Olysio (Simeprevir Sodico): sicurezza e modo d’azione
Olysio (Simeprevir Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
OLYSIO, in associazione ad altri medicinali, è indicato per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) in pazienti adulti (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Olysio: come funziona?
Ma come funziona Olysio? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Olysio
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, codice ATC: J05AE14.
Meccanismo d’azione
Simeprevir è un inibitore specifico della serina proteasi HCV NS3/4A, fondamentale per la replicazione virale. In un saggio biochimico, è stato riscontrato che simeprevir inibisce l’attività proteolitica delle proteasi HCV NS3/4A di genotipo 1a e 1b ricombinanti, con valori Ki mediani pari rispettivamente a 0,5 nM e 1,4 nM.
Attività antivirale in vitro
I valori EC50 ed EC90 mediani di simeprevir su un replicone HCV di genotipo 1b erano pari rispettivamente a 9,4 nM (7,05 ng/mL) e 19 nM (14,25 ng/mL). Repliconi chimerici portatori di sequenze NS3 derivati da pazienti con HCV naïve al trattamento con PI di genotipo 1a e 1b hanno mostrato FC (Fold Change) mediani dei valori di EC50 di simeprevir pari rispettivamente a 1,4
(N = 78) e 0,4 (N = 59), rispetto al replicone di genotipo 1b di riferimento. Gli isolati di genotipo 1a e 1b con un polimorfismo Q80K basale hanno determinato FC mediani della EC50 di simeprevir pari rispettivamente a 11 (N = 33) e 8,4 (N = 2). I valori FC mediani di simeprevir sugli isolati basali di genotipo 2 e genotipo 3 testati erano pari rispettivamente a 25 (N = 4) e 1.014 (N = 2). I valori FC mediani di simeprevir rispetto ai basali isolati di genotipo 4a, genotipo 4d e altri genotipi 4 erano 0.5 (N = 38), 0.4 (N = 24), e 0.8 (N = 29), rispettivamente. La presenza di siero umano al 50% riduceva l’attività di simeprevir sul replicone di 2,4 volte. La combinazione in vitro di simeprevir con interferone, ribavirina, inibitori di NS5A o inibitori di NS5B ha determinato effetti additivi o sinergici.
Attività antivirale in vivo
Sono presentati in tabella 9 i dati della monoterapia con simeprevir a breve termine dagli studi C201 (genotipo 1) e C202 (genotipi 2, 3, 4, 5 e 6) nei pazienti che hanno ricevuto simeprevir 200 mg una volta al giorno per 7 giorni.
Tabella 9: Attività antivirale di simeprevir 200 mg in monoterapia (studi C201 e C202)
| Genotipo | Cambiamento mediano (SE) dell’HCV RNA al giorno 7/8 (log10 UI/mL) |
|---|---|
| Genotipo 1 (N = 9) | -4,18 (0,158) |
| Genotipo 2 (N = 6) | -2,73 (0,71) |
| Genotipo 3 (N = 8) | -0,04 (0,23) |
| Genotipo 4 (N = 8) | -3,52 (0,43) |
| Genotipo 5 (N = 7) | -2,19 (0,39) |
| Genotipo 6 (N = 8) | -4,35 (0,29) |
Resistenza
Resistenza in coltura cellulare
La resistenza a simeprevir è stata caratterizzata in cellule contenenti repliconi HCV di genotipo 1a e 1b. Il 96% dei repliconi di genotipo 1 selezionati con simeprevir presentava una o più sostituzioni aminoacidiche alle posizioni 43, 80, 155, 156 e/o 168 della proteasi NS3, tra le quali la sostituzione osservata più di frequente era alla posizione D168 di NS3 (78%). Inoltre, la resistenza a simeprevir è stata valutata in saggi su repliconi di HCV di genotipo 1a e 1b usando mutanti sito-specifici e repliconi chimerici portatori di sequenze NS3 derivate da isolati clinici. Le sostituzioni aminoacidiche alle posizioni 43, 80, 122, 155, 156 e 168 di NS3 riducevano l’attività di simeprevir in vitro. Sostituzioni quali D168V o A e R155K erano in genere associate ad un’ampia riduzione nella suscettibilità a simeprevir in vitro (FC di EC50 > 50), mentre altre sostituzioni come Q80K o R, S122R e D168E evidenziavano un livello ridotto di resistenza (FC di EC50 compreso tra 2 e 50). Altre sostituzioni come Q80G o L e S122G, N o T non riducevano l’attività di simeprevir (FC di EC50 ? 2). Le sostituzioni aminoacidiche alle posizioni 80, 122, 155 e/o 168 di NS3, associate a bassi livelli di resistenza a simeprevir in vitro quando singole, riducevano l’attività di simeprevir di oltre 50 volte se presenti in combinazione.
Resistenza negli studi clinici
In un’analisi aggregata sui pazienti trattati con simeprevir 150 mg in associazione a peginterferone alfa e ribavirina che non hanno raggiunto la SVR negli studi clinici controllati di fase 2 e 3 (studi C205, C206, C208, C216, HPC3007), sono state osservate sostituzioni aminoacidiche emergenti alle posizioni 80, 122, 155 e/o 168 di NS3 in 180 casi su 197 (91%). Le sostituzioni di D168V e R155K singole o combinate ad altre mutazioni a queste posizioni sono quelle emerse più di frequente
(tabella 10). La maggior parte di queste sostituzioni emerse era correlata a una riduzione dell’attività anti-HCV di simeprevir nei saggi su repliconi in colture cellulari.
I pattern specifici per il sottotipo di HCV di genotipo 1 delle sostituzioni aminoacidiche emerse con il trattamento con simeprevir sono stati osservati in pazienti che non hanno raggiunto la SVR. I pazienti con HCV di genotipo 1a presentavano prevalentemente sostituzioni emergenti di R155K, singole o in combinazione con altre sostituzioni aminoacidiche alle posizioni 80, 122 e/o 168 di NS3, mentre i pazienti con HCV di genotipo 1b avevano più spesso sostituzioni emergenti di D168V (tabella 10).
Nei pazienti con HCV di genotipo 1a con sostituzione aminoacidica basale di Q80K al fallimento della terapia era più spesso riscontrata una sostituzione emergente di R155K.
Tabella 10: Sostituzioni aminoacidiche emerse con il trattamento in studi clinici unificati di fase 2 e 3: pazienti che non hanno raggiunto la SVR con simeprevir 150 mg in associazione a peginterferone alfa e ribavirina
|
Sostituzioni aminoacidiche emergenti in NS3 |
Tutti i genotipi di HCV N = 197 % (n) |
Genotipo 1a1 N = 116 % (n) |
Genotipo 1b N = 81 % (n) |
|---|---|---|---|
|
Qualsiasi sostituzione alle posizioni 43, 80, 122, 155, 156 o 168 di NS32 |
91,4% (180) | 94,8% (110) | 86,4% (70) |
| D168E | 15,7% (31) | 14,7% (17) | 17,3% (14) |
| D168V | 31,0% (61) | 10,3% (12) | 60,5% (49) |
| Q80R3 | 7,6% (15) | 4,3% (5) | 12,3% (10) |
| R155K | 45,2% (89) | 76,7% (89) | 0% (0) |
| Q80X+D168X4 | 8,1% (16) | 4,3% (5) | 13,6% (11) |
| R155X+ D168X4 | 9,1% (18) | 12,9% (15) | 3,7% (3) |
|
Q80K3, S122A/G/I/T3, S122R, R155Q3, D168A, D168F3, D168H, D168T, I170T5 |
Inferiore al 10% | Inferiore al 10% | Inferiore al 10% |
Può includere alcuni pazienti con HCV di genotipo diverso da 1a/1b.
Singola o combinata con altre sostituzioni (anche miste).
Sostituzioni osservate solo in combinazione con altre sostituzioni emergenti a una o più delle posizioni 80, 122, 155 e/o 168 di NS3.
I pazienti con queste combinazioni sono stati inclusi anche in altre righe che descrivono le sostituzioni individuali. X rappresenta aminoacidi multipli. Altre mutazioni doppie o triple sono state osservate con minore frequenza.
Due pazienti presentavano sostituzioni emergenti singole di I170T.
Nota: nei casi di fallimento non sono state osservate sostituzioni alle posizioni 43 e 156 di NS3, associate a una riduzione dell’attività di simeprevir in vitro.
Nello studio HPC3011 nei pazienti infetti da HCV genotipo 4, 28 su 32 (88%) pazienti che non hanno raggiunto SVR presentavano sostituzione aminoacidica di NS3 nelle posizioni 80, 122, 155, 156 e/o 168 (principalmente sostituzione alla posizione 168, 24 su 32 [75%] pazienti), simili alle sostituzioni aminoacidiche osservate nei pazienti infetti dal genotipo 1.
La maggior parte dei pazienti infetti da HCV di genotipo 1 trattati con simeprevir in associazione a sofosbuvir (con o senza ribavirina) per 12 o 24 settimane che non hanno raggiunto SVR per motivi virologici e dei quali erano disponibili i dati di sequenziamento, avevano sostituzioni amminoacidiche emergenti NS3 alla posizione 168 e/o R155K: 5 su 6 pazienti nello studio HPC2002, 1 su 3 pazienti nello studio HPC3017 e 11 su 13 pazienti nello studio HPC3018. Sostituzioni amminoacidiche emergenti NS3 sono state simili a quelle osservate nei pazienti che non hanno raggiunto SVR dopo trattamento con simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina. Non sono state osservate sostituzioni amminoacidiche emergenti NS5B associate a resistenza a sofosbuvir in pazienti che non hanno raggiunto SVR dopo il trattamento di simeprevir in associazione a sofosbuvir (con o senza ribavirina) per 12 o 24 settimane.
Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza
La persistenza delle sostituzioni aminoacidiche di NS3 resistenti a simeprevir è stata valutata in seguito al fallimento del trattamento.
Nell’analisi aggregata sui pazienti trattati con simeprevir 150 mg in associazione a peginterferone alfa e ribavirina negli studi controllati di fase 2 e 3, le varianti resistenti a simeprevir emerse con il trattamento non erano più rilevabili in 90 pazienti su 180 (50%) al termine degli studi, dopo un follow- up mediano di 28 settimane (intervallo 0-70 settimane). In 32 su 48 pazienti (67%) con sostituzione emergente singola di D168V e in 34 su 66 pazienti (52%) con sostituzione emergente singola di R155K, le relative varianti emergenti non erano più rilevabili al termine degli studi.
I dati provenienti da uno studio di follow-up di 3 anni su pazienti che non hanno raggiunto la SVR con simeprevir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina in un precedente studio di fase 2 o fase 3 hanno dimostrato che nell’ 86% (37/43) di questi pazienti le mutazioni emergenti al momento del fallimento nello studio precedente non erano più rilevabili dopo un periodo mediano di follow-up di 180 settimane (intervallo 47-230 settimane) (studio HPC3002).
L’impatto clinico nel lungo termine dell’emergenza o della persistenza delle sostituzioni associate a resistenza a simeprevir non è noto.
Effetto dei polimorfismi di HCV al basale sulla risposta al trattamento
Sono state condotte delle analisi per valutare l’associazione tra sostituzioni aminoacidiche basali di NS3/4A naturali (polimorfismi) ed esiti del trattamento.
I polimorfismi osservati al basale nelle posizioni 43, 80, 122, 155, 156 e/o 168 di NS3 associati ad una riduzione dell’attività di simeprevir in vitro erano generalmente poco comuni (1,3%) nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 (n = 2.007; studi aggregati di fase 2 e fase 3 con simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina), ad eccezione del polimorfismo Q80K nei pazienti con HCV del genotipo 1a che è stata osservata nel 30% dei pazienti con HCV di genotipo 1a e nello 0,5% dei pazienti con HCV di genotipo 1b. In Europa, la prevalenza era inferiore, il 19% (73/377) nei pazienti con HCV di genotipo 1a e lo 0,3% (3/877) in quelli con HCV di genotipo 1b.
Il polimorfismo Q80K non è stato osservato in pazienti con infezione da genotipo 4.
La presenza del polimorfismo Q80K al basale era associata a minori tassi di SVR nei pazienti con HCV di genotipo 1a trattati con simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina (tabelle 19, 21, 22).
Resistenza crociata
Secondo quanto dimostrato, alcune delle sostituzioni aminoacidiche di NS3 correlate al trattamento e individuate in pazienti trattati con simeprevir che non avevano raggiunto la SVR negli studi clinici (ad es. R155K) riducono l’attività anti-HCV di telaprevir, boceprevir e altri PI NS3/4A. L’impatto della precedente esposizione a simeprevir in pazienti che non hanno raggiunto la SVR sull’efficacia di regimi di trattamento successivi per l’HCV a base di PI NS3/4A non è stato stabilito. Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia di simeprevir in pazienti con storia di esposizione ai PI NS3/4A telaprevir o boceprevir.
La resistenza crociata non è attesa tra agenti antivirali ad azione diretta con differenti meccanismi d’azione.
Efficacia e sicurezza clinica
La risposta virologica sostenuta (Sustained Virologic Response,SVR) era l’endpoint primario in tutti gli studi ed era definita come HCV RNA inferiore al limite di quantificazione (LLOQ) rilevabile o non rilevabile a 12 settimane (SVR12) o a 24 settimane (SVR24) dopo il termine del trattamento pianificato (studi C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 e HPC3011) o dopo la fine dell’intero trattamento (studi HPC2014, HPC3017, HPC3018 and HPC3021) (LLOQ di 25 IU/ml e limite di rilevabilità di 15 IU/ml, eccetto negli studi HPC2014 and HPC3021 dove LLOQ e limite di rilevabilità erano di 15 IU/ml).
I pazienti avevano epatopatie compensate (inclusa cirrosi), HCV RNA pari ad almeno 10.000 UI/mL e istopatologia epatica coerente con CHC (se disponibile).
Simeprevir in associazione a sofosbuvir
L’efficacia di simeprevir (150 mg una volta al giorno) come parte di un regime senza interferone (sofosbuvir, 400 mg una volta al giorno) è stato valutato in pazienti infetti da HCV di genotipo 1 o 4, i quali erano pazienti naïve al trattamento o precedentemente trattati (trattati precedentemente con una terapia contenente interferone) (tabella 11).
Tabella 11: Studi condotti con simeprevir + sofosbuvir: popolazione e riassunto del disegno dello studio
| Studio1 | Popolazione |
Numero di pazienti arruolati |
Riassunto del disegno dello studio |
|---|---|---|---|
|
HPC3017 (OPTIMIST-1; Fase 3) |
Genotipo 1, naïve al trattamento o precedentemente trattati2, senza cirrosi |
310 | 8 or 12 settimane SMV + sofosbuvir |
|
HPC3018 (OPTIMIST-2; Fase 3) |
Genotipo 1, naïve al trattamento o precedentemente trattati2, con cirrosi compensata |
103 | 12 settimane SMV + sofosbuvir |
|
HPC2002 (COSMOS; Fase 2) |
Genotipo 1, naïve al trattamento o non responders3, con cirrosi compensata o senza cirrosi | 167 | 12 or 24 settimane SMV + sofosbuvir, con o senza ribavirina4 |
|
HPC2014 (OSIRIS; Fase 2) |
Genotipo 4, naïve al trattamento o precedentemente trattati2, con cirrosi compensata o senza cirrosi | 63 |
pazienti senza cirrosi: 8 o 12 settimane SMV + sofosbuvir; pazienti con cirrosi: 12 settimane SMV + sofosbuvir |
|
HPC3021 (PLUTO; Fase 3) |
Genotipo 4, naïve al trattamento o precedentemente trattati2, con cirrosi compensata o senza cirrosi | 40 | 12 settimane SMV + sofosbuvir |
SMV = simeprevir.
In aperto, randomizzato, eccetto per gli studi HPC3018 e HPC3021 che erano a singolo braccio, e per lo studio HPC2014 che era parzialmente randomizzato.
Include i recidivanti, con risposta parziale o nulla a un precedente trattamento con interferone (pegilato o non pegilato), con o senza ribavirina.
A un precedente trattamento con peginterfone alfa e ribavirina.
Dosaggio di ribavirina basato sul peso corporeo due volte al giorno, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.
Efficacia in pazienti con HCV di genotipo 1
OPTIMIST-1 e OPTIMIST-2
Negli studi HPC3017 (OPTIMIST-1) e HPC3018 (OPTIMIST-2), i pazienti hanno ricevuto simeprevir
+ sofosbuvir per 8 settimane (solo HPC3017) o 12 settimane (HPC3017 e HPC3018) (vedere tabella 11). Nello studio HPC3017, sono stati arruolati pazienti senza cirrosi; nello studio HPC3018, sono stati arruolati pazienti con cirrosi (tabella 12).
Tabella 12: Caratteristiche demografiche e basali (studi HPC3017 e HPC3018)
| HPC3017 N = 310 | HPC3018 N = 103 | |
|---|---|---|
| Età (anni) | ||
|
mediana (range) % sopra 65 anni |
56 (19-70) 6% |
58 (29-69) 6% |
| Sesso Maschile | 55% | 81% |
| Etnia | ||
|
Caucasica Nera/Afro-Americana |
80% 18% |
81% 19% |
| Ispanica | 16% | 16% |
| BMI ? 30 kg/m2 | 34% | 40% |
|---|---|---|
| Livelli mediani di HCV RNA al basale (log10 IU/ml) | 6.8 | 6.8 |
| Presenza di cirrosi | ||
|
no cirrosi con cirrosi |
100% 0% |
0% 100% |
| Storia del trattamento precedente | ||
|
naïve al trattamento precedentemente trattati1 |
70% 30% |
49% 51% |
| IL28B genotipo | ||
|
CC non-CC |
27% 73% |
28% 72% |
| HCV geno/sottotipo e presenza di polimorfismo Q80K al basale in HCV genotipo 1a | ||
|
HCV genotipo 1a con Q80K HCV genotipo 1b |
75% 41% 25% |
70% 47% 30% |
1 Include pazienti recidivanti, con risposta parziale o nulla a un precedente trattamento con interferone (pegilato o non- pegilato), con o senza ribavirina, e pazienti intolleranti all’interferone.
Il tasso complessivo di SVR12 per i pazienti senza cirrosi che hanno ricevuto 8 settimane di simeprevir + sofosbuvir era 83% (128/155); tutti i pazienti che non hanno raggiunto SVR12 hanno avuto una recidiva virologica (17%; 27/155). I tassi di risposta per i pazienti con o senza cirrosi che hanno ricevuto 12 settimane di simeprevir + sofosbuvir sono mostrati nella tabella 13.
Tabella 13: Risultati del trattamento nei pazienti infetti da HCV di genotipo 1 che hanno ricevuto 12 settimane di simeprevir + sofosbuvir (studi HPC3017 e HPC3018)
| Esito del trattamento |
Pazienti senza cirrosi N = 155 % (n/N) |
Pazienti con cirrosi N = 103 % (n/N) |
|---|---|---|
| SVR12 | 97% (150/155)1 | 83% (86/103)1 |
| Risultati per i pazienti senza SVR12 | ||
|
Fallimento in corso di trattamento2 |
0% (0/155) | 3% (3/103) |
| Recidiva virologica3 | 3% (4/154) | 13% (13/99) |
| Tassi di SVR12 per sottogruppi selezionati | ||
| Storia del trattamento precedente | ||
|
naïve al trattamento precedentemente trattati4 |
97% (112/115) 95% (38/40) |
88% (44/50) 79% (42/53) |
| HCV geno/sottotipo e presenza di polimorfismo Q80K al basale in HCV genotipo 1a | ||
|
Genotipo 1a con Q80K senza Q80K Genotipo 1b |
97% (112/116) 96% (44/46) 97% (68/70) 97% (38/39) |
83% (60/72) 74% (25/34) 92% (35/38) 84% (26/31) |
Superiore verso la percentuale del controllo storico (percentuale di SVR storica della combinazione approvata di un agente antivirale diretto con peginterferone alfa e ribavirina).
Dei 3 pazienti con fallimento del trattamento, 2 avevano avuto un breakthrough virale e un paziente aveva interrotto il trattamento precocemente a causa di un evento avverso.
I tassi di recidiva virologica sono stati calcolati ponendo al denominatore i pazienti con HCV RNA non rilevabile (o non confermato rilevabile) al termine del trattamento (EOT).
Include recidivanti, con risposta parziale o nulla a un precedente trattamento con interferone (pegilato o non-pegilato), con o senza ribavirina.
COSMOS
Nello studio HPC2002 (COSMOS), i pazienti con risposta precedente nulla con fibrosi con valore METAVIR F0-F2, o naïve al trattamento e con risposta precedente nulla con fibrosi con valore METAVIR F3-F4 e malattia epatica compensata, hanno ricevuto simeprevir + sofosbuvir, con o senza ribavirina, per 12 o 24 settimane (vedere tabella 11). I 167 pazienti arruolati avevano una età mediana
di 57 anni (intervallo da 27 a 70 anni; 5% con età superiore ai 65 anni); 64% erano maschi; 81% erano di etnia caucasica, 19% di etnia nera o afro-americana e 21% ispanica; 37% aveva un BMI ? 30 kg/m2; il livello mediano di HCV RNA al basale era 6.7 log10 IU/ml; 75% non aveva cirrosi (fibrosi con valore METAVIR F0-3) e 25% aveva cirrosi (fibrosi con valore METAVIR F4); 78% aveva HCV di genotipo 1a di cui 45% aveva Q80K al basale e 22% aveva HCV di genotipo 1b; 86% aveva
alleli IL28B non–CC (CT o TT); il 76% dei pazienti aveva risposta precedente nulla a peginterferone alfa e ribavirina e il 24% era naïve al trattamento.
La tabella 14 mostra i tassi di risposta per i pazienti senza cirrosi (valore METAVIR F0-3) che hanno ricevuto 12 settimane di simeprevir + sofosbuvir con o senza ribavirina; estendere il trattamento a 24 settimane non ha aumentato i tassi di risposta rispetto a 12 settimane di trattamento. L’uso di ribavirina e lo status del trattamento precedente (naive al trattamento e con risposta precedente nulla) non hanno avuto impatto sull’esito del trattamento. Il tasso complessivo di SVR12 era simile nei pazienti che hanno ricevuto simeprevir + sofosbuvir con o senza ribavirina. I tassi di risposta per i pazienti con cirrosi (valori METAVIR F4) che hanno ricevuto 12 o 24 settimane di simeprevir + sofosbuvir sono riportati nella tabella 15.
Tabella 14: Risultati del trattamento nei pazienti infetti da HCV di genotipo 1 senza cirrosi che hanno ricevuto 12 settimane di simeprevir + sofosbuvir, con o senza ribavirina (studio HPC2002)
| Risultati del trattamento |
simeprevir + sofosbuvir N = 21 % (n/N) |
simeprevir + sofosbuvir + ribavirina N = 43 % (n/N) |
|---|---|---|
| SVR12 | 95% (20/21) | 95% (41/43) |
| Risultati per i pazienti senza SVR12 | ||
|
Fallimento in corso di trattamento |
0% (0/21) | 0% (0/43) |
| Recidiva virologica1 | 5% (1/21) | 5%(2/43) |
1 Tassi di recidiva virologica sono calcolati con un denominatore di pazienti con HCV RNA non rilevabile al termine del trattamento (EOT) e con almeno una valutazione al follow-up dell’HCV RNA.
Tabella 15: Risultati del trattamento nei pazienti infetti da HCV di genotipo 1 con cirrosi che hanno ricevuto 12 o 24 settimane di simeprevir + sofosbuvir, con o senza ribavirina (studio HPC2002)
| Risultati del trattamento | 12 settimane | 24 settimane | ||
|---|---|---|---|---|
|
simeprevir + sofosbuvir N = 7 % (n/N) |
simeprevir + sofosbuvir + ribavirin N = 11 % (n/N) |
simeprevir + sofosbuvir N = 10 % (n/N) |
simeprevir + sofosbuvir + ribavirin N = 13 % (n/N) |
|
| SVR12 | 86% (6/7) | 91% (10/11) | 100% (10/10) | 92% (12/13) |
| Risultati per i pazienti senza SVR12 | ||||
|
Fallimento in corso di trattamento1 |
0% (0/7) | 0% (0/11) | 0% (0/10) | 8% (1/13) |
| Recidiva virologica2 | 14% (1/7) | 9% (1/11) | 0% (0/10) | 0% (0/12) |
Un paziente con un fallimento in corso di trattamento ha interrotto precocemente il trattamento a causa di un evento avverso.
Tassi di recidiva virologica sono calcolati con un denominatore di pazienti con HCV RNA non rilevabile al termine del trattamento (EOT) e con almeno una valutazione al follow-up dell’HCV RNA.
Efficacia negli adulti con HCV di genotipo 4
Nello studio HPC2014 (OSIRIS), i pazienti hanno ricevuto simeprevir + sofosbuvir per 8 settimane (pazienti senza cirrosi) o 12 settimane (pazienti con o senza cirrosi) (vedere tabella 11). I 63 pazienti arruolati avevano un’età mediana di 51 anni (range da 24 a 68 anni; con il 2% sopra i 65 anni); il 54% era di sesso maschile; il 43% aveva un BMI ? 30 kg/m2; la mediana dei livelli di HCV RNA al basale
è stata di 6,01 log10 IU/ml; il 37% aveva cirrosi; il 30% aveva HCV di genotipo 4a, e il 56% aveva HCV di genotipo 4c o 4d; il 79% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 52% erano naïve al trattamento e il 48% erano stati precedentemente trattati.
Nello studio HPC3021 (PLUTO), i pazienti hanno ricevuto simeprevir + sofosbuvir per 12 settimane (vedere tabella 11). I 40 pazienti arruolati avevano un’età mediana di 51 anni (range da 29 a 69 anni; con il 5% sopra i 65 anni); il 73% era di sesso maschile; il 18% aveva un BMI ? 30 kg/m2; la mediana dei livelli di HCV RNA al basale è stata di 6,35 log10 IU/ml; il 18% aveva cirrosi; il 25% aveva HCV di genotipo 4a, e il 73% aveva HCV di genotipo 4d; l’85% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 33% erano naïve al trattamento e il 68% erano stati precedentemente trattati.
Il tasso complessivo di SVR12 per i pazienti senza cirrosi che hanno ricevuto 8 settimane di simeprevir + sofosbuvir era del 75% (15/20); tutti i pazienti che non hanno raggiunto SVR12 hanno avuto una recidiva virologica (25%; 5/20). Tutti i pazienti con o senza cirrosi che hanno ricevuto 12 settimane di simeprevir + sofosbuvir hanno raggiunto SVR12 (vedere tabella 16).
Tabella 16: Risultati del trattamento nei pazienti infetti da HCV di genotipo 4 che hanno ricevuto 12 settimane di simeprevir + sofosbuvir (studi HPC2014 e HPC3021)
| Risultati del trattamento |
Studio HPC2014 N = 43 % (n/N) |
Studio HPC3021 N = 40 % (n/N) |
|---|---|---|
| SVR12 | 100% (43/43) | 100% (40/40) |
|
senza cirrosi con cirrosi |
100% (20/20) 100% (23/23) |
100% (33/33) 100% (7/7) |
Simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina
L’efficacia di simeprevir in associazione a peginterferon alfa e ribavirina è stato valutato in pazienti infetti da HCV di genotipo 1 o 4, con o senza co-infezione con HIV-1, che erano naïve al trattamento o precedentemente trattati (a seguito di una terapia precedente contenente interferone) (tabelle 17 e 18).
Tabella 17: Studi condotti con simeprevir + peginterferone alfa + ribavirina: popolazione e riassunto del disegno dello studio
| Studio1 | Popolazione |
Numero di pazienti arruolati |
Riassunto del disegno dello studio |
|---|---|---|---|
|
C208 – C216 (QUEST-1 e QUEST-2; Fase 3) |
Genotipo 1, pazienti naïve al trattamento, con cirrosi compensata o senza cirrosi | 785 |
12 settimane SMV + peg-IFN-alfa + RBV, seguite da 12 o 36 settimane peg-IFN-alfa + RBV3; gruppo di controllo: 48 settimane placebo + peg-IFN-alfa + RBV |
|
HPC3007 (PROMISE; Fase 3) |
Genotipo 1, precedentemente recidivanti2, con cirrosi compensata o senza cirrosi |
393 | |
|
C206 (ASPIRE; Fase 2) |
Genotipo 1, pazienti precedentemente trattati4, con cirrosi compensata o senza cirrosi | 462 |
12, 24 o 48 settimane SMV in combinazione con 48 settimane peg-IFN-alfa + RBV; gruppo di controllo: 48 settimane placebo + peg-IFN-alfa + RBV |
|
C212 (Fase 3) |
Genotipo 1, pazienti naïve al trattamento o precedentemente trattati4, co-infetti HCV/HIV- 1, con cirrosi compensata o senza cirrosi | 106 |
pazienti naïve al trattamento o precedentemente recidivanti senza cirrosi: 12 settimane SMV + peg-IFN-alfa + RBV, seguite da 12 o 36 settimane peg-IFN-alfa + RBV3; pazienti precedentemente non-responder (con risposta parziale o nulla) senza cirrosi e tutti i pazienti con cirrosi, sia naïve al trattamento sia precedentemente trattati: 12 settimane SMV + peg-IFN-alfa + |
|---|---|---|---|
|
HPC3011 (RESTORE; Fase 3) |
Genotipo 4, pazienti naïve al trattamento o precedentemente trattati4, con cirrosi compensata o senza cirrosi | 107 |
pazienti naïve al trattamento o precedentemente recidivanti:
12 settimane SMV + peg-IFN-alfa + RBV, seguite da 12 o 36 settimane peg-IFN-alfa + RBV3; |
peg-IFN-alfa = peginterferone alfa; RBV = ribavirina (Dosaggio di ribavirina basato sul peso corporeo due volte al giorno, in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina); SMV = simeprevir.
Doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, eccetto per gli studi C212 e HPC3011 che erano in aperto, a singolo braccio.
Recidivanti dopo una precedente terapia contenente interferone.
La durata totale del trattamento con peg-IFN-alfa e RBV era guidata dalla risposta. La durata totale pianificata del trattamento di HCV era di 24 settimane se soddisfaceva i criteri della risposta guidata dal trattamento definiti nel protocollo: HCV RNA < 25 IU/ml rilevabile o non rilevabile alla settimana 4 e HCV RNA non rilevabile alla settimana
12. Le regole di interruzione del trattamento per la terapia HCV sono state usate per assicurare che i pazienti con inadeguata risposta virologica in corso di trattamento interrompessero il trattamento in un tempo ragionevole.
Include recidivanti, con risposta parziale o nulla a un precedente trattamento con peginterferone e ribavirina.
Tabella 18: Studi condotti con simeprevir + peginterferone alfa + ribavirina: caratteristiche demografiche e basali
|
Aggregati C208 e C216 N = 785 |
HPC3007 N = 393 |
C206 N = 462 |
C2121 N = 106 |
HPC3011 N = 107 |
|
|---|---|---|---|---|---|
| Età (anni) | |||||
|
mediana (range) % sopra 65 anni |
47 (18-73) 2% |
52 (20-71) 3% |
50 (20-69) 3% |
48 (27-67) 2% |
49 (27-69) 5% |
| Sesso maschile | 56% | 66% | 67% | 85% | 79% |
| Etnia | |||||
|
Caucasica Nera/Afro Americana Asiatica |
91% 7% 1% |
94% 3% 2% |
93% 5% 2% |
82% 14% 1% |
72% 28% – |
| Ispanica | 17% | 7% | – | 6% | 7% |
| BMI ? 30 kg/m2 | 23% | 26% | 25% | 12% | 14% |
|
Livelli al basale HCV RNA > 800,000 IU/ml |
78% | 84% | 86% | 86% | 60% |
| Fibrosi con valori METAVIR | |||||
|
F0-2 F3 F4 |
74% 16% 10% |
69% 15% 15% |
63% 19% 18% |
67% 19% 13% |
57% 14% 29% |
| IL28B genotipo | |||||
|---|---|---|---|---|---|
|
CC CT TT |
29% 56% 15% |
24% 64% 12% |
18% 65% 18% |
27% 56% 17% |
8% 58% 35% |
| HCV geno/sottotipo e presenza di polimorfismo Q80K al basale in HCV genotipo 1a | |||||
|
HCV genotipo 1a con Q80K HCV genotipo 1b HCV genotipo 4a – 4d |
48% 34% 51% – |
42% 31% 58% – |
41% 27% 58% – |
82% 34% 17% – |
– – – 42% – 24% |
| Storia dei trattamenti precedenti | |||||
|
naïve al trattamento precedentemente trattati2 precedentemente recidivanti risposta parziale precedente risposta nulla precedente |
100% – |
– 100% – – |
– 40% 35% 25% |
50% 14% 9% 26% |
33% 21% 9% 37% |
pazienti co-infetti HCV/HIV-1.
precedentemente trattati con peginterferone e ribavirina.
Efficacia in pazienti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1
Negli studi C208 (QUEST-1) e C216 (QUEST-2), pazienti naïve al trattamento sono stati trattati con simeprevir (150 mg una volta al giorno) + peginterferone alfa + ribavirina per 12 settimane, seguite da 12 o 36 settimane aggiuntive di peginterferone alfa + ribavirina (vedere tabelle 17 e 18). Nello studio C208, tutti i pazienti sono stati trattati con peginterferone alfa-2a; nello studio C216, il 69% dei pazienti ha ricevuto peginterferone alfa-2a e il 31% ha ricevuto peginterferone alfa-2b.
La tabella 19 mostra i tassi di risposta per i pazienti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1.
Tabella 19: Risultati del trattamento in pazienti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1 (dati aggregati dagli studi C208 e C216)
| Esito del trattamento |
simeprevir + peginterferone + ribavirina N = 521 % (n/N) |
placebo + peginterferone + ribavirina N = 264 % (n/N) |
|---|---|---|
| SVR12 complessiva | 80% (419/521)1 | 50% (132/264) |
| Risultati nei pazienti senza SVR12 | ||
| Fallimento in corso di trattamento | 8% (42/521) | 33% (87/264) |
| Recidiva virale2 | 11% (51/470) | 23% (39/172) |
| Tassi di SVR12 per sottogruppi selezionati | ||
| Score METAVIR della fibrosi | ||
|
F0-2 F3-4 F4 |
84% (317/378) 68% (89/130) 60% (29/48) |
55% (106/192) 36% (26/72) 34% (11/32) |
| IL28B genotipo | ||
|
CC CT TT |
95% (144/152) 78% (228/292) 61% (47/77) |
80% (63/79) 41% (61/147) 21% (8/38) |
| HCV geno/sottotipo e presenza di polimorfismo Q80K in HCV genotipo 1a | ||
|
Genotipo 1a con Q80K Senza Q80K Genotipo 1b |
75% (191/254) 58% (49/84) 84% (138/165) 85% (228/267) |
47% (62/131) 52% (23/44) 43% (36/83) 53% (70/133) |
1 p < 0,001.
2 I tassi di recidiva virologica sono stati calcolati ponendo al denominatore i pazienti con HCV RNA non rilevabile all’effettiva fine del trattamento. Sono inclusi 4 pazienti trattati con simeprevir che hanno riportato recidive dopo SVR12.
L’88% (459/521) dei pazienti trattati con simeprevir era adatto ad una durata totale del trattamento di 24 settimane; in tali pazienti il tasso di SVR12 era pari all’88%.
Il 79% (404/509) dei pazienti trattati con simeprevir aveva HCV RNA non rilevabile alla settimana 4 ; in tali pazienti il tasso di SVR12 era pari al 90%. La percentuale dei pazienti trattati con simeprevir con HCV RNA < 25 UI/mL rilevabile alla settimana 4 era 14% (70/509); 67% ha raggiunto SVR12.
Nelle analisi aggregate degli studi C208 e C216, il 69% (58/84) di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1a trattati con simeprevir con polimorfismo Q80K al basale erano elegibili a un trattamento della durata totale di 24 settimane; in questi pazienti il tasso di SVR12 era del 78%. Il 65% (53/81) dei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1a trattati con simeprevir con polimorfismo Q80K avevano HCV RNA non rilevabile alla settimana 4; in questi pazienti il tasso di SVR12 era 79%.
I tassi di SVR12 erano significativamente maggiori dal punto di vista statistico per i pazienti trattati con simeprevir in associazione a peginterferone alfa-2a o peginterferone alfa-2b e ribavirina (rispettivamente 88% e 78%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo con peginterferone alfa-2a o peginterferone alfa-2b e ribavirina (rispettivamente 62% e 42%) (studio C216).
Efficacia in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati
Nello studio HPC3007 (PROMISE),i pazienti che hanno riportato recidive dopo una precedente terapia a base di interferone hanno ricevuto simeprevir (150 mg una volta al giorno) + peginterferone alfa-2a + ribavirina per 12 settimane, seguito da 12 o 36 settimane aggiuntive di peginterferone alfa-2a
+ ribavirina (vedere tabelle 17 e 18).
Nello studio C206 (ASPIRE), i pazienti in cui si è verificato il fallimento della terapia precedente con peg-INF/RBV hanno ricevuto 12, 24 o 48 settimane di simeprevir (100 mg o 150 mg una volta al giorno) in combinazione con 48 settimane di peginterferone alfa-2a + ribavirina (vedere tabelle 17 e 18).
La tabella 20 mostra i tassi di risposta nei pazienti precedentemente trattati con infezione da HCV di genotipo 1. La tabella 21 mostra i tassi di SVR per sottogruppi selezionati per lo studio HPC3007.
Tabella 20: Risultati del trattamento in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati1
(studi HPC3007 e C206)
| Risultati del trattamento | Studio HPC3007 | Studio C206 | ||
|---|---|---|---|---|
|
simeprevir % (n/N) |
placebo % (n/N) |
150 mg simeprevir 12 settimane % (n/N) |
placebo % (n/N) |
|
| SVR2 | ||||
| Precedentemente recidivanti | 79% (206/260)3 | 37% (49/133) | 77% (20/26) | 37% (10/27) |
| Risposta parziale precedente | – | – | 65% (15/23) | 9% (2/23) |
| Risposta nulla precedente | – | – | 53% (9/17) | 19% (3/16) |
| Risultati per pazienti senza SVR | ||||
| Fallimento in corso di trattamento | ||||
| Precedentemente recidivanti | 3% (8/260) | 27% (36/133) | 8% (2/26) | 22% (6/27) |
| Risposta parziale precedente | – | – | 22% (5/23) | 78% (18/23) |
| Risposta nulla precedente | – | – | 35% (6/17) | 75% (12/16) |
| Recidiva virologica4 | ||||
| Precedentemente recidivanti | 19% (46/249) | 48% (45/93) | 13% (3/23) | 47% (9/19) |
| Risposta parziale precedente | – | – | 6% (1/17) | 50% (2/4) |
| Risposta nulla precedente | – | – | 18% (2/11) | 25% (1/4) |
|---|
Precedentemente trattati con peginterferone and ribavirina.
SVR: SVR12 per lo studio HPC3007 e SVR24 per lo studio C206.
3 p < 0.001.
4 I tassi di recidiva virologica sono stati calcolati ponendo al denominatore i pazienti con HCV RNA non rilevabile al
termine del trattamento (EOT) e con almeno una valutazione dell’HCV RNA al follow-up. Studio HPC3007: include 5 pazienti trattati con simeprevir che hanno riportato recidive dopo SVR12.
Tabella 21: tassi di SVR12 per sottogruppi selezionati (studio HPC3007)
| Sottogruppo |
simeprevir + peginterferon + ribavirin % (n/N) |
placebo + peginterferon + ribavirin % (n/N) |
|---|---|---|
| Score METAVIR della fibrosi | ||
| F0-2 | 82% (137/167) | 41% (40/98) |
| F3-4 | 73% (61/83) | 24% (8/34) |
| F4 | 74% (29/39) | 26% (5/19) |
| IL28B genotipo | ||
| CC | 89% (55/62) | 53% (18/34) |
| CT | 78% (131/167) | 34% (28/83) |
| TT | 65% (20/31) | 19% (3/16) |
| HCV geno/sottotipo e presenza di polimorfismo Q80K in HCV genotipo 1a | ||
| Genotipo 1a | 70% (78/111) | 28% (15/54) |
| con Q80K | 47% (14/30) | 30% (6/20) |
| senza Q80K | 79% (62/79) | 26% (9/34) |
| Genotipo 1b | 86% (128/149) | 43% (34/79) |
Nello studio HPC3007, il 93% (241/260) dei pazienti trattati con simeprevir era eleggibile ad una durata totale del trattamento di 24 settimane; in tali pazienti il tasso di SVR12 era pari all’83%.
Il 77% (200/259) dei pazienti trattati con simeprevir aveva HCV RNA non rilevabile alla settimana 4 ; in tali pazienti il tasso di SVR12 era pari all’87%. La percentuale dei pazienti trattati con simeprevir con HCV RNA < 25 UI/mL rilevabile alla settimana 4 era 18% (47/259); 60% ha raggiunto SVR12.
Nello studio HPC3007, l’80% (24/30) dei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1a trattati con simeprevir con polimorfismo Q80K al basale era eleggibile ad una durata totale di trattamento di 24 settimane; in questi pazienti il tasso di SVR12 era del 58%. Il 45% (13/29) di pazienti con
infezione da HCV di genotipo 1a trattati con simeprevir con polimorfismo Q80K avevano HCV RNA non rilevabile alla settimana 4; in questi pazienti il tasso di SVR12 era del 77%.
Efficacia in pazienti con co-infezione da HCV di genotipo 1 e HIV-1
Nello studio C212, i pazienti co-infetti con HIV-1 che erano naïve al trattamento o con fallimento di una precedente terapia contenente peg-INF/RBV hanno ricevuto simeprevir (150 mg una volta al giorno) + peginterferone alfa-2a + ribavirina per 12 settimane, seguite da 12 o 36 settimane aggiuntive di peginterferone alfa-2a + ribavirina (vedere tabelle 17 e 18).
L’88% (n = 93) dei pazienti era sottoposto a terapia per l’HIV, più comunemente con 2 NRTIs + raltegravir. La conta delle cellule CD4+ mediana al basale nei pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) era pari a 561 x 106 cellule/mL (intervallo:
275-1.407 x 106 cellule/mL).
La tabella 22 mostra i tassi di risposta nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 con HIV-1.
Tabella 22: Risultati del trattamento in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e co- infezione da HIV-1 (studio C212)
| Risultati del trattamento |
Pazienti naïve al trattamento N = 53 % (n/N) |
Recidive precedenti N = 15 % (n/N) |
Risposte parziali precedenti N = 10 % (n/N) |
Risposte nulle precedenti N = 28 % (n/N) |
|---|---|---|---|---|
| SVR12 | 79% (42/53)1 | 87% (13/15) | 70% (7/10) | 57% (16/28)1 |
| Risultati per i pazienti senza SVR12 | ||||
|
Fallimento in corso di trattamento |
9% (5/53) | 0% (0/15) | 20% (2/10) | 39% (11/28) |
| Recidiva virologica2 | 10% (5/48) | 13% (2/15) | 0% (0/7) | 12% (2/17) |
| Tassi di SVR12 per sottogruppi selezionati | ||||
| Score METAVIR della fibrosi | ||||
|
F0-2 F3-4 F4 |
89% (24/27) 57% (4/7) 100% (2/2) |
78% (7/9) 100% (2/2) 100% (1/1) |
50% (1/2) 67% (2/3) 100% (1/1) |
57% (4/7) 60% (6/10) 60% (3/5) |
| IL28B genotipo | ||||
|
CC CT TT |
100% (15/15) 70% (19/27) 80% (8/10) |
100% (7/7) 100% (6/6) 0% (0/2) |
100% (1/1) 71% (5/7) 50% (1/2) |
80% (4/5) 53% (10/19) 50% (2/4) |
| HCV geno/sottotipo e presenza di polimorfismo Q80K in HCV genotipo 1a | ||||
|
Genotipo 1a con Q80K senza Q80K Genotipo 1b |
77% (33/43) 86% (12/14) 72% (21/29) 90% (9/10) |
83% (10/12) 33% (1/3) 100% (9/9) 100% (3/3) |
67% (6/9) 100% (1/1) 63% (5/8) 100% (1/1) |
54% (13/24) 50% (6/12) 58% (7/12) 75% (3/4) |
p < 0,001 rispetto ai controlli storici con peginterferone alfa e ribavirina.
I tassi di recidiva virologica sono stati calcolati ponendo al denominatore i pazienti con HCV RNA non rilevabile all’effettiva data di conclusione del trattamento e con almeno una valutazione dell’HCV RNA al follow-up. Incluso un soggetto con risposta nulla precedente, che aveva avuto una recidiva dopo l’SVR12 e che era stata considerata come una re-infezione da HCV (sulla base dell’analisi filogenetica).
L’89% (54/61) dei pazienti naïve al trattamento, con precedenti recidive, senza cirrosi, trattati con simeprevir era adatto a una durata totale del trattamento di 24 settimane; in tali pazienti il tasso di SVR12 era pari all’87%.
I pazienti trattati con simeprevir che alla settimana 4 avevano livelli non rilevabili di HCV RNA nei gruppi naïve al trattamento, con precedenti recidive, con precedenti risposte parziali e con precedenti risposte nulle erano rispettivamente il 71% (37/52), il 93% (14/15), l’80% (8/10) e il 36% (10/28). In questi pazienti, i tassi di SVR12 erano rispettivamente l’89%, il 93%, il 75% e il 90%.
Due pazienti presentavano fallimento virologico dell’HIV, definito in presenza di livelli confermati di HIV-1 RNA ? 200 copie/mL dopo un precedente livello < 50 copie/mL; tali fallimenti si sono verificati 36 e 48 settimane dopo il termine del trattamento con simeprevir.
Efficacia in pazienti con infezione da HCV di genotipo 4
Nello studio HPC3011 (RESTORE), i pazienti che erano naïve al trattamento o con fallimento di una precedente terapia a base di peg-IFN/RBV hanno ricevuto simeprevir (150 mg una volta al giorno) + peginterferone alfa-2a + ribavirina per 12 settimane, seguito da 12 o 36 settimane aggiuntive di peginterferone alfa-2a + ribavirina (vedere tabelle 17 e 18).
La tabella 23 mostra i tassi di risposta nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 4.
Tabella 23: Risultati del trattamento in pazienti con infezione da HCV di genotipo 4 (studio HPC3011)
| risultati del trattamento |
Pazienti naïve al trattamento N = 35 % (n/N) |
Recidive precedenti N = 22 % (n/N) |
Risposta parziale precedente N = 10 % (n/N) |
Risposta nulla precedente N = 40 % (n/N) |
|---|---|---|---|---|
| SVR12 | 83% (29/35) | 86% (19/22) | 60% (6/10) | 40% (16/40) |
| Risultati per i pazienti senza SVR12 | ||||
|
Fallimento in corso di trattamento |
9% (3/35) | 9% (2/22) | 20% (2/10) | 45% (18/40) |
| Recidiva virologica1 | 9% (3/35) | 5% (1/22) | 20% (2/10) | 15% (6/40) |
| Tassi di SVR12 per sottogruppi selezionati | ||||
| Score METAVIR della fibrosi | ||||
| F0-2 | 85% (22/26) | 91% (10/11) | 100% (5/5) | 47% (8/17) |
| F3-4 | 78% (7/9) | 82% (9/11) | 20% (1/5) | 35% (7/20) |
| F4 | 50% (1/2) | 78% (7/9) | 20% (1/5) | 36% (5/14) |
| IL28B genotipo | ||||
| CC | 100% (7/7) | 100% (1/1) | – | – |
| CT | 82% (14/17) | 82% (14/17) | 60% (3/5) | 41% (9/22) |
| TT | 80% (8/10) | 100% (4/4) | 60% (3/5) | 39% (7/18) |
1 I tassi di recidiva virologica sono stati calcolati ponendo al denominatore i pazienti con HCV RNA non rilevabile (o non confermato rilevabile) all’effettiva data di conclusione del trattamento.
L’89% (51/57) dei pazienti naïve al trattamento trattati con simeprevir e con precedente recidiva erano eliggibili per una durata totale del trattamento di 24 settimane ; in questi pazienti la percentuale di SVR12 è stata del 94%.
L’80% (28/35), il 90% (18/20), il 40% (4/10) ed il 49% (19/39) dei pazienti naïve al trattamento trattati con simeprevir, con precedenti recidive, con risposta parziale precedente e risposta nulla precedente, rispettivamente, hanno avuto HCV RNA non rilevabile alla settimana 4. In questi pazienti le percentuali di SVR12 erano 96%, 94%, 100% e 68%, rispettivamente.
Le percentuali di viral breakthrough erano 24% (11/45), 20% (5/25) e 11% (4/36) nei pazienti con genotipo 4a, 4d e 4/altri, rispettivamente. Non è nota la rilevanza clinica di questa differenza nelle percentuali di viral breakthrough.
Studi clinici sull’intervallo QT
L’effetto di simeprevir 150 mg una volta al giorno e 350 mg una volta al giorno per 7 giorni sull’intervallo QT è stato valutato in uno studio clinico in crossover a 4 vie, con controllo attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) e contro placebo, in doppio cieco e randomizzato su 60 soggetti sani. Non sono state osservate alterazioni significative degli intervalli QTc né con il dosaggio raccomandato di 150 mg una volta al giorno, né con il dosaggio sovraterapeutico di 350 mg una volta al giorno.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con simeprevir per il trattamento dell’epatite C virale cronica su uno o più sottogruppi di popolazione pediatrica dai 3 ai 18 anni (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Olysio: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Olysio, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Olysio
Le proprietà farmacocinetiche di simeprevir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti adulti con infezione da HCV. L’esposizione plasmatica a simeprevir (AUC) nei pazienti con infezione da HCV era circa da 2 a 3 volte più alta rispetto a quanto osservato nei soggetti sani. La Cmax
plasmatica e la AUC di simeprevir erano simili durante la co-somministrazione di simeprevir con interferone alfa e ribavirina rispetto alla somministrazione di simeprevir in monoterapia.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta media di simeprevir dopo una singola dose orale da 150 mg di simeprevir a stomaco pieno è pari al 62%. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono in genere raggiunte 4-6 ore dopo la dose.
Le sperimentazioni in vitro su cellule Caco-2 umane indicano che simeprevir è un substrato di P-gp.
Effetto del cibo sull’assorbimento
Rispetto all’assunzione a stomaco vuoto, la somministrazione di simeprevir con gli alimenti in soggetti sani aumentava la AUC del 61% dopo un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie (928 kcal) e del 69% dopo un pasto con normale apporto calorico (533 kcal), con un ritardo dell’assorbimento rispettivamente di 1 ora e di 1,5 ore.
Simeprevir deve essere preso insieme al cibo (vedere paragrafo 4.2). Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a simeprevir.
Distribuzione
Simeprevir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99,9%), in particolare all’albumina e, in misura minore, all’alfa-1-glicoproteina acida. Il legame alle proteine plasmatiche non è significativamente alterato nei pazienti con compromissioni renali o epatiche.
Biotrasformazione
In seguito a una singola somministrazione orale di 14C-simeprevir 200 mg a soggetti sani, la maggior parte della radioattività plasmatica (fino al 98%) era rappresentata dal medicinale inalterato e una piccola parte della radioattività plasmatica era correlata ai metaboliti (nessuno era un metabolita maggiore). I metaboliti identificati nelle feci erano formati via ossidazione a livello della moiety macrociclica o aromatica o entrambe e via O-demetilazione seguita da ossidazione.
Eliminazione
L’eliminazione di simeprevir avviene per escrezione biliare. La clearance renale ricopre un ruolo insignificante nell’eliminazione. In seguito a una singola somministrazione orale di 14C-simeprevir 200 mg a soggetti sani, in media il 91% della radioattività totale era ritrovato nelle feci. Nelle urine era rilevato meno dell’1% della dose somministrata. Il simeprevir inalterato nelle feci rappresentava in media il 31% della dose somministrata.
L’emivita di eliminazione terminale di simeprevir era compresa tra 10 e 13 ore nei soggetti sani e pari a 41 ore nei pazienti con infezione da HCV trattati con simeprevir 200 mg.
Linearità/Non linearità
La Cmax plasmatica e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) aumentavano in modo più che proporzionale all’aumento della dose dopo somministrazioni multiple di dosaggi
compresi tra 75 mg e 200 mg una volta al giorno, con il verificarsi di accumulo dopo dosi ripetute. Lo stato stazionario era raggiunto dopo 7 giorni di somministrazione una volta al giorno.
Popolazioni speciali
Anziani (oltre 65 anni di età)
I dati disponibili sull’uso di simeprevir in pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati. Da un’analisi farmacocinetica di popolazione (n = 21, età oltre 65 anni) su pazienti con infezione da HCV trattati con simeprevir è emerso che l’età (18-73 anni) non ha un effetto clinico significativo sui parametri farmacocinetici di simeprevir. Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose di simeprevir (vedere paragrafo 4.2).
Alterazioni della funzionalità renale
L’eliminazione renale di simeprevir è trascurabile. Di conseguenza, si ritiene che la presenza di alterazioni della capacità renale non abbia effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a simeprevir.
Rispetto ai soggetti sani con funzionalità renale nella norma (valutata usando la formula eGFR MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]; eGFR ? 80 mL/min), la AUC media nello stato stazionario di simeprevir era 1.62 volte più alta (90% di intervallo di confidenza: 0.73-3.6) nei soggetti con compromissione renale severa (eGFR minore di 30 mL/min). Poichè l’esposizione a simeprevir può aumentare nei pazienti con infezione da HCV con compromissione renale severa, è raccomandata cautela quando si prescrive simeprevir a questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Poiché simeprevir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimosso in modo significativo dalla dialisi.
Per l’uso dei medicinali usati in associazione con simeprevir in pazienti con compromissioni della funzionalità renale, fare riferimento ai relativi Riassunti delle caratteristiche del prodotto.
Compromissione epatica
Simeprevir viene metabolizzato principalmente dal fegato.
L’esposizione plasmatica di simeprevir nei pazienti infetti con HCV era di circa da 2- a 3-volte più alta rispetto a quella osservata nei soggetti sani.
Rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani con funzionalità epatica nella norma, la AUC media in stato stazionario di simeprevir era 2,4 volte maggiore nei soggetti non infetti da HCV con compromissioni moderate della funzionalità epatica (Child-Pugh B) e 5,2 volte più alta nei soggetti non infetti da HCV con compromissioni gravi della funzionalità epatica (Child-Pugh C).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di simeprevir in pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica. La sicurezza e l’efficacia di simeprevir non sono state stabilite in pazienti con infezione da HCV e compromissione della funzionalità epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C). OLYSIO non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child- Pugh B o C) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Per l’uso dei medicinali usati in associazione con simeprevir in pazienti con compromissioni della funzionalità epatica, fare riferimento ai relativi Riassunti delle caratteristiche del prodotto.
Sesso
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al sesso. Da un’analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con infezione da HCV trattati con simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina è emerso che il sesso non ha un effetto clinico significativo sui parametri farmacocinetici di simeprevir.
Peso corporeo
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al peso corporeo o all’indice di massa corporea. Da un’analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con infezione da HCV trattati con
simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina è emerso che tali caratteristiche non hanno un effetto clinico significativo sui parametri farmacocinetici di simeprevir.
Etnia
Le stime farmacocinetiche di popolazione sull’esposizione a simeprevir erano assimilabili nei pazienti con infezione da HCV di etnia caucasica e nera/afroamericana trattati con simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina.
In uno studio di fase 3 condotto in Cina e Corea del Sud, l’esposizione plasmatica media di simeprevir nei pazienti asiatici con infezione da HCV è stata 2,1 volte più elevata rispetto ai pazienti non asiatici con infezione da HCV da una popolazione di studi globali aggregati di fase 3.
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base all’etnia.
Pazienti con coinfezione da HIV-1
I parametri farmacocinetici di simeprevir erano assimilabili nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 indipendentemente dalla presenza di coinfezione da HIV-1.
Popolazione pediatrica
I parametri farmacocinetici di simeprevir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono stati presi in esame.
Olysio: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Olysio agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Olysio è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Olysio: dati sulla sicurezza
Nei roditori, simeprevir ha causato effetti tossici nel fegato, pancreas e sistema gastrointestinale. Il dosaggio negli animali è risultato in esposizioni simili (cani) o inferiori (ratti) rispetto a quelle osservate negli uomini alla dose raccomandata di 150 mg una volta al giorno. Nel cane, simeprevir era associato a necrosi epatocellulare multifocale reversibile con aumenti di ALT, AST, fosfatasi alcalina e/o bilirubina. Questo effetto è stato osservato in relazione a esposizioni sistemiche più elevate
(11 volte) rispetto alla dose raccomandata nell’uomo, pari a 150 mg una volta al giorno.
Simeprevir in vitro aveva effetti irritanti sugli occhi di entità molto lieve. In vitro, simeprevir induceva una risposta fototossica sui fibroblasti BALB/c 3T3 dopo esposizione a raggi UVA, in assenza e in presenza di integratori proteici. Simeprevir non aveva effetti irritanti sulla cute del coniglio e non è potenzialmente associato a sensibilizzazione cutanea.
Negli studi sugli animali, simeprevir non aveva effetti avversi sulle funzioni vitali (sistema cardiaco, respiratorio e nervoso centrale).
Cancerogenicità e mutagenicità
Simeprevir non si è rivelato genotossico in una serie di test in vitro e in vivo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con simeprevir.
Tossicologia riproduttiva
Gli studi condotti sui ratti non hanno riscontrato effetti significativi su fertilità, sviluppo embrio-fetale o sviluppo pre- e post-natale per nessuno dei dosaggi testati (corrispondenti a un’esposizione sistemica nel ratto simile o minore di quanto osservato nell’uomo al dosaggio raccomandato di 150 mg una volta al giorno). Sono stati riportati costole soprannumerarie e ritardi dell’ossificazione nei topi a esposizioni 4 volte più alte rispetto a quelle osservate nell’uomo al dosaggio raccomandato di 150 mg una volta al giorno.
Nei ratti in gravidanza, le concentrazioni di simeprevir nella placenta, nel fegato fetale e nel feto erano minori rispetto a quelle ematiche osservate. Quando somministrato a ratti in allattamento, simeprevir era rilevato nel plasma dei ratti allattati a causa dell’escrezione della sostanza attraverso il latte.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)
Simeprevir è classificato come sostanza PBT (persistente, bioaccumulabile e tossica) (vedere paragrafo 6.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Olysio: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Olysio
Olysio: interazioni
Fare riferimento al paragrafo 4.5 per le informazioni sulle interazioni con altri medicinali.
Co-infezione da virus dell’epatite B (HBV)
Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.
Pazienti sottoposti a trapianto d’organo
La co-somministrazione di OLYSIO con ciclosporina non è raccomandata in quanto quest’ultima porta ad una esposizione significativamente più alta di simeprevir (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti delle capsule di OLYSIO
Le capsule di OLYSIO contengono lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp-lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Medicinali che influenzano l’esposizione a simeprevir
Medicinali influenzati dall’uso di simeprevir
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché potrebbero verificarsi alterazioni della funzionalità epatica durante il trattamento con OLYSIO.
Tabella delle interazioni
Nella tabella 4 sono elencate le interazioni comprovate e teoriche tra simeprevir e determinati medicinali (è riportato il rapporto tra medie quadratiche minime con intervallo di confidenza al 90% (IC 90%); “?” indica un aumento, “?” indica una diminuzione, “?” indica nessuna variazione). Gli studi di interazione sono stati condotti su soggetti adulti sani trattati con il dosaggio raccomandato di simeprevir, pari a 150 mg una volta al giorno, ad eccezione di dove diversamente specificato.
Tabella 4: Interazioni e dosaggi raccomandati con altri medicinali
| Medicinali per area terapeutica |
Effetto sui livelli del medicinale Rapporto tra medie quadratiche minime (IC 90%) |
Raccomandazioni per la co-somministrazione |
|---|---|---|
| ANALETTICI | ||
| Caffeina 150 mg |
AUC caffeina 1,26 (1,21-1,32) ? Cmax caffeina 1,12 (1,06-1,19) ? Cmin caffeina non studiata |
Non è richiesto aggiustamento della dose. |
| ANTIARITMICI | ||
| Digossina 0,25 mg |
AUC digossina 1,39 (1,16-1,67) ? Cmax digossina 1,31 (1,14-1,51) ? Cmin digossina non studiata (inibizione del trasportatore P-gp) |
È necessario monitorare le concentrazioni di digossina ed eseguire la titolazione del dosaggio della stessa per ottenere l’effetto clinico desiderato. |
| Amiodarone |
Non studiato. Possono essere ipotizzati lievi aumenti della concentrazione di amiodarone quando viene somministrato per via orale. |
Regime di trattamento che non contiene sofosbuvir: si raccomanda di prestare cautela e di eseguire un monitoraggio terapeutico su amiodarone e/o un monitoraggio clinico (ECG, ecc.) quando viene somministrato per via orale. Regime di trattamento con sofosbuvir: usare solo se non è disponibile una alternativa. Si raccomanda un attento monitoraggio se questo medicinale è somministrato insieme ad OLYSIO in associazione a sofosbuvir (vedere paragrafo 4.4). |
| Disopiramide Flecainide Mexiletina Propafenone Chinidina |
Non studiato. Possono essere ipotizzati lievi aumenti della concentrazione di questi antiaritmici quando vengono somministrati per via orale. intestinale) |
Si raccomanda di prestare cautela e di eseguire un monitoraggio terapeutico su questi antiaritmici e/o un monitoraggio clinico (ECG, ecc.) quando questi vengono somministrati per via orale. |
| ANTICOAGULANTI | ||
|---|---|---|
| Warfarin e altri antagonisti della vitamina K |
Warfarin 10 mg: AUC S-warfarin 1,04 (1,00-1,07) ? Cmax S-warfarin 1,00 (0,94-1,06) ? Cmin S-warfarin non studiata |
Sebbene non siano attese variazioni della farmacocinetica di warfarin, si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle potenziali alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con OLYSIO. |
| ANTICONVULSIVANTI | ||
| Carbamazepina Oxcarbazepina Fenobarbitale Fenitoina |
Non studiato. Si ipotizzano diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con questi anticonvulsivanti non è raccomandata, in quanto potrebbe determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di OLYSIO. |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
|
Escitalopram
10 mg una volta al giorno |
AUC escitalopram 1,00 (0,97-1,03) ? Cmax escitalopram 1,03 (0,99-1,07) ? Cmin escitalopram 1,00 (0,95-1,05) ? AUC simeprevir 0,75 (0,68-0,83) ? Cmax simeprevir 0,80 (0,71-0,89) ? Cmin simeprevir 0,68 (0,59-0,79) ? |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| ANTISTAMINICI | ||
| Astemizolo Terfenadina |
Non studiato. Astemizolo e terfenadina sono potenzialmente all’origine di aritmie cardiache. Possono verificarsi lievi aumenti della concentrazione di questi antistaminici. intestinale) |
La co-somministrazione di OLYSIO con astemizolo o terfenadina non è raccomandata. |
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Antibiotici-macrolidi (somministrazione sistemica) | ||
| Azitromicina |
Non studiato. Sulla base della via di eliminazione dell’azitromicina, non sono previste interazioni farmacologiche tra azitromicina e simeprevir. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
|
Eritromicina 500 mg tre volte al giorno |
AUC eritromicina 1,90 (1,53-2,36) ? Cmax eritromicina 1,59 (1,23-2,05) ? Cmin eritromicina 3,08 (2,54-3,73) ? AUC simeprevir 7,47 (6,41-8,70) ? Cmax simeprevir 4,53 (3,91-5,25) ? Cmin simeprevir 12,74 (10,19-15,93) ? trasportatore P-gp da parte di entrambi eritromicina e simeprevir) |
La co-somministrazione di OLYSIO con eritromicina sistemica non è raccomandata. |
| Claritromicina Telitromicina |
Non studiato. Si ipotizza un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con claritromicina o telitromicina non è raccomandata. |
|---|---|---|
| Antifungini (somministrazione sistemica) | ||
| Itraconazolo Ketoconazolo* Posaconazolo |
Non studiato. Si ipotizzano aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con itraconazolo, ketoconazolo o posaconazolo per via sistemica non è raccomandata. |
| Fluconazolo Voriconazolo |
Non studiato. Si ipotizzano aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con fluconazolo o voriconazolo per via sistemica non è raccomandata. |
| Antimicobatterici | ||
| Bedaquilina |
Non studiato. Non è prevista una interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
|
Rifampicina1 600 mg una volta al giorno |
AUC rifampicina 1,00 (0,93-1,08) ? Cmax rifampicina 0,92 (0,80-1,07) ? Cmin rifampicina non studiata AUC 25-desacetil-rifampicina 1,24 (1,13-1,36) ? Cmax 25-desacetil-rifampicina 1,08 (0,98-1,19) ? Cmin 25-desacetil-rifampicina non studiata AUC simeprevir 0,52 (0,41-0,67) ? Cmax simeprevir 1,31 (1,03-1,66) ? Cmin simeprevir 0,08 (0,06-0,11) ? ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con rifampicina non è raccomandata, in quanto potrebbe determinare una perdita dell’effetto terapeutico di OLYSIO. |
| Rifabutina Rifapentina |
Non studiato. Si ipotizzano diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con rifabutina o rifapentina non è raccomandata, in quanto potrebbe determinare una perdita dell’effetto terapeutico di OLYSIO. |
| ANTITUSSIVI | ||
|
Destrometorfano (DXM)
30 mg |
AUC DXM 1,08 (0,87-1,35) ? Cmax DXM 1,21 (0,93-1,57) ? Cmin DXM non studiata AUC destrorfano 1,09 (1,03-1,15) ? Cmax destrorfano 1,03 (0,93-1,15) ? Cmin destrorfano non studiata |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| CALCIO-ANTAGONISTI (somministrazione orale) | ||
|---|---|---|
| Amlodipina Bepridil Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Nisoldipina Verapamil |
Non studiato. Si ipotizzano aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei calcio- antagonisti somministrati per via orale. |
Si raccomanda cautela e l’esecuzione del monitoraggio clinico del paziente quando questi calcio-antagonisti vengono somministrati per via orale. |
| GLUCOCORTICOIDI | ||
| Desametasone (sistemico) |
Non studiato. Si ipotizzano riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con il desametasone per via sistemica non è raccomandata, in quanto potrebbe determinare una perdita dell’effetto terapeutico di OLYSIO. |
|
Budesonide Fluticasone Metilprednisolone Prednisone |
Non studiato. Non si ipotizza alcuna interazione clinicamente rilevante tra medicinali. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| PRODOTTI GASTROINTESTINALI | ||
| Antiacidi | ||
|
Alluminio o magnesio idrossido Calcio carbonato |
Non studiato. Non si ipotizza alcuna interazione clinicamente rilevante tra medicinali. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| Antagonisti dei recettori H2 | ||
|
Cimetidina Nizatidina Ranitidina |
Non studiato. Non si ipotizza alcuna interazione clinicamente rilevante tra medicinali. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| Procinetici | ||
| Cisapride |
Non studiato. Cisapride può potenzialmente causare aritmie cardiache. Sono possibili aumenti delle concentrazioni di cisapride. intestinale) |
La co-somministrazione di OLYSIO con cisapride non è raccomandata. |
| Inibitori della pompa protonica | ||
| Omeprazolo 40 mg |
AUC omeprazolo 1,21 (1,00-1,46) ? Cmax omeprazolo 1,14 (0,93-1,39) ? Cmin omeprazolo non studiata |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
|
Dexlansoprazolo Esomeprazolo Lansoprazolo Pantoprazolo Rabeprazolo |
Non studiato. Non si ipotizza alcuna interazione clinicamente rilevante tra medicinali. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| MEDICINALI PER HCV | ||
|---|---|---|
| Antivirali | ||
|
Daclatasvir
60 mg una volta al giorno |
AUC daclatasvir 1,96 (1,84-2,10) ? Cmax daclatasvir 1,50 (1,39-1,62) ? Cmin daclatasvir 2,68 (2,42-2,98) ? AUC simeprevir 1,44 (1,32-1,56) ? Cmax simeprevir 1,39 (1,27-1,52) ? Cmin simeprevir 1,49 (1,33-1,67) ? |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose di daclatasvir o OLYSIO. |
|
Ledipasvir2
90 mg una volta al giorno |
AUC ledipasvir 1,75 (1,56-1,96) ? Cmax ledipasvir 1,64 (1,45-1,86) ? Cmin ledipasvir 1,74 (1,55-1,97) ? AUC simeprevir 3,05 (2,43-3,84) ? Cmax simeprevir 2,34 (1,95-2,81) ? Cmin simeprevir 4,69 (3,40-6,47) ? |
Non è raccomandata la co-somministrazione di OLYSIO con un medicinale contenente ledipasvir. |
|
Sofosbuvir3 400 mg una volta al giorno |
AUC sofosbuvir 3,16 (2,25-4,44) ? Cmax sofosbuvir 1,91 (1,26-2,90) ? Cmin sofosbuvir non studiata AUC GS-331007 1,09 (0,87-1,37) ? Cmax GS-331007 0,69 (0,52-0,93) ? Cmin GS-331007 non studiata AUC simeprevir 0,94 (0,67-1,33) ? Cmax simeprevir 0,96 (0,71-1,30) ? Cmin simeprevir non studiata |
L’aumento dell’esposizione a sofosbuvir osservato nel sottostudio di farmacocinetica non è stato giudicato clinicamente rilevante. |
| PRODOTTI FITOTERAPICI | ||
| Cardo mariano (Silybum marianum) |
Non studiato. Si ipotizza un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con cardo mariano non è raccomandata. |
| Erba di san Giovanni (Hypericum perforatum) |
Non studiato. Si ipotizzano riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con prodotti contenenti erba di san Giovanni non è raccomandata, in quanto potrebbe determinare una perdita dell’effetto terapeutico di OLYSIO. |
| MEDICINALI PER HIV | ||
| Antiretrovirali – antagonisti di CCR5 | ||
| Maraviroc |
Non studiato. Non si ipotizza alcuna interazione clinicamente rilevante tra medicinali. |
In caso di co- somministrazione di OLYSIO e maraviroc non è necessario alcun aggiustamento posologico per nessuno dei due medicinali. |
| Antiretrovirali – inibitori dell’integrasi | ||
|
Raltegravir 400 mg 2 volte al giorno |
AUC raltegravir 1,08 (0,85-1,38) ? Cmax raltegravir 1,03 (0,78-1,36) Cmin raltegravir 1,14 (0,97-1,36) ? AUC simeprevir 0,89 (0,81-0,98) ? Cmax simeprevir 0,93 (0,85-1,02) Cmin simeprevir 0,86 (0,75-0,98) ? |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| Dolutegravir |
Non studiato. Non si ipotizza alcuna interazione clinicamente rilevante tra medicinali. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| Antiretrovirali – inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
|---|---|---|
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Efavirenz 600 mg una volta al giorno |
AUC efavirenz 0,90 (0,85-0,95) ? Cmax efavirenz 0,97 (0,89-1,06) ? Cmin efavirenz 0,87 (0,81-0,93) ? AUC simeprevir 0,29 (0,26-0,33) ? Cmax simeprevir 0,49 (0,44-0,54) ? Cmin simeprevir 0,09 (0,08-0,12) ? ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con efavirenz non è raccomandata, in quanto potrebbe determinare una perdita dell’effetto terapeutico di OLYSIO. |
|
Rilpivirina
25 mg una volta al giorno |
AUC rilpivirina 1,12 (1,05-1,19) ? Cmax rilpivirina 1,04 (0,95-1,13) ? Cmin rilpivirina 1,25 (1,16-1,35) ? AUC simeprevir 1,06 (0,94-1,19) ? Cmax simeprevir 1,10 (0,97-1,26) ? Cmin simeprevir 0,96 (0,83-1,11) ? |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| Altri NNRTI (delavirdina, etravirina, nevirapina) |
Non studiato. Si ipotizza un’alterazione delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con delavirdina, etravirina o nevirapina non è raccomandata. |
| Antiretrovirali – inibitori nucleosidici o nucleotidici della trascrittasi inversa (N(t)RTI) | ||
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Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno |
AUC tenofovir 1,18 (1,13-1,24) ? Cmax tenofovir 1,19 (1,10-1,30) ? Cmin tenofovir 1,24 (1,15-1,33) ? AUC simeprevir 0,86 (0,76-0,98) ? Cmax simeprevir 0,85 (0,73-0,99) ? Cmin simeprevir 0,93 (0,78-1,11) ? |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
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Altri NRTI (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, zidovudina) |
Non studiato. Non si ipotizza alcuna interazione clinicamente rilevante tra medicinali. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| Antiretrovirali – inibitori della proteasi (IP) | ||
| Darunavir/ritonavir4 800/100 mg una volta al giorno |
AUC darunavir 1,18 (1,11-1,25) ? Cmax darunavir 1,04 (0,99-1,10) ? Cmin darunavir 1,31 (1,13-1,52) ? AUC ritonavir 1,32 (1,25-1,40) ? Cmax ritonavir 1,23 (1,14-1,32) ? Cmin ritonavir 1,44 (1,30-1,61) ? AUC simeprevir 2,59 (2,15-3,11) ?* Cmax simeprevir 1,79 (1,55-2,06) ?* Cmin simeprevir 4,58 (3,54-5,92) ?* * darunavir/ritonavir + 50 mg di simeprevir rispetto a 150 mg di simeprevir in monoterapia. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con darunavir/ritonavir non è raccomandata. |
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Ritonavir1 100 mg due volte al giorno |
AUC simeprevir 7,18 (5,63-9,15) ? Cmax simeprevir 4,70 (3,84-5,76) ? Cmin simeprevir 14,35 (10,29-20,01) ? ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con ritonavir non è raccomandata. |
|
Altri PI per il trattamento dell’HIV, potenziati con ritonavir o non potenziati (atazanavir, (fos)amprenavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) |
Non studiato. Si ipotizza un’alterazione delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
La co-somministrazione di OLYSIO con qualsiasi PI per il trattamento dell’HIV, con o senza potenziamento con ritonavir, non è raccomandata. |
|---|---|---|
| Medicinali contenenti cobicistat |
Non studiato. Si ipotizzano aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir. ) |
Non è raccomandata la co-somministrazione di OLYSIO con medicinali contenenti cobicistat. |
| INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI | ||
| Rosuvastatina 10 mg |
AUC rosuvastatina 2,81 (2,34-3,37) ? Cmax rosuvastatina 3,17 (2,57-3,91) ? Cmin rosuvastatina non studiata /3, BCRP) |
In caso di co- somministrazione con OLYSIO, il dosaggio di rosuvastatina deve essere titolato con attenzione in modo da impiegare la minima dose efficace, monitorando la sicurezza del paziente. |
| Pitavastatina Pravastatina |
Non studiato. Si ipotizza un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pitavastatina e pravastatina. /3) |
In caso di co- somministrazione con OLYSIO, il dosaggio di pitavastatina e pravastatina deve essere titolato con attenzione in modo da impiegare la minima dose efficace, monitorando la sicurezza del paziente. |
| Atorvastatina 40 mg |
AUC atorvastatina 2,12 (1,72-2,62) ? Cmax atorvastatina 1,70 (1,42-2,04) ? Cmin atorvastatina non studiata AUC 2-OH-atorvastatina 2,29 (2,08-2,52) ? Cmax 2-OH-atorvastatina 1,98 (1,70-2,31) ? Cmin 2-OH-atorvastatina non studiata atorvastatina. |
In caso di co- somministrazione con OLYSIO, il dosaggio di atorvastatina deve essere titolato con attenzione in modo da impiegare la minima dose efficace, monitorando la sicurezza del paziente. |
| Simvastatina 40 mg |
AUC simvastatina 1,51 (1,32-1,73) ? Cmax simvastatina 1,46 (1,17-1,82) ? Cmin simvastatina non studiata AUC della simvastatina acida 1,88 (1,63-2,17) ? Cmax della simvastatina acida 3,03 (2,49-3,69) ? Cmin della simvastatina acida non studiata ) |
In caso di co- somministrazione con OLYSIO, il dosaggio di simvastatina deve essere titolato con attenzione in modo da impiegare la minima dose efficace, monitorando la sicurezza del paziente. |
|---|---|---|
| Lovastatina |
Non studiato. Si ipotizza un aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina. ) |
In caso di co- somministrazione con OLYSIO, il dosaggio di lovastatina deve essere titolato con attenzione in modo da impiegare la minima dose efficace, monitorando la sicurezza del paziente. |
| Fluvastatina |
Non studiato. Non si ipotizza alcuna interazione clinicamente rilevante tra medicinali. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
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Etinilestradiolo e noretindrone 0,035 mg una volta al giorno/ 1 mg una volta al giorno |
AUC etinilestradiolo 1,12 (1,05-1,20) ? Cmax etinilestradiolo 1,18 (1,09-1,27) ? Cmin etinilestradiolo 1,00 (0,89-1,13) ? AUC noretindrone 1,15 (1,08-1,22) ? Cmax noretindrone 1,06 (0,99-1,14) ? Cmin noretindrone 1,24 (1,13-1,35) ? |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
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Ciclosporina 100 mg dose personalizzata per paziente5 |
AUC ciclosporina 1,19 (1,13-1,26) ? Cmax ciclosporina 1,16 (1,07-1,26) ? Cmin ciclosporina non studiata AUC simeprevir 5,68 (3,58-9,00) ? 6 Cmax simeprevir 4,53 (3,05-6,74) ? 6 Cmin simeprevir non studiata6 ) |
Non è raccomandata la co-somministrazione di OLYSIO con la ciclosporina. |
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Tacrolimus 2 mg dose personalizzata per paziente5 |
AUC tacrolimus 0,83 (0,59-1,16) ? Cmax tacrolimus 0,76 (0,65-0,90) ? Cmin tacrolimus non studiata AUC simeprevir 1,90 (1,37-2,63) ? 7 Cmax simeprevir 1,85 (1,40-2,46) ? 7 Cmin simeprevir non studiata7 da parte di tacrolimus) |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando OLYSIO è co- somministrato con tracrolimus. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni ematiche di tacrolimus. |
| Sirolimus |
Non studiato. Possono verificarsi lievi aumenti o diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus. |
Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni ematiche di sirolimus. |
| ANALGESICI NARCOTICI | ||
|---|---|---|
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Metadone8 30-150 mg una volta al giorno, dose personalizzata |
AUC R(-) metadone 0,99 (0,91-1,09) ? Cmax R(-) metadone 1,03 (0,97-1,09) ? Cmin R(-) metadone 1,02 (0,93-1,12) ? |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| Buprenorfina Naloxone |
Non studiato. Non si ipotizza alcuna interazione clinicamente rilevante tra medicinali. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 | ||
| Sildenafil Tadalafil Vardenafil |
Non studiato. Possono verificarsi lievi aumenti della concentrazione degli inibitori della PDE-5. |
Non è richiesto l’aggiustamento della dose in caso di co- somministrazione di OLYSIO con sildenafil, vardenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile. Può essere necessario un aggiustamento della dose degli inibitori della PDE-5 in caso di co- somministrazione di OLYSIO con sildenafil o tadalafil nell’ambito di una terapia cronica per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Si consiglia di cominciare con il minore dosaggio possibile di inibitori della PDE-5, aumentandolo se necessario ed eseguendo il monitoraggio clinico appropriato. |
| SEDATIVI/ANSIOLITICI | ||
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Midazolam Orale: 0,075 mg/kg Endovenoso: 0,025 mg/kg |
Orale: AUC midazolam 1,45 (1,35-1,57) ? Cmax midazolam 1,31 (1,19-1,45) ? Cmin midazolam non studiata Endovenoso: AUC midazolam 1,10 (0,95-1,26) ? Cmax midazolam 0,78 (0,52-1,17) ? Cmin midazolam non studiata intestinale) |
Si raccomanda di prestare cautela in caso di co-somministrazione per via orale di OLYSIO con questo medicinale, in quanto esso presenta un |
| Triazolam (orale) |
Non studiato. Possono verificarsi lievi aumenti della concentrazione di triazolam. intestinale) |
Si raccomanda di prestare cautela in caso di co-somministrazione per via orale di OLYSIO con questo medicinale, in quanto esso presenta un indice terapeutico ridotto. |
|---|---|---|
| STIMOLANTI | ||
| Metilfenidato |
Non studiato. Non si ipotizza alcuna interazione clinicamente rilevante tra medicinali. |
Non sono necessari aggiustamenti posologici. |
La direzione della freccia (? = aumento, ? = diminuzione, ? = nessuna variazione) per ciascun parametro farmacocinetico si basa sul collocamento dell’intervallo di confidenza al 90% del rapporto fra le medie geometriche all’interno (?), al di sotto (?) o al di sopra (?) dell’intervallo 0,80-1,25.
Questo studio sulle interazioni è stato eseguito su un dosaggio di simeprevir maggiore di quello raccomandato,
valutando l’effetto massimale sul medicinale co-somministrato. Le raccomandazioni sul dosaggio si riferiscono alla dose raccomandata di simeprevir, pari a 150 mg una volta al giorno.
L’ interazione tra simeprevir e il medicinale è stata valutata in uno studio di farmacocinetica di fase 2 in 20 pazienti con infezione da HCV.
Confronto basato su controlli storici. L’interazione tra simeprevir e il medicinale è stata valutata in un sottostudio di farmacocinetica nell’ambito di uno studio di fase 2 su 22 pazienti con infezione da HCV.
Il dosaggio di simeprevir in questo studio sull’interazione era di 50 mg quando co-somministrato in combinazione con darunavir/ritonavir, e di 150 mg nel gruppo che riceveva simeprevir in monoterapia.
Dose personalizzata per paziente a discrezione del medico, in accordo alla pratica clinica locale.
Confronto sulla base dei controlli storici. Dati ottenuti da uno studio di fase 2 in 9 pazienti con HCV dopo trapianto di fegato.
Confronto sulla base dei controlli storici. Dati ottenuti da uno studio di fase 2 in 11 pazienti con HCV dopo trapianto di fegato.
L’interazione tra simeprevir e il medicinale è stata valutata nell’ambito di uno studio di farmacocinetica su adulti dipendenti da oppioidi e sottoposti a terapia di mantenimento stabile a base di metadone.
* Ketoconazolo: in attesa di ulteriore classificazione ATC.
Olysio: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Olysio: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
OLYSIO non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il trattamento combinato con OLYSIO e altri medicinali per il trattamento della CHC può influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli e usare macchinari. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali co-somministrati in relazione ai potenziali effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco