Perliq (Drospirenone + Etinilestradiolo): sicurezza e modo d’azione
Perliq (Drospirenone + Etinilestradiolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Contraccezione orale.
La decisione di prescrivere Perliq deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Perliq e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Perliq: come funziona?
Ma come funziona Perliq? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Perliq
Categoria farmacoterapeutica (ATC): progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse Codice ATC: G03AA12
Drospirenone 3 mg-Etinilestradiolo 0,02 mg somministrato in un regime convenzionale di 24/4 (24 compresse attive seguite da un periodo di 4 giorni senza ormoni) ha mostrato un indice di Pearl per l’insuccesso del metodo: 0.41 (limite superiore di confidenza al 95% a due code: 0.85). Indice di Pearl complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0.80 (limite superiore di confidenza al 95% a due code: 1.30).
In studi clinici effettuati con Drospirenone 3 mg-Etinilestradiolo 0,02 mg somministrato in un regime flessibile per un periodo fino a 120 giorni sono stati calcolati i seguenti indici di Pearl: indice di Pearl per l’insuccesso del metodo: 0.59 (limite superiore di confidenza al 95% a due code: 1.22). Indice di Pearl complessivo (insuccesso del
metodo + errore della paziente): 0.63 (limite superiore di confidenza al 95% a due code: 1.24).
L’effetto contraccettivo di Perliq si basa sull’interazione di diversi fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modifiche dell’endometrio.
Perliq è un contraccettivo orale combinato con etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e lievi proprietà antimineralcorticoidi. Non ha alcuna attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorticoide. Ciò conferisce al drospirenone un profilo farmacologico che assomiglia molto a quello del progesterone naturale.
Vi sono indicazioni da studi clinici secondo le quali le lievi proprietà antimineralcorticoidi di questo contraccettivo orale combinato determinerebbero un leggero effetto antimineralcorticoide.
Perliq è un contraccettivo orale combinato con un regime esteso flessibile opzionale basato sul contraccettivo orale combinato convenzionale Drospirenone 3 mg- Etinilestradiolo 0,02 mg (regime di 24/4; Yaz®), quindi l’assunzione minima continua di compresse è 24 giorni e la lunghezza dell’intervallo senza compresse è 4 giorni.
Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, (UE/Canada) che ha paragonato Drospirenone 3 mg-Etinilestradiolo 0,02 mg somministrato in regime flessibile fino a 120 giorni con Drospirenone 3 mg-Etinilestradiolo 0,02 mg somministrato in regime convenzionale di 24/4, ha dimostrato che il regime flessibile, quando utilizzato per ottenere una durata massima di intervalli senza sanguinamento, era in grado di ridurre il numero totale di giorni di sanguinamento per anno (mestruali e intraciclici) da una media di 66 giorni (regime 24/4) a una media di 41 giorni (regime flessibile).
Sono stati condotti due studi multicentrici in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo per valutare efficacia e sicurezza di Drospirenone 3 mg-Etinilestradiolo 0,02 mg somministrato in regime convenzionale di 24/4 in donne con acne vulgaris moderata.
Dopo sei mesi di trattamento, a confronto con placebo, Drospirenone 3 mg- Etinilestradiolo 0,02 mg somministrato in regime convenzionale di 24/4 ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa del 15,6% (49,3% contro 33,7%) delle lesioni infiammatorie, del 18,5% (40,6% contro 22,1%) del numero delle lesioni non infiammatorie, e del 16,5% (44,6% contro 28,1%) del numero delle lesioni totali. Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti, 11,8% (18,6% contro 6,8%), ha mostrato una valutazione di ‘libera’ o ‘quasi libera’ sulla scala Investigator’s Static Global Assessment (ISGA).
Perliq: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Perliq, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Perliq
Drospirenone Assorbimento
Il drospirenone somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Le concentrazioni massime di principio attivo nel siero, pari a circa 38 ng/ml, sono raggiunte dopo 1-2 ore dall’ingestione. La biodisponibilità è compresa tra il 76 e l’85%. L’ingestione concomitante di cibo non ha effetti sulla biodisponibilità del drospirenone.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone del siero si riducono con un’emivita terminale di 31 h. Il drospirenone è legato all’albumina sierica e non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Solo il 3-5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero è presente come steroide libero. L’aumento dell’SHBG indotto dall’etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume di distribuzione apparente medio del drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.
Biotrasformazione
Eliminazione
Il tasso di clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Il drospirenone è escreto solo in tracce in forma immodificata. I metaboliti del drospirenone vengono escreti con le feci e le urine in rapporto di circa 1,2 a 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40h.
Condizioni di stato stazionario
Durante un ciclo di trattamento, le concentrazioni massime di stato stazionario del drospirenone nel siero, pari a circa 70 ng/ml, vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. I livelli di drospirenone nel siero si accumulano secondo un fattore circa di 2-3 come conseguenza del rapporto tra emivita terminale e intervallo posologico.
Popolazioni particolari
Effetto della compromissione della funzione renale
I livelli di drospirenone nel siero allo stato stazionario in donne con lieve compromissione renale (clearance della creatinina CLcr 50-80 mL/min) sono paragonabili a quelli delle donne con funzione renale normale. I livelli di drospirenone nel siero sono in media del 37% più alti nelle donne con compromissione renale moderata (CLcr 30-50 mL/min) rispetto a quelli delle donne con funzione renale normale. Il trattamento con drospirenone è anche ben tollerato dalle donne con compromissione renale da lieve a moderata. Il trattamento con drospirenone non mostra alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica del potassio.
Effetto della compromissione della funzione epatica
In uno studio a dose singola, la clearance orale (CL/F) si è ridotta approssimativamente del 50% in volontarie con moderata compromissione della funzione epatica rispetto a quelle con funzione epatica normale. La riduzione della clearance del drospirenone osservata in volontarie con compromissione moderata della funzione epatica non si traduce in differenze apparenti in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e di concomitante trattamento con spironolattone (due fattori che possono predisporre un paziente a iperkaliemia) non si è osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio al di sopra del limite superiore dell’intervallo
normale. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato in pazienti con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh B).
Gruppi etnici
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra le donne giapponesi e quelle caucasiche.
Etinilestradiolo Assorbimento
L’etinilestradiolo somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e completamente. Le concentrazioni sieriche di picco, pari a 33 pg/ml, vengono raggiunte entro 1-2 ore da una singola somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta, derivante da coniugazione presistemica e metabolismo di primo passaggio, è all’incirca del 60%. L’assunzione concomitante di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etinilestradiolo in circa il 25% dei soggetti studiati mentre negli altri non si è osservata alcuna variazione.
Distribuzione
I livelli di etinilestradiolo nel siero diminuiscono in due fasi e la fase terminale di disposizione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo è altamente ma non specificamente legato all’albumina sierica (circa il 98,5%) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche di SHBG e di globulina legante i corticoidi (CBG). È stato determinato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg.
Biotrasformazione
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica nella mucosa del piccolo intestino e nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica ma si forma un’ampia varietà di metaboliti idrossilati e metilati che sono presenti come metaboliti liberi e come coniugati con glucuronidi e solfati. Il tasso di clearance metabolica dell’etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg.
Eliminazione
L’etinilestradiolo non viene escreto in misura significativa in forma immodificata. I metaboliti dell’etinilestradiolo sono escreti secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno.
Condizioni di stato stazionario
Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte dopo circa 14 giorni di assunzione continuata giornaliera di compresse. I livelli sierici di etinilestradiolo si accumulano di un fattore di circa 1,5-2,3.
Perliq: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Perliq agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Perliq è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Perliq: dati sulla sicurezza
Negli animali da laboratorio, gli effetti del drospirenone e dell’etinilestradiolo sono stati limitati a quelli associati all’azione farmacologica nota. In particolare, gli studi di tossicità sulla riproduzione hanno rivelato negli animali effetti embriotossici e fetotossici, ritenuti specifici per la specie. A livelli di esposizione superiori a quelli delle utilizzatrici di Perliq, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto ma non di scimmia.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Perliq: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Perliq
Perliq: interazioni
Perliq non è indicato in gravidanza. Se si dovesse verificare una gravidanza durante l’uso di Perliq, è necessario sospendere immediatamente il medicinale. Studi epidemiologici estesi non hanno rivelato né un aumento del rischio di difetti congeniti nei bambini nati da donne che avevano usato contraccettivi orali combinati prima della gravidanza né un effetto teratogeno quando i contraccettivi orali combinati sono stati assunti involontariamente durante la gravidanza.
Studi su animali hanno mostrati effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). I base a questi dati su animali, non si possono escludere effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi attivi. L’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati durante la gravidanza, comunque, non ha fornito prove di reali effetti indesiderati sull’uomo.
I dati disponibili riguardanti l’uso di Perliq durante la gravidanza sono troppo limitati per permettere conclusioni sugli effetti negativi di Perliq sulla gravidanza, la salute del feto o del neonato. Allo stato attuale non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.
Durante il trattamento prolungato l’emorragia da interruzione non ha luogo ogni 4 settimane, ma con una frequenza ridotta con intervalli fino a 120 giorni
.
Può essere difficile riconoscere una gravidanza indesiderata. Se per qualsiasi motivo si sospetta una gravidanza, si deve effettuare un test di gravidanza.
L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati in quanto essi possono ridurre la quantità e variare la composizione del latte materno. L’uso dei contraccettivi orali combinati non è quindi generalmente raccomandato fino a completo svezzamento del bambino da parte della madre. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte durante l’uso dei contraccettivi orali combinati. Tali quantità possono influire sul bambino.
Il maggior rischio di TEV nel periodo dopo il parto deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Perliq (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Perliq: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Perliq: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Descrizione di alcune reazioni avverse
Nelle donne che usano COC è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante l’uso di Drospirenone 3 mg- Etinilestradiolo 0,02 mg somministrati in un regime 24/4-giorni (YAZ):
La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate su dati di studi clinici. La terminologia MedDRA maggiormente adeguata è stata utilizzata per descrivere una determinata reazione e i suoi sinonimi e le condizioni correlate.
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA versione 9.1) |
Comune (da ?1/100, <1/10) |
Non comune (da ?1/1.000, <1/100) |
Raro da (?1/10.000, <1/1.000) |
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
Infezioni ed infestazioni |
Candidosi | ||||
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Anemia Trombocitemia | ||||
|
Disturbi sistema immunitario |
del | Reazione allergica | Ipersensibilità | ||
|
Patologie endocrine |
Disturbi endocrini |
||||
| Disturbi metabolismo della nutrizione |
del e |
Aumento dell’appetito Anoressia Iperkaliemia Iponatriemia |
|||
| Disturbi psichiatrici | Labilità emotiva |
**Depressione **Diminuzione del desiderio sessuale Nervosismo Sonnolenza |
Anorgasmia Insonnia | ||
|
Patologie sistema nervoso |
del | Cefalea | Capogiri Parestesia | Vertigini Tremore | |
| Patologie dell’occhio |
Congiuntivite Occhi secchi Disturbi oculari |
||||
|
Patologie cardiache |
Tachicardia | ||||
| Patologie vascolari |
** Emicrania Vene varicose Ipertensione |
Flebiti Disturbi vascolari Epistassi Sincope Tromboembolia venosa (TEV) Tromboembolia arteriosa (TEA) |
|||
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA versione 9.1) |
Comune (da ?1/100, <1/10) |
Non comune (da ?1/1.000, <1/100) |
Raro da (?1/10.000, <1/1.000) |
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Dolore addominale Vomito Dispepsia Flatulenza Gastrite Diarrea |
Addome ingrossato Disturbi gastrointestinali Pienezza gastrointestinal e Ernia iatale Candidosi orale Costipazione Bocca secca |
|
|
Patologie epatobiliari |
Dolore biliare Colecistite |
|||
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Acne Prurito Eruzione cutanea |
Cloasma Eczema Alopecia Dermatite acneiforme Secchezza della cute Eritema nodoso Ipertricosi Disturbi della pelle Strie cutanee Dermatite da contatto Dermatite fotosensibile Noduli cutanei |
Eritema multiforme | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore alla schiena Dolore alle estremità Crampi muscolari |
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA versione 9.1) |
Comune (da ?1/100, <1/10) |
Non comune (da ?1/1.000, <1/100) |
Raro da (?1/10.000, <1/1.000) |
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Dolore mammari o Metrorragi a *Amenorr ea |
Candidosi vaginale Dolore pelvico Aumento di volume delle mammelle Mammelle fibrocistiche Sanguinamento uterino / vaginale* Perdite genitali Vampate di calore Vaginite Disturbi mestruali Dismenorrea Ipomenorrea Menorragia Secchezza vaginale PAP test sospetto |
Dispareunia Vulvovaginite Sanguinamento post-coitale Emorragia da interruzione Cisti mammaria Iperplasia mammaria Neoplasma mammario Polipi cervicali Atrofia dell’endometrio Cisti ovariche Ingrandimento dell’utero | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia Aumento della sudorazione Edema (Edema generalizzato, edema periferico, edema al volto) |
Sensazione di malessere | ||
| Esami diagnostici |
Aumento del peso |
Diminuzione del peso |
* le irregolarità del sanguinamento di solito diminuiscono con il proseguimento del trattamento
** reazioni avverse riportate come comuni negli studi clinici di Drospirenone 3 mg- Etinilestradiolo 0,02 mg somministrati in un regime flessibile fino a 120 giorni.
Nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati gravi, che sono discussi al paragrafo 4.4
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco