Ozempic (Semaglutide): sicurezza e modo d’azione
Ozempic (Semaglutide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ozempic è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico
come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni
in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.
Per i risultati degli studi clinici rispetto alle combinazioni, agli effetti sul controllo glicemico e agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Ozempic: come funziona?
Ma come funziona Ozempic? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ozempic
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP- 1), codice ATC: A10BJ06
Meccanismo d’azione
Semaglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 94% rispetto al GLP-1 umano. Semaglutide agisce da agonista recettoriale del GLP-1 che si lega selettivamente al recettore del GLP- 1, il bersaglio del GLP-1 nativo, attivandolo.
Il GLP-1 è un ormone fisiologico che svolge molteplici azioni nella regolazione del glucosio e dell’appetito, nonché nel sistema cardiovascolare. Gli effetti sul glucosio e sull’appetito sono mediati specificamente dai recettori del GLP-1 nel pancreas e nel cervello.
Semaglutide riduce la glicemia in modo glucosio-dipendente, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico nella prima fase postprandiale. Durante l’ipoglicemia, semaglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone.
Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante un ridotto introito calorico grazie a una diminuzione generale dell’appetito. Inoltre, semaglutide riduce la preferenza per gli alimenti ad alto contenuto di grassi.
I recettori del GLP-1 sono anche espressi nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni.
Negli studi clinici, semaglutide ha esercitato un effetto positivo sui lipidi plasmatici, ha diminuito la pressione arteriosa sistolica e ha ridotto l’infiammazione. Negli studi su animali, semaglutide ha attenuato lo sviluppo dell’aterosclerosi prevenendo la progressione della placca aortica e riducendo l’infiammazione nella placca.
Effetti farmacodinamici
Tutte le valutazioni farmacodinamiche sono state eseguite dopo 12 settimane di trattamento (compresa la fase di aumento progressivo della dose) allo steady state con una dose di semaglutide di 1 mg una volta alla settimana.
Glicemia a digiuno e postprandiale
Semaglutide riduce le glicemie a digiuno e postprandiali. Nei pazienti con diabete tipo 2, il trattamento con semaglutide 1 mg ha determinato riduzioni della glicemia in termini di variazione assoluta dal basale (mmol/l) e riduzione relativa rispetto al placebo (%) per la glicemia a digiuno (1,6 mmol/l; riduzione del 22%), per la glicemia postprandiale a 2 ore (4,1 mmol/l; riduzione del 37%), per la glicemia media nelle 24 ore (1,7 mmol/l; riduzione del 22%) e per le escursioni della glicemia postprandiale in 3 pasti (0,6-1,1 mmol/l) rispetto al placebo. Semaglutide ha ridotto la glicemia a digiuno dopo la prima dose.
Funzionalità delle cellule beta e secrezione di insulina
Semaglutide migliora la funzionalità delle cellule beta. Rispetto al placebo, semaglutide ha migliorato la prima e seconda fase di risposta insulinica con un aumento rispettivamente di 3 e 2 volte e ha aumentato la capacità secretoria massima delle cellule beta in pazienti con diabete tipo 2. Inoltre, il trattamento con semaglutide ha aumentato le concentrazioni di insulina a digiuno rispetto al placebo.
Secrezione di glucagone
Semaglutide riduce le concentrazioni di glucagone a digiuno e postprandiali. In pazienti con diabete tipo 2, semaglutide ha determinato le seguenti riduzioni relative del glucagone rispetto al placebo: glucagone a digiuno (8-21%), risposta del glucagone postprandiale (14-15%) e concentrazione media di glucagone nelle 24 ore (12%).
Secrezione di insulina e di glucagone glucosio-dipendente
Semaglutide ha ridotto le glicemie elevate stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone in modo glucosio-dipendente. Con semaglutide, il tasso di secrezione di insulina nei pazienti con diabete tipo 2 è risultato comparabile a quello dei soggetti sani.
Durante l’ipoglicemia indotta, semaglutide rispetto al placebo non ha alterato le risposte contro- regolatorie di aumento di glucagone e non ha compromesso la riduzione del C-peptide nei pazienti con diabete tipo 2.
Svuotamento gastrico
Semaglutide ha causato un lieve ritardo dello svuotamento gastrico nelle prime fasi postprandiali, riducendo così la velocità con la quale il glucosio compare in circolazione dopo il pasto.
Appetito, introito calorico e scelta degli alimenti
Semaglutide rispetto al placebo ha ridotto del 18-35% l’introito calorico in 3 pasti consecutivi ad libitum. Questa osservazione è stata supportata da una soppressione dell’appetito indotta da semaglutide a digiuno così come dopo il pasto, da un miglior controllo dell’alimentazione, da minore desiderio alimentare e da una preferenza relativamente minore per alimenti ad alto contenuto di grassi.
Lipidi a digiuno e postprandiali
Semaglutide rispetto al placebo ha ridotto le concentrazioni a digiuno di trigliceridi e di colesterolo con lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) rispettivamente del 12% e del 21%. La risposta postprandiale dei trigliceridi e del colesterolo VLDL a un pasto ad alto contenuto di grassi è stata ridotta di >40%.
Elettrofisiologia cardiaca (QT corretto)
L’effetto di semaglutide sulla ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in un accurato studio sul QT corretto. Semaglutide non ha prolungato gli intervalli del QT corretto a livelli di dose sovra-terapeutici (fino a 1,5 mg allo steady state).
Efficacia e sicurezza clinica
Sia il miglioramento del controllo glicemico che la riduzione della morbidità e della mortalità cardiovascolare sono parte integrante del trattamento del diabete tipo 2.
L’efficacia e la sicurezza di Ozempic 0,5 mg e 1 mg una volta alla settimana sono state valutate in sei studi randomizzati controllati di fase 3a nei quali sono stati inclusi 7.215 pazienti con diabete mellito tipo 2 (4.107 trattati con semaglutide). Cinque studi (SUSTAIN 1-5) avevano come obiettivo primario la valutazione dell’efficacia glicemica, mentre uno studio (SUSTAIN 6) aveva come obiettivo primario l’esito cardiovascolare.
Uno studio clinico addizionale è stato condotto in 1.201 per confrontare l’efficacia e la sicurezza rispettivamente di Ozempic 0,5 mg e 1 mg una volta alla settimana con dulaglutide 0,75 e 1,5 mg una volta alla settimana.
Il trattamento con semaglutide ha dimostrato riduzioni prolungate, statisticamente superiori e clinicamente significative dell’HbA1c e del peso corporeo fino a 2 anni rispetto al placebo e al trattamento di controllo attivo (sitagliptin, insulina glargine, exenatide ER e dulaglutide).
L’efficacia di semaglutide non è stata alterata dall’età, dal sesso, dall’origine etnica, dall’indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) al basale, dal peso corporeo (kg) al basale, dalla durata del diabete e dal livello di compromissione della funzionalità renale.
SUSTAIN 1 – monoterapia
In uno studio della durata di 30 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, 388 pazienti controllati in modo inadeguato con la dieta e l’esercizio fisico sono stati randomizzati a Ozempic 0,5 mg o Ozempic 1 mg una volta alla settimana o placebo.
Tabella 2 SUSTAIN 1: risultati alla settimana 30
| Semaglutide 0,5 mg | Semaglutide 1 mg | Placebo | |
|---|---|---|---|
| Popolazione Intent-to-Treat (ITT) (N) | 128 | 130 | 129 |
| HbA1c (%) | |||
| Basale (valore medio) | 8,1 | 8,1 | 8,0 |
| Variazione dal basale alla settimana 30 | -1,5 | -1,6 | 0 |
| Differenza rispetto al placebo [IC 95%] | -1,4 [-1,7, -1,1]a | -1,5 [-1,8, -1,2]a | – |
|
Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c <7% |
74 | 72 | 25 |
| Glicemia a digiuno (FPG, mmol/l) | |||
| Basale (valore medio) | 9,7 | 9,9 | 9,7 |
| Variazione dal basale alla settimana 30 | -2,5 | -2,3 | -0,6 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale (valore medio) | 89,8 | 96,9 | 89,1 |
| Variazione dal basale alla settimana 30 | -3,7 | -4,5 | -1,0 |
| Differenza rispetto al placebo [IC 95%] | -2,7 [-3,9, -1,6]a | -3,6 [-4,7, -2,4]a | – |
ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità
SUSTAIN 2 – Ozempic vs sitagliptin entrambi in combinazione con 1-2 antidiabetici orali (metformina e/o tiazolidinedioni)
In uno studio della durata di 56 settimane, con controllo attivo, in doppio cieco, 1.231 pazienti sono stati randomizzati a Ozempic 0,5 mg una volta alla settimana, Ozempic 1 mg una volta alla settimana o sitagliptin 100 mg una volta al giorno, tutti in combinazione con metformina (94%) e/o tiazolidinedioni (6%).
Tabella 3 SUSTAIN 2: risultati alla settimana 56
| Semaglutide 0,5 mg | Semaglutide 1 mg | Sitagliptin 100 mg | |
|---|---|---|---|
| Popolazione Intent-to-Treat (ITT) (N) | 409 | 409 | 407 |
| HbA1c (%) | |||
| Basale (valore medio) | 8,0 | 8,0 | 8,2 |
| Variazione dal basale alla settimana 56 | -1,3 | -1,6 | -0,5 |
| Differenza rispetto a sitagliptin [IC 95%] | -0,8 [-0,9, -0,6]a | -1,1 [-1,2, -0,9]a | – |
|
Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c <7% |
69 | 78 | 36 |
| Glicemia a digiuno (FPG, mmol/l) | |||
| Basale (valore medio) | 9,3 | 9,3 | 9,6 |
| Variazione dal basale alla settimana 56 | -2,1 | -2,6 | -1,1 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale (valore medio) | 89,9 | 89,2 | 89,3 |
|
Variazione dal basale alla settimana 56 |
-4,3 | -6,1 | -1,9 |
|---|---|---|---|
|
Differenza rispetto a sitagliptin [IC 95%] |
-2,3 [-3,1, -1,6]a | -4,2 [-4,9, -3,5]a | – |
HbA1c (%)
Variazione dal basale
Peso corporeo (kg)
Variazione dal basale
ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità
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Tempo dalla randomizzazione (settimane) Ozempic 0,5 mg Ozempic 1 mg Sitagliptina
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Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Ozempic 0,5 mg Ozempic 1 mg Sitagliptina
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Figura 1 Variazione media di HbA1c (%) e peso corporeo (kg) dal basale alla settimana 56
SUSTAIN 7 – Ozempic vs dulaglutide entrambi in combinazione con metformina
In uno studio della durata di 40 settimane in aperto, 1.201 pazienti trattati con metformina sono stati randomizzati in rapporto 1 :1 :1 :1 con Ozempic 0,5 mg, dulaglutide 0,75 mg , Ozempic 1 mg o dulaglutide 1,5 mg una volta alla settimana, rispettivamente. Lo studio ha confrontato 0,5 mg di Ozempic con 0,75 mg di dulaglutide e 1 mg di Ozempic con 1,5 mg di dulaglutide.
I disturbi gastrointestinali sono stati gli eventi avversi più frequenti e si sono verificati in una proporzione simile di pazienti trattati con Ozempic 0,5 mg (129 pazienti [43%]), Ozempic 1 mg (133 [44%]) e dulaglutide 1,5 mg (143 [48%] ); un numero inferiore di pazienti presentava disturbi gastrointestinali con dulaglutide 0,75 mg (100 [33%]).
Alla settimana 40, l’aumento della frequenza cardiaca per Ozempic (0,5 mg e 1 mg) e dulaglutide (0,75 mg e 1,5 mg) era rispettivamente 2,4, 4,0 e 1,6, 2,1, battiti/min.
Table 4 SUSTAIN 7: Risultati alla settimana 40
| Semaglutide 0,5 mg | Semaglutide 1 mg | Dulaglutide 0,75 mg | Dulaglutide 1,5 mg | |
|---|---|---|---|---|
| Popolazione Intent-to-Treat (ITT) (N) | 301 | 300 | 299 | 299 |
| HbA1c (%) | ||||
| Basale (valore medio) | 8,3 | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Variazione dal basale alla settimana 40 | -1,5 | -1,8 | -1,1 | -1,4 |
| Differenza rispetto a dulaglutide [IC 95%] |
-0,4b [-0,6, -0,2]a |
-0,4c [-0,6, -0,3]a |
– | – |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c <7% | 68 | 79 | 52 | 67 |
| FPG (mmol/L) | ||||
| Basale (valore medio) | 9,8 | 9,8 | 9,7 | 9,6 |
| Variazione dal basale alla settimana 40 | -2,2 | -2,8 | -1,9 | -2,2 |
| Peso corporeo (kg) | ||||
| Basale (valore medio) | 96,4 | 95,5 | 95,6 | 93,4 |
| Variazione dal basale alla settimana 40 | -4,6 | -6,5 | -2,3 | -3,0 |
|
Differenza rispetto a dulaglutide [IC 95%] |
-2,3b [-3,0, -1,5]a |
-3,6c [-4,3, -2,8]a |
– | – |
|---|
ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità
b Ozempic 0,5 mg vs dulaglutide 0,75 mg
HbA1c (%)
Cambiamento dal basale
Peso corporeo (kg)
Cambiamento dal basale
c Ozempic 1 mg vs dulaglutide 1,5 mg
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Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Ozempic 0,5 mg Ozempic 1 mg
Dulaglutide 0,75 mg Dulaglutide 1,5 mg
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Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Ozempic 0,5 mg Ozempic 1 mg
Dulaglutide 0,75 mg Dulaglutide 1,5 mg
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Figure 2 Variazione media di HbA1c (%) e peso corporeo (kg) dal basale alla settimana 40
SUSTAIN 3 – Ozempic vs exenatide ER entrambi in combinazione con metformina o metformina con sulfanilurea
In uno studio della durata di 56 settimane in aperto, 813 pazienti trattati con metformina in monoterapia (49%), metformina con sulfanilurea (45%) o altro (6%) sono stati randomizzati a Ozempic 1 mg o exenatide ER 2 mg una volta alla settimana.
Tabella 5 SUSTAIN 3: risultati alla settimana 56
| Semaglutide 1 mg | Exenatide ER 2 mg | |
|---|---|---|
| Popolazione Intent-to-Treat (ITT) (N) | 404 | 405 |
| HbA1c (%) | ||
| Basale (valore medio) | 8,4 | 8,3 |
| Variazione dal basale alla settimana 56 | -1,5 | -0,9 |
| Differenza rispetto a exenatide [IC 95%] | -0,6 [-0,8, -0,4]a | – |
|
Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c <7% |
67 | 40 |
| Glicemia a digiuno (FPG, mmol/l) | ||
| Basale (valore medio) | 10,6 | 10,4 |
| Variazione dal basale alla settimana 56 | -2,8 | -2,0 |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Basale (valore medio) | 96,2 | 95,4 |
| Variazione dal basale alla settimana 56 | -5,6 | -1,9 |
| Differenza rispetto a exenatide [IC 95%] | -3,8 [-4,6, -3,0]a | – |
ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità
SUSTAIN 4 – Ozempic vs insulina glargine entrambi in combinazione con 1-2 antidiabetici orali: metformina o metformina e sulfanilurea
In uno studio della durata di 30 settimane in aperto con prodotto di confronto, 1.089 pazienti sono stati randomizzati a Ozempic 0,5 mg una volta alla settimana, Ozempic 1 mg una volta alla settimana o insulina glargine una volta al giorno in aggiunta a una terapia di base con metformina (48%) o metformina e sulfanilurea (51%).
Tabella 6 SUSTAIN 4: risultati alla settimana 30
| Semaglutide 0,5 mg | Semaglutide 1 mg | Insulina glargine | |
|---|---|---|---|
| Popolazione Intent-to-Treat (ITT) (N) | 362 | 360 | 360 |
| HbA1c (%) | |||
| Basale (valore medio) | 8,1 | 8,2 | 8,1 |
| Variazione dal basale alla settimana 30 | -1,2 | -1,6 | -0,8 |
| Differenza rispetto a insulina glargine [IC 95%] | -0,4 [-0,5, -0,2]a | -0,8 [-1,0, -0,7]a | – |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c <7% | 57 | 73 | 38 |
| Glicemia a digiuno (FPG, mmol/l) | |||
| Basale (valore medio) | 9,6 | 9,9 | 9,7 |
| Variazione dal basale alla settimana 30 | -2,0 | -2,7 | -2,1 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale (valore medio) | 93,7 | 94,0 | 92,6 |
| Variazione dal basale alla settimana 30 | -3,5 | -5,2 | +1,2 |
| Differenza rispetto a insulina glargine [IC 95%] | -4,6 [-5,3, -4,0]a | -6,34 [-7,0, -5,7]a | – |
ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità
SUSTAIN 5 – Ozempic vs placebo entrambi in combinazione con insulina basale
In uno studio della durata di 30 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, 397 pazienti controllati in modo inadeguato con insulina basale con o senza metformina sono stati randomizzati a Ozempic 0,5 mg una volta alla settimana, Ozempic 1 mg una volta alla settimana o placebo.
Tabella 7 SUSTAIN 5: risultati alla settimana 30
| Semaglutide 0,5 mg | Semaglutide 1 mg | Placebo | |
|---|---|---|---|
| Popolazione Intent-to-Treat (ITT) (N) | 132 | 131 | 133 |
| HbA1c (%) | |||
| Basale (valore medio) | 8,4 | 8,3 | 8,4 |
| Variazione dal basale alla settimana 30 | -1,4 | -1,8 | -0,1 |
| Differenza rispetto al placebo [IC 95%] | -1,4 [-1,6, -1,1]a | -1,8 [-2,0, -1,5]a | – |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c <7% | 61 | 79 | 11 |
| Glicemia a digiuno (FPG, mmol/l) | |||
| Basale (valore medio) | 8,9 | 8,5 | 8,6 |
| Variazione dal basale alla settimana 30 | -1,6 | -2,4 | -0,5 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale (valore medio) | 92,7 | 92,5 | 89,9 |
| Variazione dal basale alla settimana 30 | -3,7 | -6,4 | -1,4 |
| Differenza rispetto al placebo [IC 95%] | -2,3 [-3,3, -1,3]a | -5,1 [-6,1, -4,0]a | – |
ap <0,0001 (a 2 code) per la superiorità
Combinazione con sulfanilurea in monoterapia
Nello studio SUSTAIN 6 (vedere sottoparagrafo Malattìa cardìovascolare), 123 pazienti erano trattati con sulfanilurea in monoterapia al basale. L’HbA1c al basale era rispettivamente pari a 8,2%, 8,4% e 8,4% per Ozempic 0,5 mg, Ozempic 1 mg e placebo. Alla settimana 30, la variazione dell’HbA1c è risultata rispettivamente di -1,6%, -1,5% e 0,1% per Ozempic 0,5 mg, Ozempic 1 mg e placebo.
Combinazione con insulina premiscelata ± 1-2 antidiabetici orali
Nello studio SUSTAIN 6 (vedere sottoparagrafo Malattìa cardìovascolare), 867 pazienti erano trattati con insulina premiscelata (con o senza antidiabetici orali) al basale. L’HbA1c al basale era rispettivamente pari a 8,8%, 8,9% e 8,9% per Ozempic 0,5 mg, Ozempic 1 mg e placebo. Alla settimana 30, la variazione dell’HbA1c è risultata rispettivamente di -1,3%, -1,8% e -0,4% per Ozempic 0,5 mg, Ozempic 1 mg e placebo.
Malattia cardiovascolare
In uno studio della durata di 104 settimane in doppio cieco (SUSTAIN 6), 3.297 pazienti con diabete mellito tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare sono stati randomizzati a Ozempic 0,5 mg una volta alla settimana, Ozempic 1 mg una volta alla settimana o placebo corrispondente in aggiunta allo standard di cura e successivamente seguiti per 2 anni. In totale, il 98% dei pazienti ha completato lo studio e lo stato di sopravvivenza alla fine dello studio era noto per il 99,6% dei pazienti.
La popolazione dello studio era distribuita nel seguente modo per l’età: 1.598 pazienti (48,5%)
?65 anni, 321 (9,7%) ?75 anni e 20 (0,6%) ?85 anni. 2.358 pazienti presentavano funzionalità renale normale o compromissione lieve della funzionalità renale, 832 presentavano compromissione moderata e 107 presentavano compromissione grave o compromissione renale in stadio terminale. Il 61% dei pazienti era di sesso maschile, l’età media era di 65 anni e il BMI medio era di 33 kg/m2. La durata media del diabete era di 13,9 anni.
L’endpoint primario era il tempo intercorso tra la randomizzazione fino alla comparsa del primo degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale.
Il numero totale di eventi per i componenti dell’endpoint primario dei MACE è stato 254, compresi 108 (6,6%) con semaglutide e 146 (8,9%) con il placebo. Vedere la figura 4 per i risultati degli endpoint cardiovascolari primari e secondari. Il trattamento con semaglutide ha determinato una riduzione del rischio del 26% per quanto riguarda l’esito composito primario di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. I numeri totali di eventi di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale sono stati rispettivamente 90, 111 e 71, inclusi rispettivamente 44 (2,7%), 47 (2,9%) e 27 (1,6%) con semaglutide (figura 4). La riduzione del rischio nell’esito composito primario è stata dovuta prevalentemente a una diminuzione del tasso di ictus non fatale (39%) e a una diminuzione di infarto miocardico non fatale (26%) (figura 3).
HR: 0.74
95% CI 0.58: 0.95
Numero di soggetti a rischio
Ozempic Placebo
Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Ozempic Placebo
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FAS
Endpoint primario – MACE Componenti di MACE
Morte cardiovascolare Ictus non fatale
Infarto miocardico non fatale
Altri endpoint secondari
Morte per qualsiasi causa
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Pazienti con un evento (%)
Figura 3 Grafico di Kaplan-Meier del tempo intercorso fino alla prima comparsa dell’esito composito: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (SUSTAIN 6)
| Tasso di rischio | Ozempic | Placebo | |||
|---|---|---|---|---|---|
| (IC 95%) | N (%) | N (%) | |||
| 1648 | 1649 | ||||
| (100) | (100) | ||||
| 0.74 | 108 | 146 | |||
| (0.58- 0.95) | (6.6) | (8.9) | |||
| 0.98 | 44 | 46 | |||
| (0.65-1.48) | (2.7) | (2.8) | |||
| 0.61 | 27 | 44 | |||
| (0.38-0.99) | (1.6) | (2.7) | |||
| 0.74 | 47 | 64 | |||
| (0.51-1.08) | (2.9) | (3.9) | |||
| 1.05 | 62 | 60 | |||
| (0.74-1.50) | (3.8) | (3.6) | |||
| 0.2 | 1 | 5 | |||
A favore di Ozempic A favore del placebo
Figura 4 Rappresentazione grafica (forest plot) del tempo intercorso fino alla prima comparsa dell’esito composito, delle sue componenti e di tutte le cause di morte (SUSTAIN 6)
Si sono verificati 158 nuovi episodi o peggioramento della nefropatia. Il tasso di rischio [IC 95%] per il tempo alla nefropatia (nuova insorgenza di macroalbuminuria persistente, raddoppiamento persistente della creatinina sierica, necessità di terapia sostitutiva renale continua e morte per malattia renale) è risultato pari a 0,64 [0,46; 0,88] guidato dalla nuova insorgenza di macroalbuminuria persistente.
Peso corporeo
Dopo un anno di trattamento, è stato ottenuto un calo ponderale di ?5% e ?10% per un numero maggiore di soggetti trattati con Ozempic 0,5 mg (46% e 13%) e 1 mg (52-62% e 21-24%) rispetto ai prodotti di confronto attivi sitagliptin (18% e 3%) ed exenatide ER (17% e 4%).
Nello studio della durata di 40 settimane rispetto dulaglutide una perdita di peso ?5% e ?10% è stata
raggiunta in più pazienti con Ozempic 0,5 mg (44% e 14%) rispetto a dulaglutide 0,75 mg (23% e 3%)
e Ozempic 1 mg (fino a 63%e 27%) rispetto a dulaglutide 1,5 mg (30% e 8%).
Si è osservata una riduzione significativa e prolungata del peso corporeo dal basale alla settimana 104 con Ozempic 0,5 mg e 1 mg rispetto a placebo 0,5 mg e 1 mg, in aggiunta allo standard di cura (rispettivamente -3,6 kg e -4,49 kg vs -0,7 kg e -0,5 kg) nello studio SUSTAIN 6.
Pressione arteriosa
Si sono osservate riduzioni significative della pressione arteriosa sistolica quando Ozempic 0,5 mg (3,5-5,1 mmHg) e 1 mg (5,4-7,3 mmHg) sono stati utilizzati in combinazione con antidiabetici orali o insulina basale. Per la pressione arteriosa diastolica non si sono osservate differenze significative tra semaglutide e i prodotti di confronto.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con semaglutide in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete tipo 2 (vedere paragrafo 4.2).
Ozempic: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ozempic, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ozempic
Rispetto al GLP-1 nativo, semaglutide ha un’emivita prolungata di circa 1 settimana, che lo rende idoneo alla somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana. Il meccanismo principale di protrazione è il legame dell’albumina, che determina una riduzione della clearance renale e la protezione dalla degradazione metabolica. Inoltre, semaglutide è stabilizzato contro la degradazione dovuta all’enzima DPP-4.
Assorbimento
La concentrazione massima è stata raggiunta da 1 a 3 giorni dopo la dose. L’esposizione allo steadystate è stata raggiunta dopo 4-5 settimane di somministrazioni una volta alla settimana. Nei pazienti con diabete tipo 2, le concentrazioni medie allo steady state dopo la somministrazione sottocutanea di 0,5 mg e 1 mg di semaglutide sono state rispettivamente di circa 16 nmol/l e 30 nmol/l. L’esposizione a semaglutide è aumentata in modo proporzionale alla dose per le dosi di 0,5 mg e
1 mg. Si è ottenuta un’esposizione simile con la somministrazione sottocutanea di semaglutide nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. La biodisponibilità assoluta di semaglutide somministrato per via sottocutanea è stata dell’89%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio di semaglutide dopo la somministrazione per via sottocutanea in pazienti con diabete tipo 2 è stato di circa 12,5 l. Semaglutide si è legato ampiamente all’albumina plasmatica (>99%).
Metabolismo/Biotrasformazione
Prima dell’escrezione, semaglutide viene ampiamente metabolizzato mediante la divisione proteolitica della base peptidica e la successiva beta-ossidazione della catena laterale degli acidi grassi. Si prevede che l’enzima endopeptidase neutra (NEP) sia coinvolto nel metabolismo di semaglutide.
Eliminazione
In uno studio con una dose singola per via sottocutanea di semaglutide radiomarcato, si è osservato che le vie di escrezione primarie del materiale correlato a semaglutide erano le urine e le feci; circa 2/3 del materiale correlato a semaglutide è stato escreto nelle urine e circa 1/3 nelle feci. Circa il 3% della dose è stato escreto come semaglutide intatto nelle urine. Nei pazienti con diabete tipo 2, la clearance di semaglutide è stata di circa 0,05 l/ora. Con un’emivita di eliminazione di circa 1 settimana, semaglutide sarà presente nella circolazione per circa 5 settimane dopo l’ultima dose.
Popolazione speciale
Anziani
L’età non ha mostrato di avere effetti sulla farmacocinetica di semaglutide sulla base dei dati degli studi di fase 3a condotti su pazienti di 20-86 anni di età.
Sesso, razza e origine etnica
Il sesso, la razza (Bianco, Nero, Afroamericano, Asiatico) e l’origine etnica (Ispanico o Latino, non Ispanico o non Latino) non hanno mostrato di avere effetti sulla farmacocinetica di semaglutide.
Peso corporeo
Il peso corporeo influisce sull’esposizione di semaglutide. Un peso corporeo maggiore determina un’esposizione minore; una differenza del 20% nel peso corporeo tra gli individui determinerà una differenza del 16% nell’esposizione. Dosi di semaglutide di 0,5 mg e 1 mg forniscono un’esposizione sistemica adeguata per un peso corporeo compreso tra 40 e 198 kg.
Compromissione della funzionalità renale
La compromissione della funzionalità renale non ha influito sulla farmacocinetica di semaglutide in modo clinicamente rilevante. Questo è stato mostrato con una dose singola di 0,5 mg di semaglutide per pazienti con gradi diversi di compromissione della funzionalità renale (lieve, moderata, grave o pazienti dializzati) rispetto a soggetti con una funzionalità renale normale. Questo è stato mostrato anche per i soggetti con diabete tipo 2 e con compromissione della funzionalità renale in base ai dati degli studi di fase 3a, sebbene l’esperienza nei pazienti con malattia renale in stadio terminale fosse limitata.
Compromissione della funzionalità epatica
La compromissione della funzionalità epatica non ha influito sull’esposizione di semaglutide. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata in pazienti con gradi diversi di compromissione della funzionalità epatica (lieve, moderata, grave) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale in uno studio con una dose singola di 0,5 mg di semaglutide.
Popolazione pediatrica
Semaglutide non è stato studiato nei pazienti pediatrici.
Ozempic: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ozempic agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ozempic è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ozempic: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.
I tumori benigni delle cellule C tiroidee osservati nei roditori sono un effetto di classe degli agonisti del recettore del GLP-1. Negli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi, semaglutide ha causato tumori benigni delle cellule C tiroidee a esposizioni clinicamente rilevanti. Non si sono osservati altri tumori correlati al trattamento. I tumori delle cellule C dei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è considerata bassa, ma non può essere completamente esclusa.
Negli studi di fertilità condotti sui ratti, semaglutide non ha alterato le prestazioni di accoppiamento o la fertilità maschile. Nelle femmine di ratto, si sono osservati un aumento della durata dell’estro e una lieve riduzione dei corpi lutei (ovulazioni) a dosi associate a un calo ponderale della madre.
Negli studi di sviluppo embrio-fetale condotti sui ratti, semaglutide ha causato embriotossicità al di sotto di esposizioni clinicamente rilevanti. Semaglutide ha causato riduzioni marcate del peso corporeo della madre e riduzioni della sopravvivenza e della crescita embrionali. Nei feti, si sono osservate importanti malformazioni scheletriche e viscerali, compresi effetti sulle ossa lunghe, le coste, le vertebre, la coda, i vasi sanguigni e i ventricoli cerebrali. Le valutazioni meccanicistiche hanno indicato che l’embriotossicità comportava una compromissione, mediata dal recettore del GLP-1, dell’apporto di nutrienti all’embrione attraverso il sacco vitellino dei ratti. In considerazione delle
differenze di specie nell’anatomia e nella funzione del sacco vitellino e in considerazione della mancanza di espressione del recettore del GLP-1 nel sacco vitellino di primati non umani, questo meccanismo è considerato di rilevanza improbabile per gli esseri umani. Tuttavia, un effetto diretto di semaglutide sul feto non può essere escluso.
Negli studi di tossicità dello sviluppo condotti in conigli e scimmie cynomolgus, si sono osservate una maggiore perdita di gravidanza e un’incidenza lievemente aumentata di anomalie fetali a esposizioni clinicamente rilevanti. I risultati sono compatibili con il calo ponderale marcato della madre, fino al 16%. Non è noto se questi effetti siano correlati a un minore consumo di cibo della madre come conseguenza diretta del GLP-1.
La crescita e lo sviluppo postnatali sono stati valutati in scimmie cynomolgus. I neonati erano lievemente più piccoli al momento del parto, ma si sono ripresi durante il periodo di allattamento.
Nei ratti giovani, semaglutide ha causato un ritardo della maturazione sessuale sia nei maschi che nelle femmine. Questi ritardi non hanno alterato la fertilità o la capacità riproduttiva dei due sessi o la capacità delle femmine di mantenere la gravidanza.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ozempic: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ozempic
Ozempic: interazioni
Semaglutide ritarda lo svuotamento gastrico e può influire sulla velocità di assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza. Semaglutide deve essere usato con cautela nei pazienti trattati con medicinali orali che necessitano di un assorbimento gastrointestinale rapido.
Semaglutide ritarda la velocità di svuotamento gastrico, come valutato con la farmacocinetica del paracetamolo durante un test con pasto standard. L’AUC0-60min e la Cmax del paracetamolo sono diminuite rispettivamente del 27% e del 23% dopo l’uso concomitante di 1 mg di semaglutide.
L’esposizione totale di paracetamolo (AUC0-5h) non è stata alterata. Non è richiesta una correzione della dose di paracetamolo quando somministrato con semaglutide.
Non si prevede che semaglutide riduca l’effetto dei contraccettivi orali perché non ha cambiato l’esposizione totale di etinilestradiolo e levonorgestrel in maniera clinicamente rilevante quando un contraccettivo orale combinato (0,03 mg di etinilestradiolo/0,15 mg di levonorgestrel) è stato somministrato in concomitanza con semaglutide. L’esposizione di etinilestradiolo non è stata alterata; si è osservato un aumento del 20% dell’esposizione di levonorgestrel allo steady state. La Cmax non è stata alterata per nessuno dei composti.
Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina (40 mg). La Cmax dell’atorvastatina è diminuita del 38%. Questa riduzione non è stata giudicata clinicamente rilevante.
Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale o la Cmax della digossina dopo la somministrazione di una dose singola di digossina (0,5 mg).
Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale o la Cmax della metformina dopo la somministrazione di 500 mg due volte al giorno nell’arco di 3,5 giorni.
Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale o la Cmax di R-warfarin e S-warfarin dopo una dose singola di warfarin (25 mg) e gli effetti farmacodinamici di warfarin, misurati con il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR), non sono stati alterati in maniera clinicamente rilevante. Tuttavia, all’inizio della terapia con semaglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR.
Ozempic: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ozempic: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Semaglutide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando viene usato in combinazione con una sulfanilurea o con insulina, ai pazienti occorre raccomandare di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida e l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.4).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco