno ricevuto una dose di 100 mg/kg/die di naltrexone (30 volte la dose di naltrexone/bupropione) prima e durante la gestazione, e nei conigli trattati con 60 mg/kg/die di naltrexone (36 volte la dose di naltrexone/bupropione) durante il periodo dell’organogenesi.

Uno studio di fertilità di bupropione nei ratti a dosi fino a 300 mg/kg/die, o 8 volte la dose di bupropione fornita da naltrexone/bupropione non ha rivelato evidenze di compromissione della fertilità.

Genotossicità

Naltrexone era negativo nei seguenti studi di genotossicità in vitro: saggi di retromutazione batterica (test di Ames), saggio di traslocazione ereditabile, saggio di scambio di cromatidi fratelli in cellule CHO, saggio di mutazione genica del linfoma di topo. Naltrexone era anche negativo in un saggio di micronucleo di topo in vivo. Al contrario, naltrexone è risultato positivo nei seguenti saggi: saggio dei letali recessivi della Drosophila, danno non specifico al DNA in test di riparazione con E. coli e cellule WI-38, e analisi delle urine per i residui dell’istidina metilata. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati ambigui.

I dati di genotossicità indicano che il bupropione è un debole mutageno batterico, ma non un mutageno per le cellule di mammifero e pertanto non rappresenta elemento di preoccupazione come agente genotossico umano. Studi nel topo e nel ratto confermano l’assenza di cancerogenesi in queste specie.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Mysimba: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mysimba

Mysimba: interazioni

L’assunzione di naltrexone/bupropione è stata associata a sonnolenza e casi di perdita di coscienza, talvolta causati da convulsioni. Ai pazienti deve essere indicato di fare attenzione a guidare veicoli o utilizzare macchinari durante il trattamento con naltrexone/bupropione, soprattutto all’inizio del trattamento o nella fase di titolazione. Ai pazienti che presentano capogiro, sonnolenza, perdita di coscienza o convulsioni deve essere raccomandato di evitare di guidare veicoli o azionare macchinari fino alla scomparsa di tali reazioni avverse. In alternativa, si può considerare l’interruzione del trattamento (vedere paragrafì 4.7 e 4.8).

Lattosio

Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Mysimba: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Mysimba: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Gravidanza

Non vi sono o sono limitati i dati sull’uso di naltrexone/bupropione durante la gravidanza. La combinazione non è stata testata in studi di tossicità riproduttiva. Gli studi condotti sugli animali con naltrexone hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3); studi condotti sugli animali con bupropione non mostrano una chiara evidenza di danno riproduttivo. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Naltrexone/bupropione non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che stanno pianificando una gravidanza.

Allattamento

Naltrexone e bupropione ed i loro metaboliti sono escreti nel latte materno.

Poiché vi sono informazioni limitate sull’esposizione sistemica a naltrexone e bupropione in lattanti/neonati durante l’allattamento, non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Naltrexone/bupropione non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non vi sono dati sulla fertilità in seguito all’uso combinato di naltrexone e bupropione. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità in studi di tossicità riproduttiva con bupropione. Naltrexone somministrato per via orale a ratti ha provocato un significativo aumento delle percentuali di pseudogravidanza e una diminuzione delle percentuali di gravidanza a circa 30 volte la dose di naltrexone contenuta in naltrexone/bupropione. L’importanza di queste osservazioni per la fertilità umana non è nota (vedere paragrafo 5.3).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Naltrexone/bupropione altera la capacità di guidare o di utilizzare macchinari. Quando si guidano veicoli o si usano macchinari, è necessario considerare la possibilità che si verifichino capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza e convulsioni durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nel guidare veicoli o azionare macchinari pericolosi nel caso in cui naltrexone/bupropione possa alterare la loro capacità di svolgere tali attività (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco