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Praluent (Alirocumab): sicurezza e modo d’azione
Praluent (Alirocumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista
Praluent è indicato in adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote o non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:
in associazione con una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per il colesterolo LDL (C-LDL) con la dose massima tollerata di statine oppure
in monoterapia o in associazione con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.
Malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata
Praluent è indicato negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata per ridurre il rischio cardiovascolare riducendo i livelli di C-LDL, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio:
in associazione alla dose massima tollerata di statina con o senza altre terapie ipolipemizzanti oppure,
in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali l’uso delle statine è controindicato.
Per i risultati dello studio relativi agli effetti su C-LDL, eventi cardiovascolari e popolazioni studiate, vedere il paragrafo 5.1.
Praluent: come funziona?
Ma come funziona Praluent? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Praluent
Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, altre sostanze modificatrici dei lipidi, codice ATC: C10AX14
Meccanismo d’azione
Alirocumab è un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano che si lega con alta affinità e specificità alla proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). PCSK9 si lega ai recettori per le lipoproteine a bassa densità (low-density lipoprotein receptor, LDLR) sulla superficie degli epatociti, promuovendo la degradazione dei recettori LDL (LDLR) all’interno del fegato. Gli LDLR sono i principali recettori che eliminano le LDL circolanti, pertanto la riduzione dei livelli di LDLR da parte di PCSK9 determina livelli ematici più alti di C-LDL. Inibendo il legame di PCSK9 con LDLR, alirocumab aumenta il numero di LDLR disponibili per eliminare le LDL, abbassando pertanto i livelli di C-LDL.
Gli LDLR legano inoltre i residui di lipoproteine a bassissima densità (very low-density lipoprotein, VLDL) ricchi di trigliceridi e le lipoproteine a densità intermedia (intermediate-density lipoprotein, IDL). Pertanto, il trattamento con alirocumab può determinare una riduzione di questi residui di lipoproteine, dimostrata da diminuzioni dell’apolipoproteina B (Apo B), del colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (C-non-HDL) e dei trigliceridi (TG). Alirocumab determina anche riduzioni della lipoproteina (a) [Lp(a)], una forma di LDL legata all’apolipoproteina (a). È stato tuttavia dimostrato che gli LDLR possiedono una bassa affinità per la Lp(a), e pertanto l’esatto meccanismo mediante il quale alirocumab abbassa i livelli di Lp(a) non è del tutto chiaro.
In studi genetici nell’uomo sono state identificate varianti di PCSK9 con mutazioni con perdita di funzione o acquisto di funzione. I soggetti con mutazione con perdita di funzione in un singolo allele di PCSK9 possiedono livelli inferiori di C-LDL, associati a un’incidenza significativamente inferiore di coronaropatie. Sono stati descritti alcuni soggetti che possiedono mutazioni con perdita di funzione in due alleli di PCSK9, con livelli estremamente bassi di C-LDL e livelli di HDL e TG che rientrano nella norma. Al contrario, sono state identificate mutazioni con acquisto di funzione del gene PCSK9 in pazienti con livelli aumentati di C-LDL e una diagnosi clinica di ipercolesterolemia familiare.
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 14 settimane, 13 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) a causa di mutazioni con acquisto di funzione del gene PCSK9 sono stati randomizzati a ricevere alirocumab 150 mg ogni 2 settimane o placebo. Il livello medio basale di C-LDL era di 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). Alla settimana 2, la riduzione media rispetto al basale del C-LDL era del 62,5% nei pazienti trattati con alirocumab rispetto all’8,8% nei pazienti trattati con placebo. Alla settimana 8 la riduzione media del C-LDL rispetto al basale in tutti i pazienti trattati con alirocumab era del 72,4%.
Effetti farmacodinamici
Nei dosaggi in vitro alirocumab non ha indotto attività sulla funzione effettrice mediata dall’Fc (tossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente e citotossicità complemento-dipendente) sia in presenza sia in assenza di PCSK9 e non sono stati osservati complessi immuni solubili in grado di legare le proteine del complemento per alirocumab legato a PCSK9.
Efficacia e sicurezza clinica nell’ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista
Riepilogo del programma delle sperimentazioni cliniche di fase 3-regime di trattamento 75 mg e/o 150 mg ogni 2 settimane
L’efficacia di alirocumab è stata esaminata in dieci studi clinici di fase 3 (cinque studi controllati con placebo e cinque studi controllati con ezetimibe) condotti su 5.296 pazienti randomizzati affetti da ipercolesterolemia (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, con 3.188 pazienti randomizzati ad alirocumab. Negli studi di fase 3 il 31% dei pazienti presentava diabete mellito di tipo 2 e il 64% dei pazienti aveva un’anamnesi di coronaropatia. Tre dei dieci studi sono stati condotti esclusivamente in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH). La maggioranza dei pazienti nel programma di fase 3 era già in terapia con farmaci che modificano il profilo lipidico, inclusa una statina alla dose massima tollerata con o senza altre terapie che modificavano il profilo lipidico, ed era a rischio cardiovascolare (CV) alto o molto alto. Due studi sono stati condotti su pazienti non trattati concomitantemente con una statina, compreso uno studio in pazienti con intolleranza documentata alle statine.
Due studi, (LONG TERM e HIGH FH), comprendenti un totale di 2.416 pazienti, sono stati condotti solo con una dose di 150 mg ogni 2 settimane. Otto studi sono stati condotti con una dose di 75 mg ogni 2 settimane e con aumento della dose a 150 mg ogni 2 settimane effettuata alla settimana 12 in base a criteri definiti, nei pazienti che non avevano ottenuto l’obiettivo predefinito di C-LDL in base al proprio livello di rischio CV alla settimana 8.
L’endpoint di efficacia primario di tutti gli studi di fase 3 era la riduzione percentuale media rispetto al basale del C-LDL alla settimana 24 a confronto con il placebo o l’ezetimibe. Tutti gli studi hanno raggiunto il proprio endpoint primario. In generale, la somministrazione di alirocumab ha anche determinato una riduzione percentuale maggiore statisticamente significativa del colesterolo totale (C- totale), del colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (C-non-HDL), dell’apolipoproteina B (Apo B) e della lipoproteina (a) [Lp(a)] rispetto a placebo/a ezetimibe, sia che i pazienti fossero trattati concomitantemente con una statina o no. Alirocumab ha inoltre ridotto i trigliceridi (TG) e aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) e l’apolipoproteina A-1 (Apo A-1) rispetto al placebo. Per i risultati in maggior dettaglio vedere la tabella 2 di seguito. È stata osservata una riduzione del C-LDL a prescindere da età, sesso, indice di massa corporea (body mass index, BMI), razza, livelli basali di C-LDL, nei pazienti con heFH e non-heFH, nei pazienti con dislipidemia mista e nei pazienti diabetici. Sebbene sia stata osservata un’efficacia simile nei pazienti di età superiore ai
75 anni, in questa fascia di età i dati sono limitati. La riduzione del C-LDL era costante a prescindere dall’uso concomitante di statine e dalle dosi. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto un livello di C-LDL < 70 mg/dl (<1,81 mmol/l) nel gruppo alirocumab rispetto a placebo o a ezetimibe alla settimana 12 e alla settimana 24. Negli studi che hanno usato il regime basato su criteri di aumento della dose, la maggioranza dei pazienti ha ottenuto l’obiettivo predefinito di C-LDL (in base al proprio livello di rischio CV) alla dose di 75 mg ogni 2 settimane e la maggioranza dei pazienti ha mantenuto il trattamento alla dose di 75 mg ogni 2 settimane. L’effetto ipolipemizzante di alirocumab è stato osservato entro 15 giorni dopo la prima dose e ha raggiunto l’effetto massimo dopo circa 4 settimane. Con il trattamento a lungo termine l’efficacia è stata mantenuta per tutta la durata degli studi (fino a due anni). Dopo l’interruzione del trattamento con alirocumab non sono stati osservati effetti di rimbalzo del C-LDL e i livelli sono ritornati gradualmente ai valori basali.
Nelle analisi predefinite, prima di un possibile aumento della dose alla settimana 12 negli 8 studi in cui i pazienti hanno iniziato il regime di dosaggio con 75 mg ogni 2 settimane, è stata ottenuta una riduzione media di C-LDL tra il 44,5% e il 49,2%. Nei 2 studi in cui i pazienti hanno iniziato e mantenuto la dose di 150 mg ogni 2 settimane, la riduzione media ottenuta di C-LDL alla settimana 12 era del 62,6%.
Nelle analisi degli studi aggregati di fase 3 che consentivano l’aumento della dose, nel sottogruppo di pazienti in cui la dose veniva aumentata, l’aumento della dose di alirocumab da 75 mg ogni 2 settimane a 150 mg ogni 2 settimane ha determinato alla settimana 12 una riduzione media aggiuntiva del 14% del C-LDL nei pazienti già in terapia con statine. Nei pazienti non in terapia con statine, l’aumento della dose di alirocumab ha determinato una riduzione media aggiuntiva del 3% del C-LDL; la maggioranza dell’effetto è stata osservata in circa il 25% dei pazienti che hanno ottenuto un
ulteriore abbassamento del C-LDL del 10% dopo l’aumento della dose. I pazienti che sono passati alla dose di 150 mg ogni 2 settimane presentavano un C-LDL basale medio più alto.
Valutazione degli eventi cardiovascolari (CV)
Nelle analisi prespecificate degli studi di fase 3 aggregati, gli eventi CV emergenti dal trattamento confermati mediante giudizio a posteriori, comprendenti morte a causa di coronaropatia (coronary heart disease, CHD), infarto miocardico, ictus ischemico, angina instabile che richiede ricovero, ricovero per scompenso cardiaco congestizio e rivascolarizzazione, sono stati riportati in 110 pazienti (3,5%) nel gruppo alirocumab e 53 pazienti (3,0%) nel gruppo di controllo (placebo o controllo attivo) con HR=1,08 (intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 95%, 0,78-1,50). Gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (“MACE-plus”, cioè morte per malattia coronarica, infarto del miocardio, ictus ischemico e angina instabile che richiede ricovero) confermati mediante giudizio a posteriori, sono stati riferiti in 52 dei 3.182 pazienti (1,6%) nel gruppo alirocumab e in 33 dei 1.792 pazienti (1,8%) del gruppo di controllo (placebo o controllo attivo); HR=0,81 (CI 95%, 0,52-1,25).
Nelle analisi finali predefinite nello studio LONG TERM, gli eventi CV emergenti dal trattamento e confermati mediante giudizio a posteriori si sono verificati in 72 dei 1.550 pazienti (4,6%) nel gruppo alirocumab e in 40 dei 788 pazienti (5,1%) nel gruppo placebo; MACE-plus confermati mediante e giudizio a posteriori e sono stati segnalati in 27 dei 1.550 pazienti (1,7%) nel gruppo alirocumab e 26 dei 788 pazienti (3,3%) nel gruppo placebo. I rapporti di rischio (hazard ratio, HR) sono stati calcolati post-hoc; per tutti gli eventi CV, HR=0,91 (CI 95%, 0,62-1,34); per i MACE-plus, HR=0,52 (CI 95%, 0,31-0,90).
Mortalità per tutte le cause
La mortalità per tutte le cause negli studi di fase 3 era dello 0,6% (20 dei 3.182 pazienti) nel gruppo alirocumab e dello 0,9% (17 dei 1.792 pazienti) nel gruppo di controllo. La causa principale di morte nella maggioranza dei pazienti erano gli eventi CV.
Terapia combinata con una statina
Studi di fase 3 controllati in pazienti (già in terapia con statine) con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista
Studio LONG TERM
Questo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 18 mesi ha incluso 2.310 pazienti con ipercolesterolemia primaria a rischio CV alto o molto alto e in terapia con una statina alla dose massima tollerata, con o senza altra terapia con farmaci che modificano il profilo lipidico. I pazienti hanno ricevuto alirocumab alla dose di 150 mg ogni 2 settimane o placebo in aggiunta alla terapia esistente con farmaci che modificano il profilo lipidico. I pazienti inclusi nello studio LONG TERM erano affetti per il 17,7% da heFH, per il 34,6% da diabete mellito di tipo 2 e il 68,6% aveva un’anamnesi di coronaropatia. Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto al placebo riguardo alla variazione percentuale media del C-LDL rispetto al basale era di -61,9% (CI 95%: -64,3%, -59,4%; valore p: ?0,0001). Per i risultati in dettaglio vedere la Tabella 2. Alla settimana 12 l’82,1% dei pazienti nel gruppo alirocumab ha raggiunto un livello di C-LDL ? 70 mg/dl (<1,81 mmol/l) rispetto al 7,2% dei pazienti nel gruppo placebo. La differenza rispetto al placebo era statisticamente significativa alla settimana 24 per tutti i lipidi/le lipoproteine.
Studio COMBO I
Studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 52 settimane che ha incluso 311 pazienti classificati come a rischio CV molto alto e che non hanno raggiunto l’obiettivo predefinito di C-LDL con la terapia con statine alla dose massima tollerata, con o senza altra terapia con farmaci che modificano il profilo lipidico. I pazienti hanno ricevuto alirocumab a una dose di 75 mg ogni 2 settimane o placebo in aggiunta alla terapia esistente con farmaci che modificano il profilo lipidico.
Un aumento della dose di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stato effettuato alla settimana 12 nei pazienti con C-LDL ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) . Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto al placebo nella variazione percentuale del C-LDL rispetto al basale era di -45,9% (CI 95%: -52,5%, -39,3%; valore p: ?0,0001). Per i risultati in maggior dettaglio vedere la Tabella 2. Alla settimana 12 (prima dell’aumento della dose) il 76,0% dei pazienti nel gruppo alirocumab aveva raggiunto un livello di C-LDL < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) rispetto all’11,3% nel gruppo placebo. La dose è stata aumentata a 150 mg ogni 2 settimane in 32 pazienti (16,8%) trattati per più di 12 settimane. Nel sottogruppo di pazienti che hanno aumentato la dose alla settimana 12, alla settimana 24 è stata ottenuta una riduzione media aggiuntiva del C-LDL del 22,8%. La differenza rispetto al placebo era statisticamente significativa alla settimana 24 per tutti i lipidi/le lipoproteine, eccetto TG e Apo A-1.
Studi di fase 3 controllati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) già in terapia con statina.
Studi FH I e FH II
Due studi multicentrici, controllati con placebo, in doppio cieco, di 18 mesi che hanno incluso 732 pazienti con heFH trattati con una statina alla dose massima tollerata, con o senza altra terapia con farmaci che modificano il profilo lipidico. I pazienti hanno ricevuto alirocumab 75 mg ogni 2 settimane o placebo in aggiunta alla terapia esistente con farmaci che modificano il profilo lipidico. Un aumento della dose di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stato effettuato alla settimana 12 nei pazienti con C-LDL ?70 mg/dl (?181 mmol). Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto al placebo nella variazione percentuale del C-LDL rispetto al basale era di -55,8% (CI 95%: – 60,0%, -51,6%; valore p: ? 0,0001). Per i risultati in maggior dettaglio vedere la Tabella 2. Alla settimana 12 (prima dell’aumento della dose) il 50,2% dei pazienti aveva raggiunto un livello di C- LDL ?70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) rispetto allo 0,6% nel gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che hanno aumentato la dose alla settimana 12, alla settimana 24 è stata ottenuta una riduzione media aggiuntiva del C-LDL del 15,7%. La differenza rispetto al placebo era statisticamente significativa alla settimana 24 per tutti i lipidi/le lipoproteine.
Studio HIGH FH
Terzo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 18 mesi ha incluso 106 pazienti con heFH in terapia con statine alla dose massima tollerata, con o senza altre terapie che modificano il profilo lipidico e C-LDL basale ?160 mg/dl (?4,14 mmol/l). I pazienti hanno ricevuto alirocumab alla dose di 150 mg ogni 2 settimane o placebo in aggiunta alla terapia in corso con farmaci che modificano il profilo lipidico. Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto al placebo nella variazione percentuale media del C-LDL rispetto al basale era di -39,1% (CI 95%: -51,1%, -27,1%; valore p: ?0,0001). Per i risultati in maggior dettaglio vedere la Tabella 2. Le variazioni medie di tutti i lipidi/le lipoproteine erano simili a quelle osservate negli studi FH I e FH II, tuttavia non è stata raggiunta la significatività statistica per TG, C-HDL e Apo A-1.
Studio di fase 3 controllato con ezetimibe in pazienti già in terapia con statine con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista.
Studio COMBO II
Studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con ezetimibe, di 2 anni che ha incluso 707 pazienti classificati come a rischio CV molto alto e che non hanno raggiunto l’obiettivo predefinito di C-LDL con la terapia con statina alla dose massima tollerata. I pazienti hanno ricevuto alirocumab 75 mg ogni 2 settimane o ezetimibe 10 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia in corso con statina. Un aumento della dose di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stato effettuato alla settimana 12 nei pazienti con C-LDL ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l). Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto a ezetimibe nella variazione percentuale del C-LDL rispetto al basale era di -29,8% (CI 95%: – 34,4%, -25,3%; valore p: ?0,0001). Per i risultati in dettaglio si vedano la Tabella 2. Alla settimana 12 (prima dell’aumento della dose) il 77,2% dei pazienti aveva raggiunto un livello di C-LDL ?70 mg/dl (<1,81 mmol/l ) rispetto al 46,2% nel gruppo ezetimibe. Nel sottogruppo di pazienti che hanno aumentato la dose alla settimana 12, alla settimana 24 è stata ottenuta una riduzione media aggiuntiva del C-LDL del 10,5%. La differenza rispetto a ezetimibe era statisticamente significativa alla settimana 24 per tutti i lipidi/le lipoproteine, eccetto TG e Apo A-1.
Monoterapia o terapia aggiuntiva a un trattamento con medicinali che modificano il profilo lipidico non a base di statine
Studi clinici di fase 3 controllati con ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia primaria (in assenza di terapia con statine)
Studio ALTERNATIVE
Studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con ezetimibe, di 24 settimane che ha incluso 248 pazienti con intolleranza documentata alle statine a causa di sintomi a carico dei muscoli scheletrici. I pazienti hanno ricevuto alirocumab 75 mg ogni 2 settimane o ezetimibe 10 mg una volta al giorno oppure atorvastatina 20 mg una volta al giorno (come braccio di re-challange). L’aumento della dose di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stato effettuato alla settimana 12 nei pazienti con C-LDL
?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) o ?100 mg/dl (?2,59 mmol/l), a seconda del rispettivo livello di rischio CV. Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto a ezetimibe riguardo alla variazione percentuale del C-LDL rispetto al basale era di -30,4% (CI 95%: -36,6%, -24,2%; valore p: ?0,0001). Per i risultati in maggior dettaglio vedere la Tabella 2. Alla settimana 12 (prima dell’aumento della dose) il 34,9% dei pazienti aveva raggiunto un livello di C-LDL ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l) rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che hanno aumentato la dose alla settimana 12, alla settimana 24 è stata ottenuta una riduzione media aggiuntiva del C-LDL del 3,6%. La differenza rispetto a ezetimibe era statisticamente significativa alla settimana 24 per C-LDL, C-totale, C-non-HDL, Apo B e Lp(a).
Questo studio clinico ha valutato pazienti che non tolleravano almeno due statine (almeno una alla minima dose approvata). In questi pazienti, gli eventi avversi muscolo-scheletrici si sono verificati con un tasso inferiore nel gruppo alirocumab (32,5%) rispetto al gruppo atorvastatina (46,0%) (HR = 0,61 [CI 95%, 0,38-0,99]) e una percentuale inferiore di pazienti nel gruppo alirocumab (15,9%) ha interrotto il trattamento dello studio a causa di eventi avversi muscolo-scheletrici rispetto al gruppo atorvastatina (22,2%). Nei cinque studi controllati con placebo su pazienti in terapia con statine alla dose massima tollerata (n=3.752), il tasso di interruzione a causa di eventi avversi muscolo-scheletrici era dello 0,4% nel gruppo alirocumab e dello 0,5% nel gruppo placebo.
Studio MONO
Studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con ezetimibe, di 24 settimane che ha incluso 103 pazienti con un rischio CV moderato, non in terapia con statine o altre terapie che modificano il profilo lipidico e con C-LDL basale compreso tra 100 mg/dl (2,59 mmol/l) e 190 mg/dl (4,91 mmol/l). I pazienti hanno ricevuto alirocumab 75 mg ogni 2 settimane o ezetimibe 10 mg una volta al giorno.
Un aumento della dose di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stato effettuato alla settimana 12 nei pazienti con C-LDL ?70 mg/dl (?1,81 mmol/l). Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto a ezetimibe riguardo alla variazione percentuale del C-LDL rispetto al basale era di -31,6% (CI 95%: -40,2%, -23,0%; valore p: ?0,0001). Per i risultati in maggior dettaglio vedere la Tabella 2. Alla settimana 12 (prima dell’aumento della dose) il 57,7% dei pazienti aveva raggiunto un livello di C-LDL ?70 mg/dl (<1,81 mmol/l) rispetto allo 0% nel gruppo ezetimibe. La dose è stata aumentata a 150 mg ogni 2 setimane in 14 pazienti (30,4%) trattati per più di 12 settimane. Nel sottogruppo di pazienti che hanno aumentato la dose alla settimana 12, alla settimana 24 è stata ottenuta una riduzione media aggiuntiva del C-LDL dell’1,4%. La differenza rispetto a ezetimibe era statisticamente significativa alla settimana 24 per C-LDL, C-totale, C-non-HDL e Apo B.
Tabella 2: Variazione percentuale media rispetto al basale del C-LDL e di altri lipidi/lipoproteine negli studi c ontrollati con placebo e controllati con ezetimibe regime di trattamento 75 mg e/o 150 mg ogni 2 settimane
| Variazione percentuale media rispetto al basale negli studi controllati con placebo in presenza di terapia con statine | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| LONG TERM (N=2310) | FHI e FHII (N=732) | High FH (N=106) | COMBO I (N=311) | |||||
| Placebo | Alirocumab | Placebo | Alirocumab | Placebo | Alirocumab | Placebo | Alirocumab | |
| Numero di pazienti | 780 | 1530 | 244 | 488 | 35 | 71 | 106 | 205 |
|
C-LDL basale medio in mg/dl (mmol/l) |
122,0 (3.16) |
122,8 (3.18) |
140,9 (3.65) |
141,3 (3.66) |
201,0 (5.21) |
196,3 (5.10) |
104,6 (2.71) |
100,3 (2.60) |
| Settimana 12 | ||||||||
| C-LDL (ITT)a | 1,5 | -63,3 | 5,4 | -43,6 | -6,6 | -46,9 | 1,1 | -46,3 |
|
C-LDL (durante il trattamento)b |
1,4 | -64,2 | 5,3 | -44,0 | -6,6 | -46,9 | 1,7 | -47,6 |
| Settimana 24 | ||||||||
| C-LDL (ITT)a | 0,8 | -61,0c | 7,1 | -48,8d | -6,6 | -45,7e | -2,3 | -48,2f |
|
C-LDL (durante il trattamento)b |
0,7 | -62,8 | 6,8 | -49,3 | -6,6 | -45,5 | -0,8 | -50,7 |
| C-non-HDL | 0,7 | -51,6 | 7,4 | -42,8 | -6,2 | -41,9 | -1,6 | -39,1 |
| Apo B | 1,2 | -52,8 | 1,9 | -41,7 | -8,7 | -39,0 | -0,9 | -36,7 |
| C totale | -0,3 | -37,8 | 5,5 | -31,2 | -4,8 | -33,2 | -2,9 | -27,9 |
| Lp(a) | -3,7 | -29,3 | -8,5 | -26,9 | -8,7 | -23,5 | -5,9 | -20,5 |
| TG | 1,8 | -15,6 | 4,3 | -9,8 | -1,9 | -10,5 | -5,4 | -6,0 |
| C-HDL | -0,6 | 4,0 | 0,2 | 7,8 | 3,9 | 7,5 | -3,8 | 3,5 |
| Apo A-1 | 1,2 | 4,0 | -0,4 | 4,2 | 2,0 | 5,6 | -2,5 | 3,3 |
| Variazione percentuale media rispetto al basale negli studi controllati con ezetimibe | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Con statina | Senza statina | |||||
| COMBO II (N=707) | ALTERNATIVE (N=248) | MONO (N=103) | ||||
| Ezetimibe | Alirocumab | Ezetimibe | Alirocumab | Ezetimibe | Alirocumab | |
|
Numero di pazienti |
240 | 467 | 122 | 126 | 51 | 52 |
|
C-LDL media basale in mg/dl (mmol/l) |
104,5 (2.71) |
108,3 (2.81) |
194,2 (5.03) |
191,1 (5.0) |
138,3 (3.58) |
141,1 (3.65) |
| Settimana 12 | ||||||
| C-LDL (ITT)a | -21,8 | -51,2 | -15,6 | -47,0 | -19,6 | -48,1 |
|
C-LDL (durante il trattamento)b |
-22,7 | -52,4 | -18,0 | -51,2 | -20,4 | -53,2 |
| Settimana 24 | ||||||
| C-LDL (ITT)a | -20,7 | -50,6g | -14,6 | -45,0h | -15,6 | -47,2i |
|
C-LDL (durante il trattamento)b |
-21,8 | -52,4 | -17,1 | -52,2 | -17,2 | -54,1 |
| C-non-HDL | -19,2 | -42,1 | -14,6 | -40,2 | -15,1 | -40,6 |
| Apo B | -18,3 | -40,7 | -11,2 | -36,3 | -11,0 | -36,7 |
| C totale | -14,6 | -29,3 | -10,9 | -31,8 | -10,9 | -29,6 |
| Lp(a) | -6,1 | -27,8 | -7,3 | -25,9 | -12,3 | -16,7 |
| TG | -12,8 | -13,0 | -3,6 | -9,3 | -10,8 | -11,9 |
| C-HDL | 0,5 | 8,6 | 6,8 | 7,7 | 1,6 | 6,0 |
| Apo A-1 | -1,3 | 5,0 | 2,9 | 4,8 | -0,6 | 4,7 |
a Analisi ITT – popolazione intent-to-treat, include tutti i dati sui lipidi per tutta la durata dello studio a prescindere
dall’aderenza al trattamento dello studio.
bAnalisi durante il trattamento – analisi limitata al periodo durante il quale il paziente ha effettivamente ricevuto il trattamento.
La riduzione % del C-LDL alla settimana 24 corrisponde a una variazione assoluta media di:
c-74,2 mg/dl (-1,92 mmol/L); d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/ml); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl (-1,30 mmol/l); g –
55,4 mg/dl (1,44 mmol/l); h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l)
Studio sulla somministrazione effettuata ogni 4 settimane
Studio CHOICE I
Uno studio di 48 settimane multicentrico, in doppio cieco, placebo controllato ha incluso 540 pazienti alla dose massima tollerata di statina, con o senza un’altra terapia che modificasse il profilo lipidico (308 nel gruppo alirocumab 300 mg ogni 4 settimane, 76 nel gruppo alirocumab 75 mg ogni 2 settimane e 156 nel gruppo placebo), e 252 pazienti non trattati con statine (144 nel gruppo alirocumab 300 mg ogni 4 settimane, 37 nel gruppo alirocumab 75 mg ogni 2 settimane, e 71 nel gruppo placebo). I pazienti hanno ricevuto sia alirocumab 300 mg ogni 4 settimane, sia alirocumab 75 mg una volta ogni 2 settimane, o placebo in aggiunta alla loro terapia esistente che modificava il profilo lipidico (statine, terapia non statinica o solo dieta). I pazienti nel gruppo alirocumab 300 mg ogni 4 settimane hanno ricevuto alternativamente iniezioni di placebo per mantenere in cieco la frequenza dell’iniezione. In totale, 71,6% dei pazienti sono stati classificati a rischio cardiovascolare alto o molto alto e non a target per C- LDL. La modifica della dose nei gruppi di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane si è verificata alla settimana 12 in pazienti con C-LDL ?70 mg /dl o ?100 mg/dl, a seconda del loro livello di rischio cardiovascolare o in pazienti che non avevano raggiunto una riduzione di almeno il 30% di C-LDL dal basale.
Nella coorte di pazienti in terapia con statine, la media al basale di C-LDL era 112,7 mg/dl. Alla settimana 12 la variazione percentuale media rispetto al basale con alirocumab 300 mg ogni 4 settimane per C-LDL (analisi ITT) era -55,3% rispetto a +1,1% per il placebo. Alla settimana 12 (prima dell’aggiustamento della dose) il 77,3% dei pazienti trattati con alirocumab 300 mg ogni 4 settimane ha raggiunto un C-LDL < 70 mg/dl rispetto al 9,3% del gruppo placebo.
Alla settimana 24, la variazione percentuale media rispetto al basale per alirocumab 300 mg ogni 4 settimane /150 mg ogni due settimane per C-LDL (ITT analisi) era -58,8% rispetto al -0,1% per il placebo. Alla settimana 24, la differenza media di trattamento rispetto al placebo con alirocumab 300
mg ogni 4 settimane/150 mg ogni 2 settimane nella variazione percentuale media di C-LDL rispetto al basale era di -58,7% (97,5% CI: -65,0%, -52,4%, valore p : <0,0001).
Nei pazienti trattati per più di 12 settimane, la dose era modificata a 150 mg ogni due settimane in 56 pazienti (19.3%) su 290 del braccio alirocumab 300 mg ogni 4 settimane. Tra i sottogruppi dei pazienti ai quali era stata aggiustata la dose a 150 mg ogni due settimane alla settimana 12, è stata raggiunta alla settimana 24 un’ulteriore riduzione del 25,4% delle C-LDL.
Nella coorte di pazienti non in terapia con statine, la media al basale di C-LDL era 142,1 mg/dl. Alla settimana 12 la variazione percentuale media rispetto al basale con alirocumab 300 mg ogni 4 settimane per C-LDL (analisi ITT) era -58,4 %% rispetto a +0,3% del placebo. Alla settimana 12 (prima dell’aggiustamento della dose) il 65,2% dei pazienti trattati con alirocumab 300 mg ogni 4 settimane ha raggiunto un C-LDL < 70 mg/dl rispetto al 2,8% del gruppo placebo. Alla settimana 24, la variazione percentuale media rispetto al basale per alirocumab 300 mg ogni 4 settimane /150 mg ogni due settimane per C-LDL (ITT analisi) era -52,7% rispetto al -0.3% del placebo. Alla settimana 24, la differenza media di trattamento rispetto al placebo con alirocumab 300 mg ogni 4 settimane/150 mg ogni 2 settimane relativamente alla variazione percentuale media di C-LDL rispetto al basale era di
-52,4% (97,5% CI: -59,8%, -45,0%, valore p : <0,0001). Nei pazienti trattati per più di 12 settimane, la dose era modificata a 150 mg ogni due settimane in 19 pazienti (14,7%) su 129 del braccio alirocumab 300 mg ogni 4 settimane. Tra i sottogruppi dei pazienti ai quali era stata aggiustata la dose a 150 mg ogni due settimane alla settimana 12, è stata raggiunta alla settimana 24 un’ulteriore riduzione media del 7,3% delle C-LDL.
In entrambe le coorti, la differenza verso placebo era statisticamente significativa alla settimana 24 per tutti i parametri lipidici, ad eccezione di Apo A1 nel sottogruppo di pazienti in trattamento con statine.
Efficacia clinica e sicurezza nella prevenzione di eventi cardiovascolari
Studio ODYSSEY OUTCOMES
Uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo ha incluso 18.924 pazienti adulti (9.462 alirocumab, 9.462 placebo) seguiti fino a 5 anni. I pazienti avevano avuto un evento di sindrome coronarica acuta (SCA) da 4 a 52 settimane prima della randomizzazione ed erano in trattamento ipolipemizzante intensivo con statine (definito come atorvastatina 40 o 80 mg, o rosuvastatina 20 o 40 mg), o alla dose massima tollerata di statine, con o senza altre terapie ipolipemizzanti. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere alirocumab 75 mg ogni due settimane o placebo ogni due settimane. Al secondo mese, se in base ai criteri prespecificati per i valori di C-LDL (LDL ?50 mg/dl o 1,29 mmol/dl) era richiesto un ulteriore abbassamento del C-LDL, la dose di alirocumab è stata aumentata a 150 mg ogni due settimane. Per i pazienti sottoposti ad aggiustamento della dose a 150 mg ogni due settimane e che avevano avuto due valori consecutivi di C-LDL sotto i 25 mg/dl (0,65 mmol/l), la dose di alirocumab è stata ridotta da 150 mg ogni due settimane a 75 mg ogni due settimane. I pazienti in trattamento con 75 mg ogni due settimane che hanno avuto due valori consecutivi di C-LDL inferiori a 15 mg/dl (0,39 mmol/l) sono stati fatti passare al placebo mantenendo il cieco.
Dei 9.451 pazienti trattati con alirocumab, un aggiustamento della dose a 150 mg ogni due settimane è stato necessario in approssimativamente 2.615 pazienti (27,7%) . Di questi 2.615 pazienti, 805 (30,8%) sono stati poi sottoposti ad una riduzione della dose a 75 mg ogni due settimane. Nel complesso, 730 (7,7%) dei 9.451 pazienti sono stati fatti passare al placebo. Un totale di 99,5% dei pazienti sono stati valutati per la sopravvivenza fino alla fine dello studio. La durata mediana del follow-up è stata di 33 mesi.
L’evento indice di SCA era un infarto del miocardio nel 83,2% dei pazienti (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) e un episodio di angina instabile nel 16,8% dei pazienti. Alla randomizzazione la maggior parte dei pazienti (88,8%) era in terapia con statine ad alta intensità con o senza altre terapie ipolipemizzanti. Il valore medio del C-LDL al basale era 92,4 mg/dl (2,39 mmol/l).
Alirocumab ha ridotto significativamente il rischio per l’enpoint primario composito definito come tempo alla comparsa del primo evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE-plus) comprendente
morte per malattia coronarica, infarto del miocardio (MI) non fatale, ictus ischemico fatale e non fatale, o angina instabile che richiede ricovero (HR 0,85, 95% CI: 0,78, 0,93; p-value= 0,0003). Alirocumab ha ridotto anche significativamente i seguenti endpoint compositi: rischio di evento coronarico, evento coronarico maggiore, evento cardiovascolare, e l’endopoint composito di mortalità per tutte le cause, infarto del miocardio non fatale e ictus ischemico non fatale. E’ stata anche osservata una riduzione della mortalità per tutte le cause, con una significatività statistica soltanto nominale in accordo con l’approccio gerarchico (HR 0,85, 95% CI: 0,73, 0,98). I risultati sono presentati nella tabella 3.
A favore di alirocumab
Tabella 3: Efficacia di Alirocumab nell’ ODYSSEY OUTCOMES (Popolazione complessiva)
| Endpoint | Numero di eventi |
Hazard ratio (95% CI) p-value |
||
|---|---|---|---|---|
|
Alirocumab N=9462 n (%) |
Placebo N=9462 n (%) | |||
| Endopoint primario | 903 (9,5%) | 1052 (11,1%) | 0,85 (0,78, 0,93) |
<.. image removed ..> A favore di alirocumab A favore di Placebo |
| (MACE-plusa) | 0,0003 | |||
| Morte per malattia coronarica | 205 (2,2%) | 222 (2,3%) | 0,92 (0,76, 1,11) | |
| 0.38 | ||||
| Infarto del miocardio non fatale | 626 (6,6%) | 722 (7.6%) |
0,86 (0,77, 0,96) 0.006f |
|
| Ictus ischemico | 111 (1,2%) | 152 (1,6%) | 0,73 (0,57, 0,93) | |
| 0.01f | ||||
| Angina instabileb | 37 (0,4%) | 60 (0,6%) | 0,61 (0,41, 0,92) | |
| 0.02f | ||||
| Endpoint secondario | ||||
| Evento coronarico c | 1199 (12,7%) | 1349 (14,3%) | 0,88 (0,81, 0,95) | |
| 0.0013 | ||||
| Evento coronarico maggiored | 793 (8,4%) | 899 (9,5%) | 0,88 (0,80, 0,96) | |
| 0,0060 | ||||
| Evento cardiovascolaree | 1301 (13,7%) | 1474 (15,6%) | 0,87 (0,81, 0,94) | |
| 0,0003 | ||||
|
Mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico non fatale |
973 (10,3%) | 1126 (11,9%) |
0,86 (0,79, 0,93) 0,0003 |
|
| Morte per malattia coronarica | 205 (2,2%) | 222 (2,3%) | 0,92 (0,76, 1,11) | |
| 0,3824 | ||||
| Morte cardiovascolare | 240 (2,5%) | 271 (2,9%) | 0,88 (0,74, 1,05) | |
| 0,1528 | ||||
| Mortalità per tutte le cause | 334 (3,5%) | 392 (4,1%) | 0,85 (0,73, 0,98) | |
| 0,0261f | ||||
a MACE-plus definito come composito di: morte per malattia coronarica, infarto del miocardio non fatale (IM), ictus ischemico fatale e non fatale o angina instabile che richiede ricovero.
b Angina instabile che richiede ricovero
c Evento di coronaropatia definito come: evento coronarico maggiored, angina instabile che richiede ricovero ospedaliero, procedura di rivascolarizzazione coronarica a seguito di evento ischemico.
d Evento coronarico maggiore definito come: morte per malattia coronarica, infarto del miocardio (IM) non fatale.
e Evento cardiovascolare definito come segue: morte cardiovascolare (CV), qualsiasi evento di coronaropatia non fatale, e ictus ischemico non fatale.
f Significatività nominale.
Le stime Kaplan-Meier per l’incidenza cumulativa dell’endpoint primario nella popolazione complessiva di pazienti rispetto al tempo sono presentate nella Figura 1.
Figura 1 Endpoint composito primari incidenza cumulativa per un periodo di 4 anni nell’ODYSSEY OUTCOMES
Incidenza cumulativa di eventi
Popolazione complessiva
Tempo (mesi)
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Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Praluent in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del colesterolo elevato (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Praluent in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della dislipidemia mista (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Praluent: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Praluent, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Praluent
Assorbimento
In seguito a somministrazione sottocutanea di 50 mg-300 mg di alirocumab, i tempi mediani per il raggiungimento della concentrazione sierica massima (tmax) erano di 3-7 giorni.
La farmacocinetica di alirocumab in seguito a singola somministrazione sottocutanea di 75 mg nell’addome, nella parte superiore del braccio o nella coscia era simile.
La biodisponibilità assoluta di alirocumab in seguito a somministrazione sottocutanea era pari a circa l’85%, come determinato mediante analisi farmacocinetica di popolazione.
L’esposizione mensile con il trattamento con 300 mg ogni 4 settimane era simile a quella con 150 mg ogni 2 settimane. Le fluttuazioni tra Cmax e Cthroug erano più alte nel regime posologico con somministrazione ogni 4 settimane.
Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 2-3 dosi, con un tasso di accumulo fino ad un massimo di circa il doppio.
Distribuzione
In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione era pari a circa 0,04-0,05 l/kg, a indicare che alirocumab è distribuito principalmente nel sistema circolatorio.
Biotrasformazione
Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo, perché alirocumab è una proteina. Si prevede che alirocumab sia degradato a piccoli peptidi e singoli aminoacidi.
Eliminazione
Sono state osservate due fasi di eliminazione per alirocumab. A concentrazioni basse l’eliminazione avviene prevalentemente attraverso il legame saturabile al bersaglio (PCSK9), mentre a concentrazioni più alte l’eliminazione di alirocumab avviene per lo più attraverso una via proteolitica non saturabile.
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione l’emivita mediana apparente di alirocumab allo stato stazionario era di 17-20 giorni nei pazienti trattati con alirocumab in monoterapia a dosi sottocutanee di 75 mg ogni 2 settimane o 150 mg ogni 2 settimane. In caso di co-somministrazione assieme a una statina, l’emivita apparente mediana di alirocumab era di 12 giorni.
Linearità/Non linearità
È stato osservato un aumento leggermente superiore a quello proporzionale alla dose, con un aumento di 2,1-2,7 volte delle concentrazioni totali di alirocumab per un aumento doppio della dose da 75 mg a 150 mg ogni 2 settimane.
Popolazioni particolari
Anziani
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età è associata a una piccola differenza nell’esposizione ad alirocumab allo stato stazionario, senza effetti sull’efficacia o sulla sicurezza.
Sesso
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso non ha effetto sulla farmacocinetica di alirocumab.
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, la razza non ha effetto sulla farmacocinetica di alirocumab.
In seguito alla somministrazione sottocutanea di una dose singola di 100 mg-300 mg di alirocumab non sono state osservate differenze significative nell’esposizione tra soggetti sani giapponesi o caucasici.
Peso corporeo
Il peso corporeo è stato identificato come una variabile significativa nel modello farmacocinetico di popolazione finale, con effetti sulla farmacocinetica di alirocumab. L’esposizione ad alirocumab (AUC0-14gg) allo stato stazionario con entrambi i regimi posologici di 75 e 150 mg ogni 2 settimane diminuiva del 29% e del 36% nei pazienti di peso superiore a 100 kg rispetto ai pazienti di peso compreso tra 50 kg e 100 kg. Questo effetto non si è tradotto in una differenza clinicamente significativa nell’abbassamento del C-LDL.
Compromissione epatica
In uno studio di fase 1, dopo la somministrazione sottocutanea di una dose di 75 mg i profili farmacocinetici di alirocumab in soggetti con compromissione epatica lieve e moderata erano simili rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione epatica severa.
Compromissione renale
Dato che per quanto noto gli anticorpi monoclonali non sono eliminati attraverso la via renale, non si prevede che la funzionalità renale influenzi la farmacocinetica di alirocumab. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’esposizione ad alirocumab (AUC0-14gg) allo stato stazionario con entrambi i regimi posologici di 75 e 150 mg ogni 2 settimane aumenta rispettivamente del 22%-35% e del 49%-50% nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. La distribuzione del peso corporeo e dell’età, due variabili che influenzano l’esposizione ad alirocumab, era diversa tra le varie categorie di funzionalità renale e spiegano con tutta probabilità le differenze farmacocinetiche osservate. Dati limitati sono disponibili in pazienti con compromissione renale severa; in questi pazienti l’esposizione ad alirocumab era circa 2 volte superiore rispetto ai soggetti con funzione renale normale.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
L’effetto farmacodinamico di alirocumab nell’abbassamento del C-LDL è indiretto e mediato attraverso il legame con PCSK9. Si osserva una riduzione dipendente dalla concentrazione del PCSK9 e del C-LDL liberi fino all’ottenimento della saturazione del bersaglio. Dopo la saturazione del legame a PCSK9, ulteriori aumenti della concentrazione di alirocumab non determinano ulteriori riduzioni del C-LDL, tuttavia si osserva un effetto di abbassamento del C-LDL di maggior durata.
Praluent: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Praluent agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Praluent è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Praluent: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di valutazioni di studi convenzionali di farmacologica e tossicità a dosi ripetute.
Studi di tossicità della riproduzione in ratti e scimmie hanno indicato che alirocumab, come altri anticorpi IgG, attraversa la barriera placentare.
Non sono stati osservati effetti avversi sui marcatori surrogati della fertilità (es. ciclo estrale, volume testicolare, volume eiaculato, motilità spermatica o conta spermatica totale per eiaculato) nelle scimmie e nessun risultato anatomico correlato ad alirocumab all’analisi patologica o istopatologica nei tessuti riproduttivi in nessun studio tossicologico su ratti o scimmie.
Non sono stati osservati effetti avversi sulla crescita o sullo sviluppo fetale in ratti o scimmie. Non è stata evidenziata tossicità materna in scimmie gravide a esposizioni sistemiche 81 volte maggiori dell’esposizione nell’uomo alla dose di 150 mg ogni 2 settimane. Tuttavia, è stata notata tossicità materna in ratte gravide a esposizioni sistemiche stimate pari a circa 5,3 volte l’esposizione nell’uomo alla dose di 150 mg ogni 2 settimane (in base all’esposizione misurata in ratti femmina non gravide durante uno studio tossicologico di 5 settimane).
La prole di scimmie che hanno ricevuto dosi elevate di alirocumab ogni settimana durante tutta la gravidanza ha evidenziato una risposta immunitaria secondaria all’esposizione agli antigeni rispetto alla progenie degli animali di controllo. Non sono state osservate altre evidenze di disfunzione immunitaria correlata ad alirocumab nella prole.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Praluent: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Praluent
Praluent: interazioni
Effetti di alirocumab su altri medicinali
Effetti di altri medicinali su alirocumab
È noto che le statine e altre terapie che modificano il profilo lipidico aumentano la produzione di PCSK9, la proteina su cui agisce alirocumab. Ciò provoca un aumento della clearance target-mediata e una ridotta esposizione sistemica ad alirocumab. Rispetto ad alirocumab in monoterapia, l’esposizione ad alirocumab è inferiore di circa il 40%, il 15% e il 35% se viene usato in concomitanza rispettivamente con statine, ezetimibe e fenofibrato. Tuttavia, la riduzione del C-LDL viene mantenuta durante l’intervallo tra le dosi quando alirocumab viene somministrato ogni due settimane.
Praluent: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Praluent: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Praluent non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco