Olumiant (Baricitinib): sicurezza e modo d’azione
Olumiant (Baricitinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Artrite Reumatoide
Olumiant è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a severa nei pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata, o che sono intolleranti, ad uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia. Olumiant può essere somministrato in monoterapia o in associazione con metotrexato (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.1 per ì datì dìsponìbìlì sulle dìfferentì assocìazìonì).
Dermatite Atopica
Olumiant è indicato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a severa in pazienti adulti che sono candidati ad una terapia sistemica.
Olumiant: come funziona?
Ma come funziona Olumiant? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Olumiant
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA37 Meccanismo d’azione
Baricitinib è un inibitore selettivo e reversibile di Janus chinasi (JAK)1 e JAK2. Nei saggi enzimatici isolati, baricitinib ha inibito le attività di JAK1, JAK2, tirosina chinasi 2 e JAK3 con valori di IC50 di 5,9, 5.7, 53 e > 400 nM, rispettivamente.
I Janus chinasi (JAK) sono enzimi che trasducono segnali intracellulari dai recettori sulla superficie cellulare per una serie di citochine e di fattori di crescita coinvolti nella ematopoiesi, nell’infiammazione e nella funzione immunitaria. All’interno del percorso di segnalazione intracellulare, i JAK fosforilano ed attivano trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione (STAT), che inducono l’espressione del gene all’interno della cellula. Baricitinib modula queste vie di segnalazione inibendo parzialmente l’attività enzimatica di JAK1 e JAK2, riducendo in tal modo la fosforilazione e l’attivazione degli STAT.
Effetti farmacodinamici
Inibizione di IL-6 indotta dalla fosforilazione di STAT3
La somministrazione di baricitinib ha determinato una inibizione dose-dipendente di IL-6 indotta dalla fosforilazione di STAT3 nel sangue intero di soggetti sani, con massima inibizione osservata 2 ore dopo la somministrazione e tornata prossima ai valori basali entro 24 ore.
Immunoglobuline
Dopo l’inizio del trattamento con Olumiant i valori sierici medi delle IgG, IgM e IgA sono diminuiti entro 12 settimane, e sono rimasti stabili ad un valore inferiore rispetto al basale per almeno 104 settimane. Per la maggior parte dei pazienti, le variazioni nelle immunoglobuline si sono verificate entro il normale range di riferimento.
Linfociti
Dopo l’inizio del trattamento con Olumiant la media della conta assoluta dei linfociti è aumentata entro la prima settimana, è tornata al valore basale entro 24 settimane, e poi è rimasta stabile per almeno 104 settimane. Per la maggior parte dei pazienti, le variazioni nella conta dei linfociti si sono verificate entro il normale range di riferimento.
Proteina C-reattiva
Nei pazienti con artrite reumatoide, diminuzioni sieriche della proteina C-reattiva (PCR) sono state osservate fin dalla prima settimana dopo l’inizio del trattamento con Olumiant e sono state mantenute durante la somministrazione.
Nell’artrite reumatoide baricitinib ha indotto un aumento medio dei livelli sierici di creatinina di 3,8 micromol/L dopo due settimane di trattamento, rispetto al placebo, ed in seguito è rimasto stabile fino a 104 settimane di trattamento. Questo può essere dovuto all’inibizione della secrezione di creatinina da parte di baricitinib nei tubuli renali. Di conseguenza, le valutazioni del tasso di
filtrazione glomerulare basate sui valori della creatinina sierica possono essere leggermente ridotte, in assenza di una effettiva perdita della funzione renale o del verificarsi di eventi avversi renali. Nella dermatite atopica sono state fatte osservazioni simili. Nella dermatite atopica, baricitinib è statoassociato ad una diminuzione della cistatina C (usata anche per stimare il grado di filtrazione glomerulare) di 0,1 mg/L alla settimana 4, senza ulteriori diminuzioni notate fino alla settimana 16.
Modelli di cute in vitro
In un modello di pelle umana in vitro trattato con citochine pro-infiammatorie (come IL-4, IL-13, IL- 31), baricitinib ha ridotto l’espressione di pSTAT3 nei cheratinociti epidermici e ha aumentato l’espressione di filaggrina, una proteina che gioca un ruolo nella funzione della barriera cutanea e nella patogenesi della dermatite atopica.
Studio su vaccini
L’influenza di baricitinib sulla risposta umorale a vaccini non-vivi è stata valutata in 106 pazienti con artrite reumatoide in trattamento stabile con baricitinib 2 o 4 mg, che hanno ricevuto un vaccino inattivato antipneumococcico o antitetanico. La maggioranza di questi pazienti (n=94) erano co-trattati con metotrexato. Per la popolazione totale, la risposta immunitaria IgG per la vaccinazione antipneumococcica è risultata soddisfacente nel 68,0% dei pazienti (95% CI: 58,4%, 76,2%). Nel 43,1% dei pazienti (95% CI: 34,0%, 52,8%), è stata raggiunta una risposta immunitaria IgG soddisfacente alla vaccinazione antitetanica.
Efficacia clinica
Artrite reumatoide
L’efficacia e la sicurezza di Olumiant una volta al giorno è stata valutata in 4 studi multicentrici di fase III, randomizzati, in doppio cieco, effettuati in pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a severa diagnosticata secondo i criteri ACR/EULAR 2010 (vedere Tabella 3). Sono stati inclusi negli studi i pazienti oltre i 18 anni di età. Al basale era richiesta la presenza di almeno 6 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte. Tutti i pazienti che hanno completato questi studi potevano essere arruolati nello studio di estensione a lungo termine della durata massima di 4 anni di trattamento continuato.
Lo studio RA-BEGIN in pazienti MTX-naïve è di supporto per la popolazione target di pazienti con una risposta inadeguata, o con intolleranza, ad altri DMARD (paragrafo 4.1).
Tabella 3. Sintesi dello studio clinico
| Nome dello studio (Durata) |
Popolazione (Numero) |
Bracci di trattamento | Sintesi delle misure di esito principali |
|---|---|---|---|
|
RA-BEGIN (52 settimane) |
MTX-naïve1 (584) | ||
|
RA-BEAM (52 settimane) |
MTX-IR2 (1305) | ||
| Tutti i pazienti con terapia di fondo con MTX | |||
|
RA-BUILD (24 settimane) |
cDMARD-IR3 (684) | ||
| Con terapia di fondo con cDMARD5 stabile all’entrata nello studio. | |||
|
RA-BEACON (24 settimane) |
TNF-IR4 (527) | ||
| Con terapia di fondo con cDMARD5 |
Olumiant 4 mg QD
Olumiant 4 mg QD +MTX
MTX
Endpoint primario: ACR20 alla 24a settimana
Funzione fisica (HAQ-DI)
Progressione radiografica (mTSS)
Bassa attività di malattia e remissione (SDAI)
Olumiant 4 mg QD
Adalimumab 40 mg SC Q2W
Placebo
Endpoint primario: ACR20 alla 12a settimana
Funzione fisica (HAQ-DI)
Progressione radiografica (mTSS)
Bassa attività di malattia e remissione (SDAI)
Rigidità articolare mattutina
Olumiant 4 mg QD
Olumiant 2 mg QD
Placebo
Endpoint primario: ACR20 alla 12a settimana
Funzione fisica (HAQ-DI)
Bassa attività di malattia e remissione (SDAI)
Progressione radiografica (mTSS)
Rigidità articolare mattutina
Olumiant 4 mg QD
Olumiant 2 mg QD
Placebo
Endpoint primario: ACR20 alla 12a settimana
Funzione fisica (HAQ-DI)
Bassa attività di malattia e remissione (SDAI)
Abbreviazioni: QD = Una volta al giorno; Q2W = Una volta ogni 2 settimane; SC = Via sottocutanea; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Indice semplificato di attività della malattia; HAQ-DI = Indice del questionario di disabilità per la valutazione della salute; mTSS = Punteggio Totale Sharp modificato
1 Pazienti che avevano ricevuto meno di 3 dosi di metotrexato (MTX); naïve agli altri DMARD convenzionali o biologici
2 Pazienti che avevano una risposta inadeguata al metotrexato (+/- altri DMARD); naïve ai biologici
3 Pazienti che avevano una risposta inadeguata o erano stati intolleranti a ? 1 cDMARD); naïve ai biologici
4 Pazienti che avevano una risposta inadeguata o erano stati intolleranti a ? 1 bDMARD); includendo almeno un inibitore TNF
5 I più comuni cDMARD in associazione hanno incluso metotrexato, idrossiclorochina, leflunomide e sulfasalazina
Risposta clinica
In tutti gli studi, i pazienti trattati con Olumiant 4 mg una volta al giorno avevano statisticamente una risposta ACR20, ACR50 e ACR70 a 12 settimane significativamente più alta rispetto al placebo, MTX o adalimumab (vedere Tabella 4). Il tempo di insorgenza dell’efficacia è stata rapida attraverso le differenti misurazioni con risposte significativamente maggiori osservate fin dalla settimana 1. Sono stati osservati tassi di risposta durevole e continuata, con risposte ACR20/50/70 mantenute per almeno 2 anni includendo lo studio di estensione a lungo termine.
Il trattamento con Olumiant 4 mg, da solo o in associazione con cDMARD, ha determinato miglioramenti significativi in tutti i singoli componenti ACR, tra cui il numero delle articolazioni dolenti e tumefatte, le valutazioni globali del paziente e del medico, HAQ-DI, la valutazione del dolore e della PCR, rispetto al placebo o al MTX in monoterapia. Nello studio RA-BEAM, il trattamento con Olumiant ha determinato un miglioramento significativo alle settimane 12, 24 e 52 rispetto ad adalimumab nelle valutazioni globali del paziente e del medico, HAQ-DI, la valutazione del dolore e della PCR.
In studi controllati con placebo nei quali non era richiesto l’uso di MTX, 501 soggetti randomizzati a baricitinib 2 mg o 4 mg hanno ricevuto MTX come terapia di fondo, e 303 hanno ricevuto DMARD convenzionali diversi da MTX (circa la metà con MTX e l’altra metà senza). I più comuni DMARD usati in associazione in questi soggetti sono stati MTX (79% dei pazienti), idrossiclorochina (19%), leflunomide (11%), e sulfasalazina (9%). Nei sottogruppi definiti in base ai tipi di DMARD concomitanti utilizzati in associazione con baricitinib non sono state osservate differenze rilevanti per quanto riguarda efficacia e sicurezza.
Bassa attività di malattia e remissione
Una percentuale maggiore statisticamente significativa di pazienti trattati con Olumiant 4 mg rispetto al placebo o al MTX ha ottenuto la remissione, come stabilita mediante SDAI ? 3.3 e CDAI ? 2.8, alle settimane 12 e 24 (Tabella 4).
In tutti e 4 gli studi, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con Olumiant 4 mg rispetto al placebo o al MTX ha ottenuto una bassa attività di malattia o la remissione (DAS28- VES o DAS28-hsPCR ? 3.2 e DAS28-VES o DAS28-hsPCR < 2.6) alle settimane 12 e 24.
Le percentuali maggiori di remissione rispetto al placebo sono state osservate fin dalla settimana 4. Includendo i dati da uno studio di estensione a lungo termine, la remissione e le basse percentuali di attività di malattia sono state mantenute per almeno 2 anni.
Tabella 4: Risposta, Remissione e Funzione fisica
| Studio |
RA-BEGIN pazienti MTX-naïve |
RA-BEAM pazienti MTX-IR |
RA-BUILD pazienti cDMARD-IR |
RA-BEACON pazienti TNF-IR |
||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gruppo di trattamento | MTX |
OLU
4 mg |
OLU
4 mg |
PBO |
OLU
4 mg |
ADA
40 mg Q2W |
PBO |
OLU
2 mg |
OLU
4 mg |
PBO |
OLU
2 mg |
OLU
4 mg |
| N | 210 | 159 | 215 | 488 | 487 | 330 | 228 | 229 | 227 | 176 | 174 | 177 |
| ACR20: | ||||||||||||
| Settimana 12 | 59 % | 79 %*** | 77 %*** | 40 % | 70 %***† | 61 %*** | 39 % | 66 %*** | 62 %*** | 27 % | 49 %*** | 55 %*** |
| Settimana 24 | 62 % | 77 %** | 78 %*** | 37 % | 74 %***† | 66 %*** | 42 % | 61 %*** | 65 %*** | 27 % | 45 %*** | 46 %*** |
| Settimana 52 | 56 % | 73 %*** | 73 %*** | 71 %†† | 62 % | |||||||
| ACR50: | ||||||||||||
| Settimana 12 | 33 % | 55 %*** | 60 %*** | 17 % | 45 %***†† | 35 %*** | 13 % | 33 %*** | 34 %*** | 8 % | 20 %** | 28 %*** |
| Settimana 24 | 43 % | 60 %** | 63 %*** | 19 % | 51 %*** | 45 %*** | 21 % | 41 %*** | 44 %*** | 13 % | 23 %* | 29 %*** |
| Settimana 52 | 38 % | 57 %*** | 62 %*** | 56 %† | 47 % | |||||||
| ACR70: | ||||||||||||
| Settimana 12 | 16 % | 31 %*** | 34 %*** | 5 % | 19 %***† | 13 %*** | 3 % | 18 %*** | 18 %*** | 2 % | 13 %*** | 11 %** |
| Settimana 24 | 21 % | 42 %*** | 40 %*** | 8 % | 30 %***† | 22 %*** | 8 % | 25 %*** | 24 %*** | 3 % | 13 %*** | 17 %*** |
| Settimana 52 | 25 % | 42 %*** | 46 %*** | 37 % | 31 % | |||||||
| DAS28-hsPCR ? 3.2: | ||||||||||||
| Settimana 12 | 30 % | 47 %*** | 56 %*** | 14 % | 44 %***†† | 35 %*** | 17 % | 36 %*** | 39 %*** | 9 % | 24 %*** | 32 %*** |
| Settimana 24 | 38 % | 57 %*** | 60 %*** | 19 % | 52 %*** | 48 %*** | 24 % | 46 %*** | 52 %*** | 11 % | 20 %* | 33 %*** |
| Settimana 52 | 38 % | 57 %*** | 63 %*** | 56 %† | 48 % | |||||||
| DAS28-VES ? 3.2: | ||||||||||||
| Settimana 12 | 15 % | 21 % | 34 %*** | 7 % | 24 %*** | 21 %*** | 7 % | 21 %*** | 22 %*** | 4 % | 13 %** | 12 %** |
| Settimana 24 | 23 % | 36 %** | 39 %*** | 10 % | 32 %*** | 34 %*** | 10 % | 29 %*** | 32 %*** | 7 % | 11 % | 17 %** |
| Settimana 52 | 27 % | 36 % | 45 %*** | 39 % | 36 % | |||||||
| SDAI ? 3.3: | ||||||||||||
| Settimana 12 | 6 % | 14 %* | 20 %*** | 2 % | 8 %*** | 7 %*** | 1 % | 9 %*** | 9 %*** | 2 % | 2 % | 5 % |
| Settimana 24 | 10 % | 22 %** | 23 %*** | 3 % | 16 %*** | 14 %*** | 4 % | 17 %*** | 15 %*** | 2 % | 5 % | 9 %** |
| Settimana 52 | 13 % | 25 %** | 30 %*** | 23 % | 18 % | |||||||
| CDAI ? 2.8: | ||||||||||||
| Settimana 12 | 7 % | 14 %* | 19 %*** | 2 % | 8 %*** | 7 %** | 2 % | 10 %*** | 9 %*** | 2 % | 3 % | 6 % |
| Settimana 24 | 11 % | 21 %** | 22 %** | 4 % | 16 %*** | 12 %*** | 4 % | 15 %*** | 15 %*** | 3 % | 5 % | 9 %* |
| Settimana 52 | 16 % | 25 %* | 28 %** | 22 % | 18 % | |||||||
| HAQ-DI Minima Differenza Clinicamente Importante (riduzione del punteggio HAQ-DI di ? 0.30): | ||||||||||||
| Settimana 12 | 60 % | 81 %*** | 77 %*** | 46 % | 68 %*** | 64 %*** | 44 % | 60 %*** | 56 %** | 35 % | 48 %* | 54 %*** |
| Settimana 24 | 66 % | 77 %* | 74 % | 37 % | 67 %***† | 60 %*** | 37 % | 58 %*** | 55 %*** | 24 % | 41 %*** | 44 %*** |
| Settimana 52 | 53 % | 65 %* | 67 %** | 61 % | 55 % | |||||||
Nota: Percentuali di pazienti responder ad ogni momento sulla base di quelli inizialmente randomizzati al trattamento (N). I pazienti che hanno interrotto o che hanno ricevuto una terapia di salvataggio sono stati considerati successivamente come non-responder.
Abbreviazioni: ADA = adalimumab; MTX = metotrexato; OLU = Olumiant; PBO = Placebo
p ? 0,05; ** p ? 0,01; *** p ? 0,001 vs. placebo (vs. MTX per lo studio RA-BEGIN)
† p ? 0,05; †† p ? 0,01; ††† p ? 0,001 vs. adalimumab
Risposta radiografica
L’effetto di Olumiant sulla progressione del danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente negli studi RA-BEGIN, RA-BEAM e RA-BUILD e stabilito utilizzando l’indice totale di Sharp modificato (mTSS) ed i suoi componenti, l’indice di erosione e di riduzione della rima articolare.
Il trattamento con Olumiant 4 mg ha determinato un’inibizione statisticamente significativa della progressione del danno articolare strutturale (Tabella 5). Le analisi dell’indice di erosione e di riduzione della rima articolare sono state coerenti con i punteggi complessivi. La percentuale di pazienti senza progressione radiografica (variazione del mTSS ? 0) è stata significativamente più alta con Olumiant 4 mg rispetto al placebo alle settimane 24 e 52.
Tabella 5. Alterazioni radiografiche
| Studio |
RA-BEGIN pazienti MTX-naïve |
RA-BEAM pazienti MTX-IR |
RA-BUILD pazienti cDMARD-IR |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gruppo di trattamento | MTX |
OLU
4 mg |
OLU 4 mg + MTX |
PBOa |
OLU
4 mg |
ADA
40 mg Q2W |
PBO |
OLU
2 mg |
OLU
4 mg |
| Indice totale Sharp modificato, variazione media rispetto al basale: | |||||||||
| Settimana 24 | 0,61 | 0,39 | 0,29* | 0,90 | 0,41*** | 0,33*** | 0,70 | 0,33* | 0,15** |
| Settimana 52 | 1,02 | 0,80 | 0,40** | 1,80 | 0,71*** | 0,60*** | |||
| Indice di erosione, variazione media rispetto al basale: | |||||||||
| Settimana 24 | 0,47 | 0,33 | 0,26* | 0,61 | 0,29*** | 0,24*** | 0,47 | 0,30 | 0,11** |
| Settimana 52 | 0,81 | 0,55 | 0,34** | 1,23 | 0,51*** | 0,42*** | |||
| Indice di riduzione della rima articolare,variazione media rispetto al basale: | |||||||||
| Settimana 24 | 0,14 | 0,06 | 0,03 | 0,29 | 0,12** | 0,10** | 0,23 | 0,03* | 0,04* |
| Settimana 52 | 0,21 | 0,25 | 0,06 | 0,58 | 0,21*** | 0,19** | |||
| Percentuale di pazienti senza progressione radiograficab: | |||||||||
| Settimana 24 | 68 % | 76 % | 81 %** | 70 % | 81 %*** | 83 %*** | 74 % | 72 % | 80 % |
| Settimana 52 | 66 % | 69 % | 80 %** | 70 % | 79 %** | 81 %** | |||
Abbreviazioni: ADA = adalimumab; MTX = metotrexato; OLU = Olumiant; PBO = Placebo
a Dati con placebo alla settimana 52 ottenuti usando una estrapolazione lineare
b Assenza di progressione definita come una variazione del mTSS ? 0.
p ? 0,05; ** p ? 0,01; *** p ? 0,001 vs. placebo (vs. MTX per lo studio RA-BEGIN)
Risposta relativa alla funzione fisica e risultati correlati alla salute
Il trattamento con Olumiant 4 mg, da solo o in associazione con cDMARD, ha determinato un significativo miglioramento della funzione fisica rispetto a tutti i comparatori (placebo, MTX, adalimumab), come misurato dalla HAQ-DI, a 12, 24 e 52 settimane. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un miglioramento clinicamente significativo (HAQ-DI ? 0.30) è stata anche maggiore con Olumiant rispetto al placebo o a MTX alla settimana 12 (Tabella 4). I miglioramenti sono stati osservati fin dalla Settimana 1 e, negli studi RA-BEGIN e RA-BEAM, sono stati mantenuti fino a 52 settimane.
Il trattamento con Olumiant 4 mg, da solo o in associazione con cDMARD, ha determinato un significativo miglioramento del dolore rispetto a tutti i comparatori (placebo, MTX, adalimumab), misurato su una scala analogica visiva 0-100, a 12 settimane. Una riduzione del dolore statisticamente significativa è stata osservata fin dalla Settimana 1 e, negli studi RA-BEGIN e RA-BEAM, è stata mantenuta fino a 52 settimane.
Negli studi RA-BEAM e RA-BUILD, il trattamento con Olumiant 4 mg ha determinato un miglioramento significativo della durata media e della severità della rigidità articolare mattutina rispetto al placebo o adalimumab valutato utilizzando le agende elettroniche giornaliere dei pazienti per 12 settimane.
In tutti gli studi, i pazienti trattati con Olumiant hanno riportato miglioramenti nella qualità di vita riportata dal paziente, come risulta dal punteggio della componente fisica del Short Form (36) Health Survey (SF-36) e, nella fatica, come risulta dal punteggio sulla valutazione funzionale del Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F).
Olumiant 4 mg vs. 2 mg
Differenze di efficacia tra le dosi di 4 mg e 2 mg sono state più importanti nella popolazione bDMARD-IR (RA-BEACON), in cui miglioramenti statisticamente significativi nei componenti ACR del numero delle articolazioni tumefatte, numero delle articolazioni dolenti e VES sono stati osservati per Olumiant 4 mg rispetto al placebo alla settimana 24, ma non per Olumiant 2 mg rispetto al placebo. Inoltre, per entrambi gli studi RA-BEACON e RA-BUILD, la comparsa di efficacia è risultata più veloce e la dimensione dell’effetto è stata generalmente maggiore per i gruppi trattati con la dose di 4 mg rispetto a quelli trattati con la dose di 2 mg.
In uno studio di estensione a lungo termine, i pazienti provenienti dagli studi RA-BEAM, RA-BUILD e RA-BEACON che hanno ottenuto una costante bassa attività di malattia o una remissione (CDAI ? 10) dopo almeno 15 mesi di trattamento con Olumiant 4 mg una volta al giorno sono stati ri- randomizzati 1:1 in doppio cieco continuando con 4 mg una volta al giorno o riducendo la dose a 2 mg una volta al giorno. In base al punteggio CDAI, la maggior parte dei pazienti ha mantenuto una bassa attività di malattia o una remissione:
Alla settimana 12: 234/251 (93%) pazienti che hanno continuato con 4 mg vs. 207/251 (82%) che hanno ridotto a 2 mg (p ? 0,001)
Alla settimana 24: 163/191 (85%) pazienti che hanno continuato con 4 mg vs. 144/189 (76%) che hanno ridotto a 2 mg (p ? 0,05)
Alla settimana 48: 57/73 (78%) pazienti che hanno continuato con 4 mg vs. 51/86 (59%) che hanno ridotto a 2 mg (p ? 0,05)
La maggior parte dei pazienti che dopo la riduzione della dose hanno perso il loro stato di bassa attività di malattia o di remissione poteva recuperare il controllo della malattia dopo aver riportato la dose a 4 mg.
Dermatite atopica
L’efficacia e la sicurezza di Olumiant in monoterapia o in combinazione con corticosteroidi topici (CST) sono state valutate in tre studi di Fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di 16 settimane (BREEZE-AD1, -AD2 e -AD7). Gli studi hanno incluso 1568 pazienti con dermatite atopica da moderata a severa definita secondo l’Investigator Global Assessment (IGA) con un punteggio ? 3, un punteggio EASI (Eczema Area and Severity Index) ? 16 e un coinvolgimento della superficie corporea (BSA) ? 10%. I pazienti eleggibili avevano un’età superiore a 18 anni e avevano avuto una risposta non adeguata o erano intolleranti al trattamento topico. Ai pazienti era permesso ricevere un trattamento di salvataggio (che includeva terapia topica o sistemica), qualora considerati non-responder. Nello studio BREEZE-AD7, al basale, tutti i pazienti erano in terapia concomitante con corticosteroidi topici e ai pazienti era permesso usare inibitori topici della calcineurina Tutti i pazienti che hanno completato questi studi erano eleggibili per l’arruolamento in uno studio a lungo termine (BREEZE AD-3) per continuare il trattamento fino a 2 anni.
Lo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, BREEZE AD-4 ha valutato l’efficacia di baricitinib in combinazione con corticosteroidi topici, per 52 settimane in 463 pazienti con DA (dermatite atopica) da moderata a severa che avessero fallito o presentassero intolleranza o controindicazioni al trattamento con ciclosporina orale.
Caratteristiche Basali
Negli studi di fase III, controllati con placebo (BREEZE-AD1, -AD2. -AD7 ed -AD4), per tutti i gruppi di trattamento, il 37% erano donne, 64% erano caucasici, 31% erano asiatici, lo 0,6% erano neri e l’età media era 35,6 anni. In questi studi, dal 42% al 51% di pazienti aveva un IGA al basale di
4 (dermatite atopica severa) e dal 54% al 79% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento sistemico per la dermatite atopica. Il punteggio medio dell’EASI al basale variava da 29,6 a 33,5, la media settimanale al basale secondo la Scala Numerica del Prurito (NRS) aveva un punteggio che variava da 6,5 a 7,1, la media basale del Dermatology Life Quality Index (DLQI) variava da 13,6 a 14,9 e la media basale del punteggio totale dell’Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) variava da 10,9 a 12,1.
Risposta Clinica
Studi in monoterapia di 16 settimane(BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2) e in combinazione con CST (BREEZE-AD7)
Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a baricitinib 4 mg ha raggiunto una risposta IGA 0 o 1 (outcome primario), EASI75, o un miglioramento di? 4 punti del prurito valutato con la NRS rispetto a placebo alla settimana 16 (Tabella 6). La figura1 mostra la variazione percentuale media dell’EASI dal basale fino alla settimana 16.
Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a baricitinib 4 mg ha raggiunto un miglioramento del prurito di ? 4-punti valutato con la scala NRS rispetto al placebo (entro la prima settimana di trattamento per BREEZE-AD1 e AD2 e già dalla settimana 2 per BREEZE-AD7;
p < 0,002).
Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, genere, razza, severità della patologia e precedenti trattamenti, inclusi gli immunosopressori) sono stati consistenti con i risultati nella popolazione complessiva dello studio.
Tabella 6.Efficacia di baricitinib alla settimana 16 (FASa)
| Monoterapia | In combinazione con CST | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Studio | BREEZE- AD1 | BREEZE-AD2 | BREEZE- AD7 | ||||||
| Gruppo di trattamento | PBO |
BARI
2 mg |
BARI
4 mg |
PBO |
BARI
2 mg |
BARI
4 mg |
PBO + CST |
BARI
2 mg + CST |
BARI
4 mg + CST |
| N | 249 | 123 | 125 | 244 | 123 | 123 | 109 | 109 | 111 |
|
IGA 0 o 1, % responderb, c |
4,8 | 11,4** | 16,8** | 4,5 | 10,6** | 13,8** | 14,7 | 23,9 | 30,6** |
|
EASI-75, % |
8,8 | 18,7** | 24,8** | 6,1 | 17,9** | 21,1** | 22,9 | 43,1* | 47,7** |
|
Scala NRS del prurito (? 4 punti di miglioramento) responderc, d |
7,2 | 12,0 | 21,5** | 4,7 | 15,1** | 18,7** | 20,2 | 38,1* | 44,0** |
BARI = Baricitinib; PBO = Placebo
*statisticamente significativo vs placebo senza aggiustamento per molteplicità, **statisticamente significativo vs placebo con aggiustamento per molteplicità.
a Il set completo dell’analisi (FAS) include tutti i pazienti randomizzati.
b Il soggetto responder è stato definito come un paziente con IGA 0 o 1 (“clear” o “almost clear”) con una riduzione ? 2 punti su una scala IGA 0-4.
c Imputazione Non-Responder: i pazienti che hanno ricevuto un trattamento “di salvataggio" o con dati mancanti sono stati considerati come non-responder.
d Risultati mostrati nel sottogruppo di pazienti eleggibili per la valutazione (pazienti con NRS prurito
? 4 al basale).
Figura 1. Variazione percentuale media dell’EASI dal basale (FAS)a
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LS = minimi quadrati; *statisticamente significativo vs placebo senza aggiustamento per molteplicità,
**statisticamente significativo vs placebo con aggiustamento per molteplicità.
a Il set completo dell’analisi (FAS) include tutti i pazienti randomizzati. I dati raccolti dopo la “terapia di salvataggio” o dopo sospensione permanente del farmaco in studio sono stati considerati dati mancanti. I dati LS medi provengono dall’analisi statistica MMRM modello misto per misure ripetute
Mantenimento della Risposta
Per valutare il mantenimento della risposta, 1.373 soggetti trattati con baricitinib per 16 settimane negli studi BREEZE-AD1 (N = 541), BREEZE-AD2 (N = 540) e BREEZE-AD7 (N = 292) sono stati
considerati eleggibili ad essere arruolati in uno studio di estensione a lungo termine BREEZE-AD3. I dati sono disponibili fino a 68 settimane di trattamento complessivo per i pazienti provenienti dallo studio BREEZE-AD1 e BREEZE -AD2 e fino a 32 settimane di trattamento complessivo per i pazienti provenienti dal BREEZE-AD7. È stata osservata una risposta continuativa nei pazienti che avevano ottenuto almeno qualche risposta (IGA 0, 1 o 2) dopo aver iniziato baricitinib.
Qualità di vita/Outcomes riferiti dal paziente nella dermatite atopica
In entrambi gli studi in monoterapia (BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2) e nello studio in combinazione con CST (BREEZE-AD7), baricitinib 4 mg ha registrato un significativo miglioramento degli outcomes riferiti dal paziente, inclusi prurito, sonno (come misurato dall’ADSS), dolore cutaneo (dolore cutaneo misurato come NRS), qualità di vita (DLQI) e i sintomi di ansia e depressione (HADS) alla settimana 16 rispetto al placebo (vedere tabella 7).
Tabella 7. Risultati sulla qualità di vita/outcomes riferiti dal paziente con baricitinib in monoterapia e baricitinib in combinazione con CST alla settimana 16 (FAS)
| Monoterapia | Combinazione con CST | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Studio | BREEZE-AD1 | BREEZE-AD2 | BREEZE-AD7 | ||||||
| Gruppo di trattamento | PBO |
BARI
2 mg |
BARI
4 mg |
PBO |
BARI
2 mg |
BARI
4 mg |
PBO + CST |
BARI
2mg + CST |
BARI
4 mg + CST |
| N | 249 | 123 | 125 | 244 | 123 | 123 | 109 | 109 | 111 |
|
Miglioramento del punto 2 dell’ADSS ? 2- punti, % responder c,d |
12,8 | 11,4 | 32,7* | 8,0 | 19,6 | 24,4* | 30,6 | 61,5* | 66,7* |
|
Variazione del dolore cutaneo valutato con NRS, media (SE)b |
-0,84 (0,24) |
-1,58 (0,29) |
-1,93** (0,26) |
-0,86 (0,26) |
-2,61** (0,30) | -2,49** (0,28) |
-2,06 (0,23) |
-3,22 * (0,22) |
-3,73* (0,23) |
|
Variazione nel DLQI, media (SE)b |
-2,46 (0,57) |
-4,30* (0,68) | -6,76* (0,60) |
-3,35 (0,62) |
-7,44* (0,71) | -7,56* (0,66) |
-5,58 (0,61) |
-7,50* (0,58) | -8,89* (0,58) |
|
Cambiamento nell’HADS, media (SE)b |
-1,22 (0,48) |
-3,22* (0,58) | -3,56* (0,52) |
-1,25 (0,57) |
-2,82 (0,66) |
-3,71* (0,62) |
-3,18 (0,56) |
-4,75* (0,54) | -5,12* (0,54) |
BARI = Baricitinib; PBO = Placebo
*statisticamente significativo vs placebo senza aggiustamento per molteplicità, **statisticamente significativo vs placebo con aggiustamento per molteplicità.
a Il set completo dell’analisi (FAS) include tutti i pazienti randomizzati.
b I risultati riportati sono il cambiamento medio dei LS rispetto al basale (SE). I dati raccolti dopo la “terapia di salvataggio” o dopo sospensione permanente del farmaco in studio sono stati considerati dati mancanti. LS medi provengono dall’analisi con modello misto per misure ripetute (MMRM)
c ADSS punto 2: numero di notti insonni a causa del prurito
d Imputazione Non-Responder: i pazienti che hanno ricevuto “terapia di salvataggio” o con dati mancanti sono stati considerati non responders. Risultati riportati nel sottogruppo di pazienti eleggibili per la valutazione (pazienti con ADSS punto 2 ? 2 al basale).
Risposta clinica in pazienti che hanno utilizzato o che hanno una controindicazione al trattamento con la ciclosporina (studio BREEZE-AD4)
Sono stati arruolati un totale di 463 pazienti che avevano fallito (n = 173) o avevano un’intolleranza (n = 75), o controindicazioni (n = 126) alla ciclosporina orale. L’endpoint primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti che raggiungevano EASI-75 alla settimana 16. L’endpoint primario e alcuni dei più importanti endpoint secondari alla settimana 16 sono riassunti nella tabella 8.
Tabella 8: Efficaia di baricitinib in combinazione con CSTa alla settimana 16 nello studio BREEZE- AD4 (FAS)b
| Studio | BREEZE- AD4 | ||
|---|---|---|---|
| Gruppo di trattamento | PBOa | BARI 2 mga | BARI 4 mga |
| N | 93 | 185 | 92 |
|
EASI-75, % responderc |
17,2 | 27,6 | 31,5* |
|
IGA 0 o 1, % responderc, e |
9,7 | 15,1 | 21,7* |
|
Prurito NRS (? 4 punti di miglioramento) % responderc , f |
8,2 | 22,9* | 38.2** |
|---|---|---|---|
| Variazione media nel DLQI (SE)d |
-4.95 (0.752) |
-6.57 (0.494) |
-7.95* (0.705) |
BARI = Baricitinib; PBO = Placebo
*statisticamente significativo vs placebo senza aggiustamento per molteplicità, **statisticamente significativo vs placebo con aggiustamento per molteplicità.
a Tutti i pazienti erano in terapia concomitante con corticosteroidi topici e l’uso degli inibitori topici della calcineurina era consentito.
bIl set completo dell’analisi (FAS) include tutti i pazienti randomizzati.
c Imputazione Non-Responder: i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi “terapia di salvataggio” o con dati mancanti erano considerati non responder.
d I dati raccolti dopo “terapia di salvataggio” o dopo sospensione permanente del farmaco in studio sono stati considerati dati mancanti. LS medi provengono dall’analisi con modello misto per misure ripetute(MMRM)
e È stato definito responder un paziente con IGA 0 o 1 (“clear” o “almost clear”) con riduzione ? 2 punti sulla scala IGA 0-4.
f Risultati mostrati in un sottogruppo di pazienti eleggibili per la valutazione (pazienti con prurito NRS
? 4 al basale).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Olumiant in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell’artrite cronica idiopatica e dermatite atopica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Olumiant: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Olumiant, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Olumiant
Dopo somministrazione orale di baricitinib, è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica proporzionale alla dose nel range di dosaggio terapeutico. La farmacocinetica di baricitinib è lineare rispetto al tempo.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, baricitinib viene rapidamente assorbito con un valore tmax mediano di circa 1 ora (range 0,5 – 3,0 ore) ed una biodisponibilità assoluta di circa il 79% (CV = 3,94%).
L’assunzione di cibo ha portato ad una diminuzione dell’esposizione fino al 14%, ad una diminuzione della Cmax fino al 18% e ad un ritardo della tmax di 0,5 ore. La somministrazione con il cibo non è stata associata ad un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione.
Distribuzione
Dopo somministrazione per infusione endovenosa il volume medio di distribuzione era 76 L, indicando una distribuzione di baricitinib nei tessuti. Baricitinib è legato per circa il 50% alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
clinicamente rilevanti. Eliminazione
L’eliminazione renale è il principale meccanismo per la clearance di baricitinib, attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione attiva attraverso OAT3, Pgp, BCRP e MATE2-K. In uno studio di farmacologia clinica, circa il 75% della dose somministrata era eliminata nelle urine, mentre circa il 20% della dose era eliminata nelle feci.
La clearance media apparente (CL/F) e l’emivita in pazienti con artrite reumatoide era di 9,42 L/ora (CV = 34,3%) e di 12,5 ore (CV = 27,4%), rispettivamente. La Cmax e l’AUC allo stato stazionario sono 1,4 e 2,0 volte superiori, rispettivamente, nei soggetti con artrite reumatoide rispetto ai soggetti sani.
La clearance media apparente (CL/F) e l’emivita nei pazienti con dermatite atopica era di 11.2 L/ora (CV = 33.0%) e 12.9 ore (CV = 36.0%) rispettivamente. La Cmax e l’AUC allo stato stazionario nei pazienti con dermatite atopica sono 0.8 volte rispetto a quelli con artrite reumatoide.
Compromissione renale
È stato osservato che la funzione renale influenza in modo significativo l’esposizione a baricitinib. I rapporti medi della AUC in pazienti con compromissione renale lieve e moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale sono 1,41 (90% CI: 1,15 – 1,74) e 2,22 (90% CI: 1,81 – 2,73), rispettivamente. I rapporti medi della Cmax nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale sono 1,16 (90% CI: 0,92 – 1,45) e 1,46
(90% CI: 1,17 – 1,83), rispettivamente.
Vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose.
Compromissione epatica
Non c’è stato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di baricitinib in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L’uso di baricitinib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa.
Pazienti anziani
Un’età ? 65 anni o ? 75 anni non ha alcun effetto sull’esposizione a baricitinib (Cmax e AUC). Popolazione pediatrica
La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di baricitinib non sono ancora state stabilite in una popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2).
Altri fattori intrinseci
Peso corporeo, sesso, razza ed origine etnica non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di baricitinib. Gli effetti medi dei fattori intrinseci sui parametri farmacocinetici (AUC e Cmax) sono compresi generalmente entro la variabilità farmacocinetica di baricitinib inter- individuale. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base a questi fattori del paziente.
Olumiant: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Olumiant agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Olumiant è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Olumiant: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Diminuzioni dei linfociti, eosinofili e basofili, così come una deplezione linfoide negli organi/tessuti del sistema immunitario sono stati osservati nei topi, ratti e cani. Infezioni opportunistiche correlate alla demodicosi (rogna rossa) sono state osservate nei cani a livelli di esposizione circa 7 volte l’esposizione umana.
Diminuzioni dei parametri dei globuli rossi sono stati osservati nei topi, ratti e cani a livelli di esposizione variabili da 6 a 36 volte l’esposizione umana. La degenerazione dell’accrescimento del piatto sternale è stata osservata in alcuni cani, con una bassa incidenza e anche in animali di controllo, ma con una relazione dose-effetto riguardo la gravità. Attualmente non è noto se questo sia clinicamente rilevante.
In studi di tossicologia riproduttiva effettuati su ratti e conigli, baricitinib ha dimostrato di ridurre la crescita/il peso del feto e di produrre malformazioni scheletriche (ad esposizioni di circa 10 e 39 volte l’esposizione umana, rispettivamente). In base alla AUC, non sono stati osservati effetti avversi nel feto ad esposizioni 2 volte l’esposizione umana.
In uno studio combinato sulla fertilità maschile/femminile nel ratto, baricitinib ha determinato una riduzione complessiva delle prestazioni di accoppiamento (diminuiti gli indici di fertilità e di concepimento). In ratti femmina ci sono state riduzioni del numero dei corpi lutei e dei siti di impianto, aumenti delle perdite di pre-impianti, e/o effetti avversi sulla sopravvivenza intrauterina degli embrioni. Poiché non ci sono stati effetti sulla spermatogenesi (valutati mediante istopatologia) o su cellule seminali/sperma nei ratti maschi, la riduzione complessiva delle prestazioni di accoppiamento è stata, probabilmente, il risultato di questi effetti femminili.
Baricitinib è stato rilevato nel latte di ratti in allattamento. In uno studio sullo sviluppo pre- e post- natale, le riduzioni del peso dei cuccioli ed una ridotta sopravvivenza post-natale sono state osservate ad esposizioni di 4 e 21 volte, rispettivamente, l’esposizione umana.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Olumiant: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Olumiant
Olumiant: interazioni
Durante gli studi clinici, in meno dell’1% dei pazienti sono stati riportati una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1 x 109 cellule/L e una conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 0,5 x 109 cellule/L. Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, in meno dell’1% di pazienti è stato riportato un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dL.
Il trattamento non deve essere iniziato, o deve essere temporaneamente interrotto, nei pazienti con una ANC inferiore a 1 x 109 cellule/L, una ALC inferiore a 0,5 x 109 cellule/L o un valore di emoglobina inferiore a 8 g/dL osservati durante la gestione ordinaria dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Il rischio di linfocitosi è aumentato nei pazienti anziani affetti da artrite reumatoide. Sono stati segnalati rari casi di malattie linfoproliferative.
Riattivazione virale
Durante gli studi clinici sono state segnalate riattivazioni virali, inclusi i casi di riattivazione del virus herpes (ad es. herpes zoster, herpes simplex) (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, l’herpes zoster è stato riportato più comunemente nei pazienti di età ? 65 anni che erano stati precedentemente trattati con entrambi i DMARD, quelli biologici e quelli convenzionali. Se un paziente sviluppa l’herpes zoster, il trattamento con Olumiant deve essere temporaneamente interrotto fino a risoluzione dell’episodio.
Lo screening per l’epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con Olumiant. I pazienti con evidenza di epatite B in fase attiva o con infezione C sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti, che sono risultati positivi per gli anticorpi dell’epatite C ma negativi per l’RNA del virus dell’epatite C, sono stati autorizzati a partecipare. Anche i pazienti con anticorpi di superficie e anticorpi core dell’epatite B, senza antigene di superficie dell’epatite B, sono stati autorizzati a partecipare; tali pazienti devono essere monitorati per l’espressione del DNA del virus dell’epatite B (HBV). Se viene individuato il DNA dell’HBV, deve essere consultato un epatologo per determinare se l’interruzione del trattamento sia giustificata.
Non sono disponibili dati sulla risposta alla vaccinazione con vaccini vivi in pazienti trattati con baricitinib. L’utilizzo di vaccini vivi o attenuati durante, o immediatamente prima, la terapia con Olumiant non è raccomandato. Prima di iniziare Olumiant, viene raccomandato che tutti i pazienti abbiano effettuato tutte le vaccinazioni, in accordo alle linee guida correnti sulle vaccinazioni.
Lipidi
Aumenti dose-dipendenti dei parametri ematici dei lipidi sono stati riportati nei pazienti trattati con baricitinib rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.8). Gli aumenti del colesterolo LDL si riducono ai livelli pre-trattamento in risposta alla terapia con statine. I parametri lipidici devono essere valutati circa 12 settimane dopo l’inizio della terapia con Olumiant e, successivamente, i pazienti devono essere seguiti in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia. L’effetto di questi aumenti dei parametri lipidici sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare non è stato determinato.
Aumenti delle transaminasi epatiche
Aumenti dell’alanina transaminasi (ALT) e dell’aspartato transaminasi (AST) fino a ? 5 e ? 10 volte il limite superiore del valore normale (ULN) sono stati riportati in meno dell’1% dei pazienti negli studi clinici. Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, in pazienti mai trattati, l’associazione con metotrexato ha determinato una frequenza maggiore degli aumenti delle transaminasi epatiche rispetto all’uso di baricitinib in monoterapia (vedere paragrafo 4.8).
Se si osservano aumenti di ALT o di AST durante la gestione ordinaria del paziente e si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco, il trattamento con Olumiant deve essere temporaneamente interrotto fino a quando questa diagnosi sia esclusa.
Neoplasie
Il rischio di neoplasie, tra cui il linfoma, è aumentato nei pazienti con artrite reumatoide. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie, tra cui il linfoma. I dati clinici sono insufficienti per stabilire la potenziale incidenza di neoplasie conseguenti l’esposizione a baricitinib. Attualmente si stanno effettuando valutazioni sulla sicurezza nel lungo termine.
Tromboembolismo venoso
Eventi di trombosi venosa profonda (TVP) e di embolia polmonare (EP) sono stati riportati nei pazienti che ricevono baricitinib. Olumiant deve essere usato con attenzione nei pazienti con fattori di rischio per TVP/EP, come l’età più avanzata, l’obesità, l’anamnesi per TVP/EP, o nei pazienti che hanno in programma un intervento chirurgico e l’immobilizzazione. Se compaiono manifestazioni cliniche di TVP/EP, il trattamento con Olumiant deve essere interrotto ed i pazienti devono essere valutati prontamente e seguiti da un trattamento appropriato.
Monitoraggio di laboratorio
Tabella 1. Valori di laboratorio e linee guida di monitoraggio
| Valori di laboratorio | Azione | Linee guida di monitoraggio |
|---|---|---|
| Parametri lipidici | I pazienti devono essere trattati in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia |
12 settimane dopo l’inizio del trattamento e, successivamente, in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia |
| Conta assoluta dei neutrofili (ANC) |
Il trattamento deve essere interrotto se la ANC è < 1 x 109 cellule/L e può essere ripreso quando la ANC ritorna al di sopra di tale valore |
Prima di iniziare il trattamento e, successivamente, in base alla gestione ordinaria del paziente |
| Conta assoluta dei linfociti (ALC) |
Il trattamento deve essere interrotto se la ALC è < 0,5 x 109 cellule/L e può essere ripreso quando la ALC ritorna al di sopra di tale valore |
|
| Emoglobina (Hb) |
Il trattamento deve essere interrotto se l’Hb è < 8 g/dL e può essere ripreso quando che l’Hb ritorna al di sopra di tale valore |
|
| Transaminasi epatiche |
Il trattamento deve essere temporaneamente interrotto se si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco |
Medicinali immunosoppressori
Poiché non si può escludere il rischio di un effetto immunosoppressivo aggiuntivo, l’associazione con DMARD biologici, biologici immunomodulanti o con altri inibitori delle Janus chinasi (JAK) non è raccomandata.
Nell’artrite reumatoide, i dati relativi all’uso di baricitinib con potenti medicinali immunosoppressori (ad esempio azatioprina, tacrolimus, ciclosporina) sono limitati e deve essere usata cautela quando si utilizzano tali associazioni (vedere paragrafo 4.5).
Nella dermatite atopica, l’associazione con ciclosporina o altri potenti immunosoppressori non è stata studiata e non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità
Nell’esperienza successiva alla immissione in commercio, sono stati osservati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di baricitinib. Nel caso in cui si verifichi qualunque grave reazione allergica o anafilattica, baricitinib deve essere immediatamente interrotto.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè “essenzialmente senza sodio”.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni farmacodinamiche
Medicinali immunosoppressori
L’associazione con DMARD biologici,biologici immunomodulanti o con altri JAK inibitori non è stata studiata. Nell’artrite reumatoide, in studi clinici con baricitinib, l’uso di baricitinib con potenti medicinali immunosoppressori quali azatioprina, tacrolimus o ciclosporina è stata limitata, e il rischio di un effetto immunosoppressivo aggiuntivo non può essere escluso. Nella dermatite atopica, l’associazione con ciclosporina o altri potenti immunosoppressori non è stata studiata e non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Possibilità per altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di baricitinib
Trasportatori
In vitro, baricitinib è un substrato per il trasportatore anionico organico (OAT)3, la glicoproteina P (Pgp),
la proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP) e la proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)2-K. In uno studio di farmacologia clinica, il dosaggio di probenecid (un inibitore OAT3 con un forte potenziale di inibizione) ha determinato un aumento di circa 2 volte la AUC(0-?) con nessun cambiamento nella tmax o nella Cmax di baricitinib. Di conseguenza, la dose raccomandata nei pazienti che assumono inibitori OAT3 con un forte potenziale di inibizione, come probenecid, è
Agenti modificanti il pH gastrico
L’aumento del pH gastrico con omeprazolo non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a baricitinib.
Possibilità per baricitinib di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali
Trasportatori
Olumiant: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Olumiant: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Olumiant non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco