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Praluent

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Praluent: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Praluent

 

01.0 Denominazione del medicinale

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Praluent 75 mg soluzione iniettabile in penna pre-riempita
Praluent 150 mg soluzione iniettabile in penna pre-riempita
Praluent 75 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita
Praluent 150 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Praluent 75 mg soluzione iniettabile

Ogni penna pre-riempita monouso contiene 75 mg di alirocumab in 1 ml di soluzione. Ogni siringa pre-riempita monouso contiene 75 mg di alirocumab in 1 ml di soluzione.

Praluent 150 mg soluzione iniettabile

Ogni penna pre-riempita monouso contiene 150 mg di alirocumab in 1 ml di soluzione. Ogni siringa pre-riempita monouso contiene 150 mg di alirocumab in 1 ml di soluzione.

Alirocumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umano prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese mediante la tecnica del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (iniezione)

Soluzione limpida da incolore a giallo pallido.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Praluent è indicato in adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote o non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:

in associazione con una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per il colesterolo LDL (C-LDL) con la dose massima tollerata di statine oppure

in monoterapia o in associazione con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

L’effetto di Praluent su morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato ancora determinato.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Prima di iniziare la terapia con Praluent si devono escludere cause secondarie dell’iperlipidemia o della dislipidemia mista (es. sindrome nefrosica, ipotiroidismo).

La dose iniziale abituale di Praluent è 75 mg, somministrata per via sottocutanea una volta ogni

2 settimane. I pazienti che richiedono una riduzione maggiore del C-LDL (>60%) possono iniziare con una dose di 150 mg, somministrata per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane.

La dose di Praluent può essere personalizzata in base alle caratteristiche del paziente, quali il livello basale di C-LDL, l’obiettivo della terapia e la risposta. I livelli lipidici possono essere valutati 4 settimane dopo l’inizio del trattamento o dopo la modifica, quando viene raggiunto di solito un livello costante di C-LDL, e la dose può essere aggiustata (aumento o riduzione) di conseguenza. I pazienti devono essere trattati con la dose minima necessaria per ottenere la riduzione di C-LDL desiderata.

Se viene dimenticata una dose, il paziente deve effettuare l’iniezione il prima possibile e riprendere quindi il trattamento due settimane dopo il giorno della dose dimenticata.

Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Praluent nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani.

Compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione epatica severa.

Compromissione renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Dati limitati sono disponibili in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo

Non sono necessari aggiustamenti della dose dei pazienti in base al peso.

Modo di somministrazione Uso sottocutaneo

Praluent viene iniettato come iniezione sottocutanea nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio.

Si raccomanda di sottoporre a rotazione i siti di iniezione a ogni iniezione.

Praluent non deve essere iniettato in aree della pelle che presentano una malattia cutanea attiva o lesioni quali ustioni solari, eruzioni cutanee, infiammazione o infezioni cutanee.

Praluent non deve essere co-somministrato nello stesso sito di iniezione assieme ad altri medicinali iniettabili .

Il paziente può iniettarsi Praluent da solo o Praluent può essere somministrato da una persona che si prende cura di lui, dopo che un operatore sanitario abbia fornito opportune istruzioni sulla corretta tecnica di iniezione sottocutanea.

Praluent deve essere lasciato riscaldare a temperatura ambiente prima dell’uso. Praluent deve essere utilizzato quanto prima possibile dopo che si è riscaldato (vedere paragrafo 6.6).

Ogni penna o siringa pre-riempita è esclusivamente monouso.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Reazioni allergiche

Negli studi clinici sono state riferite reazioni allergiche generali, compreso prurito, nonché reazioni allergiche rare e talvolta gravi come ipersensibilità, eczema nummulare, orticaria e vasculite da ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se compaiono segni o sintomi di reazioni allergiche gravi, il trattamento con Praluent deve essere interrotto e deve essere avviato opportuno trattamento sintomatico (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Negli studi clinici i pazienti con compromissione renale severa (definita come eGFR< 30 mL/min/1,73m2) sono poco rappresentati (vedere paragrafo 5.2). Praluent deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione renale severa.

Compromissione epatica

Pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.2). Praluent deve essere usato con cautela in pazienti concompromissione epatica severa.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di alirocumab su altri medicinali

Dato che alirocumab è un farmaco biologico, non si prevedono effetti farmacocinetici di alirocumab su altri medicinali e nessun effetto sugli enzimi del citocromo P450.

Effetti di altri medicinali su alirocumab

È noto che le statine e altre terapie che modificano il profilo lipidico aumentano la produzione di PCSK9, la proteina su cui agisce alirocumab. Ciò provoca un aumento della clearance target-mediata e una ridotta esposizione sistemica ad alirocumab. Rispetto ad alirocumab in monoterapia, l’esposizione ad alirocumab è inferiore di circa il 40%, il 15% e il 35% se il farmaco viene usato in concomitanza rispettivamente con statine, ezetimibe e fenofibrato. Tuttavia, la riduzione del C-LDL viene mantenuta durante l’intervallo tra le dosi quando alirocumab viene somministrato ogni due settimane.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di Praluent in donne in gravidanza non ci sono. Alirocumab è un anticorpo IgG1 ricombinante, si prevede pertanto che attraversi la barriera placentare (vedere paragrafo 5.3). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti in relazione alla prosecuzione della gravidanza o allo sviluppo embrio-fetale; è stata notata tossicità materna nei ratti, ma non nelle scimmie, a dosi superiori alla dose per l’uomo ed è stata osservata una risposta immunitaria secondaria più debole in seguito all’esposizione all’antigene nella prole delle scimmie (vedere paragrafo 5.3).

Praluent non è raccomandato durante la gravidanza

,
salvo quando le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con alirocumab.

Allattamento

Non è noto se alirocumab sia escreto nel latte materno. L’immunoglobulina G (IgG) umana è escreta nel latte materno, in particolare nel colostro. L’uso di Praluent non è raccomandato nelle donne che allattano con latte materno. Dal momento che l’effetto di alirocumab sui neonati allattati con latte materno non è noto, si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Praluent durante questo periodo. Durante il periodo di allattamento successivo all’interruzione del medicinale, si prevede una bassa esposizione.

Fertilità

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti avversi sui marcatori surrogati della fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono dati di effetti avversi sulla fertilità nell’uomo.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Praluent non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riepilogo del profilo di sicurezza

In dieci studi clinici controllati di fase 3, che hanno coinvolto pazienti con ipercolesterolemia primariae dislipidemia mista, le reazioni avverse più comuni erano reazioni locali nel sito d’iniezione, segni esintomi delle alte vie respiratorie, e prurito.

Le reazioni avverse più comuni che hanno portatoall’interruzione del trattamento nei pazienti trattati con Praluent erano reazioni locali nel sitod’iniezione.

L’unica reazione avversa identificata nell’ODYSSEY OUTCOMES (uno studio di outcomecardiovascolare a lungo termine) è stata la reazione nel sito di iniezione.

Il profilo di sicurezza dell’ODYSSEY OUTCOMES è stato coerente con il profilo globale di sicurezzadescritto negli studi clinici controllati di fase 3.Non è stata osservata alcuna differenza nel profilo di sicurezza delle due dosi (75 mg e 150 mg) usatenegli studi di fase 3.

Tabella delle reazioni avverseNei pazienti trattati con alirocumab negli studi controllati aggregati e/o uso post-marketing sono statesegnalate le seguenti reazioni avverse (vedere Tabella 1).

Le frequenze per tutte le reazioni avverse identificate in studi clinici sono state calcolate sulla basedell’incidenza negli studi clinici di fase 3 aggregati.

Le reazioni avverse sono presentate in base allaclassificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite come segue: moltocomune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000,<1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei datidisponibili).

La frequenza delle reazioni avverse segnalate durante l’uso post-marketing non può essere determinatapoiché derivano da segnalazioni spontanee.

Di conseguenza la frequenza di questi eventi avversi è classificata come “non nota”.

Tabella 1 – Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con alirocumab in studi controllati e uso post-marketing

Classificazione per sistemi ed organi Comune Raro Non nota
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, vasculite da ipersensibilità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Segni e sintomi delle alte vie respiratorie*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Orticaria, eczema nummulare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni nel sito di iniezione** Sindrome simil-influenzale

* compresi soprattutto dolore orofaringeo, rinorrea, starnuti
** compresi eritema/rossore, prurito, gonfiore,dolore/indolenzimento

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni locali nel sito d’iniezione

Sono state riferite reazioni locali nel sito d’iniezione, compresi eritema/rossore, prurito, gonfiore edolore/indolenzimento, nel 6,1% dei pazienti trattati con alirocumab rispetto al 4,1% nel gruppo dicontrollo (che ha ricevuto iniezioni di placebo).

La maggior parte delle reazioni nel sito d’iniezione eratransitoria e di intensità lieve.

Il tasso di interruzione della terapia a causa di reazioni locali nel sitod’iniezione era comparabile tra i due gruppi (0,2% nel gruppo alirocumab rispetto a 0,3% nel gruppodi controllo).

Nello studio sugli outcome cardiovascolari (ODYSSEY OUTCOMES) le reazioni nelsito di iniezione si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con alirocumab, che in quellitrattati con placebo (3,8% alirocumab verso 2,1% placebo).

Reazioni allergiche generali

Sono state segnalate reazioni allergiche generali più spesso nel gruppo alirocumab (8,1% dei pazienti)rispetto al gruppo di controllo (7,0% dei pazienti), principalmente a causa di una differenzanell’incidenza di prurito. I casi di prurito osservati erano tipicamente lievi e transitori.

Inoltre, neglistudi clinici controllati sono state segnalate reazioni allergiche rare e talvolta gravi comeipersensibilità, eczema nummulare, orticaria e vasculite da ipersensibilità. (Vedere paragrafo 4.4).

Nello studio sugli outcome cardiovascolari (ODYSSEY OUTCOMES), le reazioni allergiche generalierano simili sia nei pazienti trattati con alirocumab che in quelli trattati con placebo (7,9% alirocumab,7,8% placebo).

Nessuna differenza è stata riscontrata nell’incidenza del prurito.

Popolazioni particolari

Anziani

Sebbene non siano stati osservati problemi di sicurezza nei pazienti di età superiore ai 75 anni, i dati inquesta fascia di età sono limitati.Negli studi controllati di fase 3 sull’ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, 1.158 pazienti(34,7%) trattati con Praluent avevano un’età ≥65 anni e 241 pazienti (7,2%) trattati con Praluentavevano un’età ≥75 anni.

Nello studio controllato sugli outcome cardiovascolari, 2025 pazienti(26,5%) trattati con Praluent avevano un’età ≥ 65 anni e 493 pazienti (5.2%) trattati con Praluentavevano un’età ≥ 75 anni.

Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza enell’efficacia all’aumentare dell’età.

Studio sulla somministrazione effettuata ogni 4 settimane

Il profilo di sicurezza di pazienti trattati con un regime posologico di 300 mg una volta ogni 4settimane (mensile), era simile al profilo di sicurezza del programma di studi clinici con regimeposologico di due settimane, ad eccezione di un tasso più alto di reazioni locali nel sito di iniezione.

Le reazioni locali nel sito di iniezione sono state riportate nel complesso con una frequenza del 16.6%nel gruppo di trattamento con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane e del 7,9% nel gruppoplacebo.

I pazienti nel gruppo alirocumab 300 ogni 4 settimane hanno ricevuto alternativamenteiniezioni di placebo per mantenere in cieco la frequenza dell’iniezione.

Escludendo le reazioni localinel sito d’iniezione (ISR), che si sono verificate dopo queste iniezioni di placebo, la frequenza delleIRS era del 11,8%. Il tasso di abbandono dovuto alle reazioni locali nel sito d’iniezione era dello 0,7% nel gruppo di trattamento 300 mg una volta ogni 4 settimane e dello 0% nel gruppo placebo.

Valori di C-LDL <25 mg/dl (<0,65 mmol/l)

In tutti gli studi clinici la terapia ipolipemizzante di fondo non poteva essere modificata in accordo conil disegno dello studio.

La percentuale dei pazienti che hanno raggiunto valori di C-LDL < 25 mg/dl(<0,65 mmol/l) dipendeva sia dai livelli basali di C-LDL sia dalla dose di alirocumab.

In un’analisi aggregata di studi controllati che ha impiegato una dose di partenza di 75 mg ogni duesettimane e in cui la dose era aumentata a 150 mg ogni due settimane se il C-LDL del paziente nonera < 70 mg/dl o < 100 mg/dl (1,81 mmol/l o 2,59 mmol/l), il 29,3% dei pazienti con C-LDL al basale< 100 mg/dl e il 5% dei pazienti con C-LDL al basale ≥ 100mg/dl trattati con alirocumab ha avuto duevalori consecutivi di C-LDL < 25 mg/dl (<0,65 mmol/l).

Nello studio ODYSSEY OUTCOMES, in cuila dose di partenza di alirocumab era 75 mg ogni due settimane e la dose era aumentata a 150 mg ognidue settimane se il C-LDL del paziente non era <50 mg/dl (1.29 mmol/l), il 54.8% dei pazienti con CLDL < 100 mg/dl al basale e il 24,2% dei pazienti con C-LDL ≥ 100 mg/dl al basale hanno avuto duevalori consecutivi di C-LDL <25 mg /dl (<0,65 mmol/l) durante il periodo di trattamento conalirocumab.

Sebbene negli studi con alirocumab non siano state identificate conseguenze avverse di un C-LDLmolto basso, gli effetti a lungo termine di livelli molto bassi di C-LDL non sono noti.

Un aumento delrischio di nuova insorgenza di diabete è stato associato in letteratura a livelli più bassi di C-LDL sia instudi genetici che in studi clinici osservazionali con terapie ipolipemizzanti.

Immunogenicità/anticorpi anti-farmaco (ADA-Anti-Drug-Antibodies)

Nello studio ODYSSEY OUTCOMES, la presenza di anticorpi anti- farmaco (ADA) dopo l’inizio deltrattamento è stata rilevata nel 5,5% dei pazienti trattati con alirocumab 75 mg e/o 150 mg ogni 2settimane rispetto all’1,6% dei pazienti trattati con placebo; la maggior parte di queste risposte sonostate transitorie. Risposte ADA persistenti sono state osservate nello 0,7% dei pazienti trattati conalirocumab e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.

Risposte degli anticorpi neutralizzanti(neutralising antibodies, NAb) sono state osservate nello 0,5% dei pazienti trattati con alirocumab e in<0,1% dei pazienti trattati con placebo.Le risposte anticorpali con anticorpi anti-farmaco, inclusi i NAb, erano a basso titolo e nonsembravano avere un’impatto clinicamente significativo sull’efficacia e sulla sicurezza di alirocumab,ad eccezione di un tasso più alto di reazioni al sito di iniezione nei pazienti con ADA indotti daltrattamento, a confronto con i pazienti ADA-negativi (7,5% verso 3,6%).

Le conseguenze a lungotermine di un trattamento continuato con alirocumab in presenza di ADA non sono note.In un pool di dieci studi aggregati controllati verso placebo e verso farmaco attivo in pazienti trattaticon alirocumab 75 mg e/o 150 mg ogni due settimane o, in uno studio separato in pazienti trattati conalirocumab 75 mg ogni due settimane o 300 mg ogni 4 settimane (inclusi alcuni pazienti conaggiustamento della dose a 150 mg ogni due settimane), l’incidenza di rilevazionee di ADA e NAb erasimile ai risultati ottenuti dallo studio ODYSSEY OUTCOMES descritto sopra. I dati di immunogenicità sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e specificità del test ADA.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinaleè importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

 

04.9 Sovradosaggio

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Negli studi clinici controllati non sono stati identificati problemi di sicurezza con una somministrazione più frequente rispetto allo schema posologico raccomandato (ogni 2 settimane). Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Praluent. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere avviate misure di supporto secondo necessità.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata, codice ATC: non ancora assegnato Meccanismo d’azione

Alirocumab è un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano che si lega con alta affinità e

specificità alla proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). PCSK9 si lega ai recettori per le lipoproteine a bassa densità (low-density lipoprotein receptor, LDLR) sulla superficie degli epatociti, promuovendo la degradazione dei recettori LDL (LDLR) all’interno del fegato. Gli LDLR sono i principali recettori che eliminano le LDL circolanti, pertanto la riduzione dei livelli di LDLR da parte di PCSK9 determina livelli ematici più alti di C-LDL. Inibendo il legame di PCSK9 con LDLR, alirocumab aumenta il numero di LDLR disponibili per eliminare le LDL, abbassando pertanto i livelli di C-LDL.

Gli LDLR legano inoltre i residui di lipoproteine a bassissima densità (very low-density lipoprotein, VLDL) ricchi di trigliceridi e le lipoproteine a densità intermedia (intermediate-density lipoprotein, IDL). Pertanto, il trattamento con alirocumab può determinare una riduzione di questi residui di lipoproteine, dimostrata da diminuzioni dell’apolipoproteina B (Apo B), del colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (C-non-HDL) e dei trigliceridi (TG). Alirocumab determina anche riduzioni della lipoproteina (a) [Lp(a)], una forma di LDL legata all’apolipoproteina (a). È stato tuttavia dimostrato che gli LDLR possiedono una bassa affinità per la Lp(a), e pertanto l’esatto meccanismo mediante il quale alirocumab abbassa i livelli di Lp(a) non è del tutto chiaro.

In studi genetici nell’uomo sono state identificate varianti di PCSK9 con mutazioni con perdita di funzione o acquisto di funzione. I soggetti con mutazione con perdita di funzione in un singolo allele di PCSK9 possiedono livelli inferiori di C-LDL, associati a un’incidenza significativamente inferiore di coronaropatie. Sono stati descritti alcuni soggetti che possiedono mutazioni con perdita di funzione in due alleli di PCSK9, con livelli estremamente bassi di C-LDL e livelli di HDL e TG che rientrano nella norma. Al contrario, sono state identificate mutazioni con acquisto di funzione del gene PCSK9 in pazienti con livelli aumentati di C-LDL e una diagnosi clinica di ipercolesterolemia familiare.

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 14 settimane, 13 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) a causa di mutazioni con acquisto di funzione del gene PCSK9 sono stati randomizzati a ricevere alirocumab 150 mg ogni 2 settimane o placebo. Il livello medio basale di C-LDL era di 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). Alla settimana 2, la riduzione media rispetto al basale del C-LDL era del 62,5% nei pazienti trattati con alirocumab rispetto all’8,8% nei pazienti trattati con placebo. Alla settimana 8 la riduzione media del C-LDL rispetto al basale in tutti i pazienti trattati con alirocumab era del 72,4%.

Effetti farmacodinamici

Nei dosaggi in vitro alirocumab non ha indotto attività sulla funzione effettrice mediata dall’Fc (tossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente e citotossicità complemento-dipendente) sia in presenza sia in assenza di PCSK9 e non sono stati osservati complessi immuni solubili in grado di legare le proteine del complemento per alirocumab legato a PCSK9.

Efficacia e sicurezza clinica

Riepilogo del programma delle sperimentazioni cliniche di fase 3

L’efficacia di alirocumab è stata esaminata in dieci studi clinici di fase 3 (cinque studi controllati con placebo e cinque studi controllati con ezetimibe) condotti su 5.296 pazienti randomizzati affetti da ipercolesterolemia (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, con 3.188 pazienti randomizzati ad alirocumab. Negli studi di fase 3 il 31% dei pazienti presentava diabete mellito di tipo 2 e il 64% dei pazienti aveva un’anamnesi di coronaropatia. Tre dei dieci studi sono stati condotti esclusivamente in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH). La maggioranza dei pazienti nel programma di fase 3 era già in terapia preesistente con farmaci che modificano il profilo lipidico, inclusa una statina alla dose massima tollerata con o senza altre terapie che modificavano il profilo lipidico, ed era a rischio cardiovascolare (CV) alto o molto alto. Due studi sono stati condotti su pazienti non trattati concomitantemente con una statina, compreso uno studio in pazienti con intolleranza documentata alle statine.

Due studi, (LONG TERM e HIGH FH), comprendenti un totale di 2.416 pazienti, sono stati condotti solo con una dose di 150 mg ogni 2 settimane. Otto studi sono stati condotti con una dose di 75 mg ogni 2 settimane e con aumento della dose a 150 mg ogni 2 settimane effettuata alla settimana 12 in base a criteri definiti, nei pazienti che non avevano ottenuto l’obiettivo predefinito di C-LDL in base al proprio livello di rischio CV alla settimana 8.

L’endpoint di efficacia primario di tutti gli studi di fase 3 era la riduzione percentuale media rispetto al basale del C-LDL alla settimana 24 a confronto con il placebo o l’ezetimibe. Tutti gli studi hanno raggiunto il proprio endpoint primario. In generale, la somministrazione di alirocumab ha anche determinato una riduzione percentuale maggiore statisticamente significativa del colesterolo totale (C- totale), del colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (C-non-HDL), dell’apolipoproteina B (Apo B) e della lipoproteina (a) [Lp(a)] rispetto a placebo/a ezetimibe, sia che i pazienti fossero trattati concomitantemente con una statina o no. Alirocumab ha inoltre ridotto i trigliceridi (TG) e aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) e l’apolipoproteina A-1 (Apo A-1) rispetto al placebo. Per i risultati in maggior dettaglio vedere la tabella 4 di seguito. È stata osservata una riduzione del C-LDL a prescindere da età, sesso, indice di massa corporea (body mass index, BMI), razza, livelli basali di C-LDL, nei pazienti con heFH e non-heFH, nei pazienti con dislipidemia mista e nei pazienti diabetici. Sebbene sia stata osservata un’efficacia simile nei pazienti di età superiore ai

75 anni, in questa fascia di età i dati sono limitati. La riduzione del C-LDL era costante a prescindere dall’uso concomitante di statine e dalle dosi. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto un livello di C-LDL < 70 mg/dl (<1,81 mmol/l) nel gruppo alirocumab rispetto a placebo o a ezetimibe alla settimana 12 e alla settimana 24. Negli studi che hanno usato il regime basato su criteri di aumento della dose, la maggioranza dei pazienti ha ottenuto l’obiettivo predefinito di C-LDL (in base al proprio livello di rischio CV) alla dose di 75 mg ogni 2 settimane e la maggioranza dei pazienti ha mantenuto il trattamento alla dose di 75 mg ogni 2 settimane. L’effetto ipolipemizzante di alirocumab è stato osservato entro 15 giorni dopo la prima dose e ha raggiunto l’effetto massimo dopo circa 4 settimane. Con il trattamento a lungo termine l’efficacia è stata mantenuta per tutta la durata degli studi (fino a 78 settimane nello studio LONG TERM). Dopo l’interruzione del trattamento con alirocumab non sono stati osservati effetti di rimbalzo del C-LDL e i livelli sono ritornati gradualmente ai valori basali.

Nelle analisi predefinite, prima di un possibile aumento della dose alla settimana 12 negli 8 studi in cui i pazienti hanno iniziato il regime di dosaggio con 75 mg ogni 2 settimane, è stata ottenuta una riduzione media di C-LDL tra il 44.5% e il 49.2%. Nei 2 studi in cui i pazienti hanno iniziato e mantenuto la dose di 150 mg ogni 2 settimane, la riduzione media ottenuta di C-LDL alla settimana 12 era del 62,6%.

Nelle analisi degli studi aggregati di fase 3 che consentivano l’aumento della dose, nel sottogruppo di pazientiin cui la dose veniva aumentata, l’aumento della dose di alirocumab da 75 mg ogni 2 settimane a 150 mg ogni 2 settimane ha determinato alla settimana 12 una riduzione media aggiuntiva del 14% del C-LDL nei pazienti già in terapia con statine. Nei pazienti non in terapia con statine, l’aumento della dose di alirocumab ha determinato una riduzione media aggiuntiva del 3% del C-LDL; la maggioranza dell’effetto è stata osservata in circa il 25% dei pazienti che hanno ottenuto un ulteriore

abbassamento del C-LDL del 10% dopol’aumento della dose. I pazienti che sono passati alla dose di 150 mg ogni 2 settimane presentavano un C-LDL basale medio più alto.

Valutazione degli eventi cardiovascolari (CV)

E’ tuttora in corso uno studio clinico sugli esiti cardiovascolari, il cui endpoint primario sono gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (major adverse cardiovascular event, MACE) correlati, ossia morte a causa di coronaropatia, infarto miocardico, ictus ischemico e angina instabile che richiede ricovero.

Nelle analisi prespecificate degli studi di fase 3 aggregati, gli eventi CV emergenti dal trattamento confermati mediante correlazione, comprendenti morte a causa di coronaropatia (coronary heart disease, CHD), infarto miocardico, ictus ischemico, angina instabile che richiede ricovero, ricovero per scompenso cardiaco congestizio e rivascolarizzazione, sono stati riferiti in 110 pazienti (3,5%) nel gruppo alirocumab e 53 pazienti (3,0%) nel gruppo di controllo (placebo o controllo attivo) con HR=1,08 (intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 95%, 0,78-1,50). MACE confermati mediante correlazione sono stati riferiti in 52 dei 3.182 pazienti (1,6%) nel gruppo alirocumab e in 33 dei 1.792 pazienti (1,8%) del gruppo di controllo (placebo o controllo attivo); HR=0,81 (CI 95%, 0,52- 1,25).

Nelle analisi finali predefinite nello studio LONG TERM, gli eventi CV emergenti dal trattamento e confermati mediante correlazione si sono verificati in 72 dei 1.550 pazienti (4,6%) nel gruppo alirocumab e in 40 dei 788 pazienti (5,1%) nel gruppo placebo; MACE confermati mediante correlazione sono stati segnalati in 27 dei 1.550 pazienti (1,7%) nel gruppo alirocumab e 26 dei 788 pazienti (3,3%) nel gruppo placebo. I rapporti di rischio (hazard ratio, HR) sono stati calcolati post- hoc; per tutti gli eventi CV, HR=0,91 (CI 95%, 0,62-1,34); per i MACE, HR=0,52 (CI 95%, 0,31- 0,90).

Mortalità per tutte le cause

La mortalità per tutte le cause negli studi di fase 3 era dello 0,6% (20 dei 3.182 pazienti) nel gruppo alirocumab e dello 0,9% (17 dei 1.792 pazienti) nel gruppo di controllo. La causa principale di morte nella maggioranza dei pazienti erano gli eventi CV.

Terapia combinata con una statina

Studi di fase 3 controllati in pazienti ( già in terapia con statine) con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista

Studio LONG TERM

Questo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 18 mesi ha incluso 2.310 pazienti con ipercolesterolemia primaria a rischio CV alto o molto alto e in terapia con una statina alla dose massima tollerata, con o senza altra terapia con farmaci che modificano il profilo lipidico. I pazienti hanno ricevuto alirocumab alla dose di 150 mg ogni 2 settimane o placebo in aggiunta alla terapia esistente con farmaci che modificano il profilo lipidico. I pazienti inclusi nello studio LONG TERM erano affetti per il 17,7% da heFH, per il 34,6% da diabete mellito di tipo 2 e il 68,6% aveva un’anamnesi di coronaropatia. Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto al placebo riguardo alla variazione percentuale media del C-LDL rispetto al basale era di -61,9% (CI 95%: -64,3%, -59,4%; valore p: ˂0,0001). Per i risultati in dettaglio vedere la Tabella 2. Alla settimana 12 l’82,1% dei pazienti nel gruppo alirocumab ha raggiunto un livello di C-LDL ˂ 70 mg/dl (<1,81 mmol/l) rispetto al 7,2% dei pazienti nel gruppo placebo. La differenza rispetto al placebo era statisticamente significativa alla settimana 24 per tutti i lipidi/le lipoproteine.

Studio COMBO I

Studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 52 settimane che ha incluso 311 pazienti classificati come a rischio CV molto alto e che non hanno raggiunto l’obiettivo predefinito di C-LDL con la terapia con statine alla dose massima tollerata, con o senza altra terapia con farmaci che modificano il profilo lipidico. I pazienti hanno ricevuto alirocumab a una dose di 75 mg ogni 2 settimane o placebo in aggiunta alla terapia esistente con farmaci che modificano il profilo lipidico.

Un aumento della dose di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stato effettuato alla settimana 12 nei pazienti con C-LDL ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l) . Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto al placebo nella variazione percentuale del C-LDL rispetto al basale era di -45,9% (CI 95%: -52,5%, -39,3%; valore p: ˂0,0001). Per i risultati in maggior dettaglio vedere la Tabella 2. Alla settimana 12 (prima dell’aumento della dose) il 76,0% dei pazienti nel gruppo alirocumab aveva raggiunto un livello di C-LDL < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) rispetto all’11,3% nel gruppo placebo. La dose è stata aumentata a 150 mg ogni 2 settimane in 32 pazienti (16,8%) trattati per più di 12 settimane. Nel sottogruppo di pazienti che hanno aumentato la dose alla settimana 12, alla settimana 24 è stata ottenuta una riduzione media aggiuntiva del C-LDL del 22,8%. La differenza rispetto al placebo era statisticamente significativa alla settimana 24 per tutti i lipidi/le lipoproteine, eccetto TG e Apo A-1.

Studi di fase 3 controllati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) già in terapia con statina.

Studi FH I e FH II

Due studi multicentrici, controllati con placebo, in doppio cieco, di 18 mesi che hanno incluso 732 pazienti con heFH trattati con una statina alla dose massima tollerata, con o senza altra terapia con farmaci che modificano il profilo lipidico. I pazienti hanno ricevuto alirocumab 75 mg ogni 2 settimane o placebo in aggiunta alla terapia esistente con farmaci che modificano il profilo lipidico. Un aumento della dose di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stato effettuato alla settimana 12 nei pazienti con C-LDL ≥70 mg/dl (≥181 mmol). Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto al placebo nella variazione percentuale del C-LDL rispetto al basale era di -55,8% (CI 95%: – 60,0%, -51,6%; valore p: ˂ 0,0001). Per i risultati in maggior dettaglio vedere la Tabella 2. Alla settimana 12 (prima dell’aumento della dose) il 50,2% dei pazienti aveva raggiunto un livello di C- LDL ˂70 mg/dl (< 1,81 mmol/l) rispetto allo 0,6% nel gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che hanno aumentato la dose alla settimana 12, alla settimana 24 è stata ottenuta una riduzione media aggiuntiva del C-LDL del 15,7%. La differenza rispetto al placebo era statisticamente significativa alla settimana 24 per tutti i lipidi/le lipoproteine.

Studio HIGH FH

Terzo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 18 mesi ha incluso 106 pazienti con heFH in terapia con statine alla dose massima tollerata, con o senza altre terapie che modificano il profilo lipidico e C-LDL basale ≥160 mg/dl (≥4,14 mmol/l). I pazienti hanno ricevuto alirocumab alla dose di 150 mg ogni 2 settimane o placebo in aggiunta alla terapia in corso con farmaci che modificano il profilo lipidico. Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto al placebo nella variazione percentuale media del C-LDL rispetto al basale era di -39,1% (CI 95%: -51,1%, -27,1%; valore p: ˂0,0001). Per i risultati in maggior dettaglio vedere la Tabella 2. Le variazioni medie di tutti i lipidi/le lipoproteine erano simili a quelle osservate negli studi FH I e FH II, tuttavia non è stata raggiunta la significatività statistica per TG, C-HDL e Apo A-1.

Studio di fase 3 controllato con ezetimibe in pazienti già in terapia con statine con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista.

Studio COMBO II

Studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con ezetimibe, di 2 anni che ha incluso 707 pazienti classificati come a rischio CV molto alto e che non hanno raggiunto l’obiettivo predefinito di C-LDL con la terapia con statina alla dose massima tollerata. I pazienti hanno ricevuto alirocumab 75 mg ogni 2 settimane o ezetimibe 10 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia in corso con statina. Un aumento della dose di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stato effettuato alla settimana 12 nei pazienti con C-LDL ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto a ezetimibe nella variazione percentuale del C-LDL rispetto al basale era di -29,8% (CI 95%: – 34,4%, -25,3%; valore p: ˂0,0001). Per i risultati in dettaglio si vedano la Tabella 2. Alla settimana 12 (prima dell’aumento della dose) il 77,2% dei pazienti aveva raggiunto un livello di C-LDL ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l ) rispetto al 46,2% nel gruppo ezetimibe. Nel sottogruppo di pazienti che hanno aumentato la dose alla settimana 12, alla settimana 24 è stata ottenuta una riduzione media aggiuntiva del C-LDL del 10,5%. La differenza rispetto a ezetimibe era statisticamente significativa alla settimana 24 per tutti i lipidi/le lipoproteine, eccetto TG e Apo A-1.

Monoterapia o terapia aggiuntiva a un trattamento con medicinali che modificano il profilo lipidico non a base di statine

Studi clinici di fase 3 controllati con ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia primaria (in assenza di terapia con statine)

Studio ALTERNATIVE

Studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con ezetimibe, di 24 settimane che ha incluso 248 pazienti con intolleranza documentata alle statine a causa di sintomi a carico dei muscoli scheletrici. I pazienti hanno ricevuto alirocumab 75 mg ogni 2 settimane o ezetimibe 10 mg una volta al giorno oppure atorvastatina 20 mg una volta al giorno (come braccio di re-challange). L’aumento della dose di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stato effettuato alla settimana 12 nei pazienti con C-LDL

≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l) o ≥100 mg/dl (≥2,59 mmol/l), a seconda del rispettivo livello di rischio CV. Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto a ezetimibe riguardo alla variazione percentuale del C-LDL rispetto al basale era di -30,4% (CI 95%: -36,6%, -24,2%; valore p: ˂0,0001). Per i risultati in maggior dettaglio vedere la Tabella 2. Alla settimana 12 (prima dell’aumento della dose) il 34,9% dei pazienti aveva raggiunto un livello di C-LDL ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che hanno aumentato la dose alla settimana 12, alla settimana 24 è stata ottenuta una riduzione media aggiuntiva del C-LDL del 3,6%. La differenza rispetto a ezetimibe era statisticamente significativa alla settimana 24 per C-LDL, C-totale, C-non-HDL, Apo B e Lp(a).

Questo studio clinico ha valutato pazienti che non tolleravano almeno due statine (almeno una alla minima dose approvata). In questi pazienti, gli eventi avversi muscolo-scheletrici si sono verificati con un tasso inferiore nel gruppo alirocumab (32,5%) rispetto al gruppo atorvastatina (46,0%) (HR = 0,61 [CI 95%, 0,38-0,99]) e una percentuale inferiore di pazienti nel gruppo alirocumab (15,9%) ha interrotto il trattamento dello studio a causa di eventi avversi muscolo-scheletrici rispetto al gruppo atorvastatina (22,2%). Nei cinque studi controllati con placebo su pazienti in terapia con statine alla dose massima tollerata (n=3.752), il tasso di interruzione a causa di eventi avversi muscolo-scheletrici era dello 0,4% nel gruppo alirocumab e dello 0,5% nel gruppo placebo.

Studio MONO

Studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con ezetimibe, di 24 settimane che ha incluso 103 pazienti con un rischio CV moderato, non in terapia con statine o altre terapie che modificano il profilo lipidico e con C-LDL basale compreso tra 100 mg/dl (2,59 mmol/l) e 190 mg/dl (4,91 mmol/l). I pazienti hanno ricevuto alirocumab 75 mg ogni 2 settimane o ezetimibe 10 mg una volta al giorno.

Un aumento della dose di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stato effettuato alla settimana 12 nei pazienti con C-LDL ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). Alla settimana 24 la differenza media del trattamento rispetto a ezetimibe riguardo alla variazione percentuale del C-LDL rispetto al basale era di -31,6% (CI 95%: -40,2%, -23,0%; valore p: ˂0,0001). Per i risultati in maggior dettaglio vedere la Tabella 2. Alla settimana 12 (prima dell’aumento della dose) il 57,7% dei pazienti aveva raggiunto un livello di C-LDL ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l) rispetto allo 0% nel gruppo ezetimibe. La dose è stata aumentata a 150 mg ogni 2 setimane in 14 pazienti (30,4%) trattati per più di 12 settimane. Nel sottogruppo di pazienti che hanno aumentato la dose alla settimana 12, alla settimana 24 è stata ottenuta una riduzione media aggiuntiva del C-LDL dell’1,4%. La differenza rispetto a ezetimibe era statisticamente significativa alla settimana 24 per C-LDL, C-totale, C-non-HDL e Apo B.

Tabella 2: Variazione percentuale media rispetto al basale del C-LDL e di altri lipidi/lipoproteine negli studi controllati con placebo e controllati con ezetimibe

Variazione percentuale media rispetto al basale negli studi controllati con placebo in presenza di terapia con statine
LONG TERM (N=2310) FHI e FHII (N=732) High FH (N=106) COMBO I (N=311)
Placebo Alirocumab Placebo Alirocumab Placebo Alirocumab Placebo Alirocumab
Numero di pazienti 780 1530 244 488 35 71 106 205
C-LDL basale medio in mg/dl (mmol/l) 122,0 (3.16) 122,8 (3.18) 140,9 (3.65) 141,3 (3.66) 201,0 (5.21) 196,3 (5.10) 104,6 (2.71) 100,3 (2.60)
Settimana 12
C-LDL (ITT)a 1,5 -63,3 5,4 -43,6 -6,6 -46,9 1,1 -46,3
C-LDL (durante il trattamento)b 1,4 -64,2 5,3 -44,0 -6,6 -46,9 1,7 -47,6
Settimana 24
C-LDL (ITT)a 0,8 -61,0c 7,1 -48,8d -6,6 -45,7e -2,3 -48,2f
C-LDL (durante il trattamento)b 0,7 -62,8 6,8 -49,3 -6,6 -45,5 -0,8 -50,7
C-non-HDL 0,7 -51,6 7,4 -42,8 -6,2 -41,9 -1,6 -39,1
Apo B 1,2 -52,8 1,9 -41,7 -8,7 -39,0 -0,9 -36,7
C totale -0,3 -37,8 5,5 -31,2 -4,8 -33,2 -2,9 -27,9
Lp(a) -3,7 -29,3 -8,5 -26,9 -8,7 -23,5 -5,9 -20,5
TG 1,8 -15,6 4,3 -9,8 -1,9 -10,5 -5,4 -6,0
C-HDL -0,6 4,0 0,2 7,8 3,9 7,5 -3,8 3,5
Apo A-1 1,2 4,0 -0,4 4,2 2,0 5,6 -2,5 3,3
Variazione percentuale media rispetto al basale negli studi controllati con ezetimibe
Con statina Senza statina
COMBO II (N=707) ALTERNATIVE (N=248) MONO (N=103)
Ezetimibe Alirocumab Ezetimibe Alirocumab Ezetimibe Alirocumab
Numero di pazienti 240 467 122 126 51 52
C-LDL media basale in mg/dl (mmol/l) 104,5 (2.71) 108,3 (2.81) 194,2 (5.03) 191,1 (5.0) 138,3 (3.58) 141,1 (3.65)
Settimana 12
C-LDL (ITT)a -21,8 -51,2 -15,6 -47,0 -19,6 -48,1
C-LDL (durante il trattamento)b -22,7 -52,4 -18,0 -51,2 -20,4 -53,2
Settimana 24
C-LDL (ITT)a -20,7 -50,6g -14,6 -45,0h -15,6 -47,2i
C-LDL (durante il trattamento)b -21,8 -52,4 -17,1 -52,2 -17,2 -54,1
C-non-HDL -19,2 -42,1 -14,6 -40,2 -15,1 -40,6
Apo B -18,3 -40,7 -11,2 -36,3 -11,0 -36,7
C totale -14,6 -29,3 -10,9 -31,8 -10,9 -29,6
Lp(a) -6,1 -27,8 -7,3 -25,9 -12,3 -16,7
TG -12,8 -13,0 -3,6 -9,3 -10,8 -11,9
C-HDL 0,5 8,6 6,8 7,7 1,6 6,0
Apo A-1 -1,3 5,0 2,9 4,8 -0,6 4,7

a Analisi ITT – popolazione intent-to-treat, include tutti i dati sui lipidi per tutta la durata dello studio a prescindere dall’aderenza al trattamento dello studio.

bAnalisi durante il trattamento – analisi limitata al periodo durante il quale il paziente ha effettivamente ricevuto il trattamento.

La riduzione % del C-LDL alla settimana 24 corrisponde a una variazione assoluta media di:

c-74,2 mg/dl (-1,92 mmol/L); d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/ml); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl (-1,30 mmol/l); g –

55,4 mg/dl (1,44 mmol/l); h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Praluent in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del colesterolo elevato (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Praluent in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della dislipidemia mista (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea di 50 mg-300 mg di alirocumab, i tempi mediani per il raggiungimento della concentrazione sierica massima (tmax) erano di 3-7 giorni.

La farmacocinetica di alirocumab in seguito a singola somministrazione sottocutanea di 75 mg nell’addome, nella parte superiore del braccio o nella coscia era simile.

La biodisponibilità assoluta di alirocumab in seguito a somministrazione sottocutanea era pari a circa l’85%, come determinato mediante analisi farmacocinetica di popolazione.

Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 2-3 dosi, con un tasso di accumulo circa doppio.

Distribuzione

In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione era pari a circa 0,04-0,05 l/kg, a indicare che alirocumab è distribuito principalmente nel sistema circolatorio.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo, perché alirocumab è una proteina. Si prevede che alirocumab sia degradato a piccoli peptidi e singoli aminoacidi.

Eliminazione

Sono state osservate due fasi di eliminazione per alirocumab. A concentrazioni basse l’eliminazione avviene prevalentemente attraverso il legame saturabile al bersaglio (PCSK9), mentre a concentrazioni più alte l’eliminazione di alirocumab avviene per lo più attraverso una via proteolitica non saturabile.

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione l’emivita mediana apparente di alirocumab allo stato stazionario era di 17-20 giorni nei pazienti trattati con alirocumab in monoterapia a dosi sottocutanee di 75 mg ogni 2 settimane o 150 mg ogni 2 settimane. In caso di co-somministrazione assieme a una statina, l’emivita apparente mediana di alirocumab era di 12 giorni.

Linearità/Non linearità

È stato osservato un aumento leggermente superiore a quello proporzionale alla dose, con un aumento di 2,1-2,7 volte delle concentrazioni totali di alirocumab per un aumento doppio della dose da 75 mg a 150 mg ogni 2 settimane.

Popolazioni particolari

Anziani

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età è associata a una piccola differenza nell’esposizione ad alirocumab allo stato stazionario, senza effetti sull’efficacia o sulla sicurezza.

Sesso

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso non ha effetto sulla farmacocinetica di alirocumab.

Razza

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, la razza non ha effetto sulla farmacocinetica di alirocumab.

In seguito alla somministrazione sottocutanea di una dose singola di 100 mg-300 mg di alirocumab non sono state osservate differenze significative nell’esposizione tra soggetti sani giapponesi o caucasici.

Peso corporeo

Il peso corporeo è stato identificato come una variabile significativa nel modello farmacocinetico di popolazione finale, con effetti sulla farmacocinetica di alirocumab. L’esposizione ad alirocumab (AUC0-14gg) allo stato stazionario con entrambi i regimi posologici di 75 e 150 mg ogni 2 settimane diminuiva del 29% e del 36% nei pazienti di peso superiore a 100 kg rispetto ai pazienti di peso compreso tra 50 kg e 100 kg. Questo effetto non si è tradotto in una differenza clinicamente significativa nell’abbassamento del C-LDL.

Compromissione epatica

In uno studio di fase 1, dopo la somministrazione sottocutanea di una dose di 75 mg i profili farmacocinetici di alirocumab in soggetti con compromissione epatica lieve e moderata erano simili rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione epatica severa.

Compromissione renale

Dato che per quanto noto gli anticorpi monoclonali non sono eliminati attraverso la via renale, non si prevede che la funzionalità renale influenzi la farmacocinetica di alirocumab. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’esposizione ad alirocumab (AUC0-14gg) allo stato stazionario con entrambi i regimi posologici di 75 e 150 mg ogni 2 settimane aumenta rispettivamente del 22%-35% e del 49%-50% nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. La distribuzione del peso corporeo e dell’età, due variabili che influenzano l’esposizione ad alirocumab, era diversa tra le varie categorie di funzionalità renale e spiegano con tutta probabilità le differenze farmacocinetiche osservate. Dati limitati sono disponibili in pazienti con compromissione renale severa; in questi pazienti l’esposizione ad alirocumab era circa 2 volte superiore rispetto ai soggetti con funzione renale normale .

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L’effetto farmacodinamico di alirocumab nell’abbassamento del C-LDL è indiretto e mediato attraverso il legame con PCSK9. Si osserva una riduzione dipendente dalla concentrazione del PCSK9 e del C-LDL liberi fino all’ottenimento della saturazione del bersaglio. Dopo la saturazione del legame a PCSK9, ulteriori aumenti della concentrazione di alirocumab non determinano ulteriori riduzioni del C-LDL, tuttavia si osserva un effetto di abbassamento del C-LDL di maggior durata.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di valutazioni di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute.

Studi di tossicità della riproduzione in ratti e scimmie hanno indicato che alirocumab, come altri anticorpi IgG, attraversa la barriera placentare.

Non sono stati osservati effetti avversi sui marcatori surrogati della fertilità (es. ciclo estrale, volume testicolare, volume eiaculato, motilità spermatica o conta spermatica totale per eiaculato) nelle scimmie e nessun risultato anatomico correlato ad alirocumab all’analisi patologica o istopatologica nei tessuti riproduttivi in nessun studio tossicologico su ratti o scimmie.

Non sono stati osservati effetti avversi sulla crescita o sullo sviluppo fetale in ratti o scimmie. Non è stata evidenziata tossicità materna in scimmie gravide a esposizioni sistemiche 81 volte maggiori dell’esposizione nell’uomo alla dose di 150 mg ogni 2 settimane. Tuttavia, è stata notata tossicità materna in ratte gravide a esposizioni sistemiche stimate pari a circa 5,3 volte l’esposizione nell’uomo alla dose di 150 mg ogni 2 settimane (in base all’esposizione misurata in ratti femmina non gravide durante uno studio tossicologico di 5 settimane).

La prole di scimmie che hanno ricevuto dosi elevate di alirocumab ogni settimana durante tutta la gravidanza ha evidenziato una risposta immunitaria secondaria all’esposizione agli antigeni rispetto alla progenie degli animali di controllo. Non sono state osservate altre evidenze di disfunzione immunitaria correlata ad alirocumab nella prole.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Istidina Saccarosio Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

La permanenza fuori dal frigorifero non deve superare le 24 ore e la temperatura non deve superare i 25oC.

Tenere la penna o la siringa nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

1 ml di soluzione in una siringa di vetro trasparente di tipo 1 siliconata, dotata di un ago presaldato di acciaio inossidabile, un copriago di gomma morbida stirene-butadiene e uno stantuffo di gomma bromobutile ricoperto di etilene tetrafluoroetilene.

Penna pre-riempita da 75 mg:

I componenti della siringa sono assemblati in una penna pre-riempita monouso con un cappuccio blu e un pulsante di attivazione verde chiaro.

Penna pre-riempita da 150 mg:

I componenti della siringa sono assemblati in una penna pre-riempita monouso con un cappuccio blu e un pulsante di attivazione grigio scuro.

Siringa pre-riempita da 75 mg:

La siringa è dotata di uno stantuffo di polipropilene verde chiaro Siringa pre-riempita da 150 mg:

La siringa è dotata di uno stantuffo di polipropilene grigio scuro

Confezioni:

1, 2 o 6 penne pre-riempite

1,2 o 6 siringhe pre-riempite

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

La soluzione deve essere limpida, da incolore a giallo pallido. Se la soluzione presenta cambiamenti di colore o contiene materiale particellare visibile, non deve essere utilizzata.

Dopo l’uso, collocare la penna/siringa pre-riempita in un contenitore resistente alla perforazione e smaltirla come richiesto dalla normativa locale. Non riciclare il contenitore. Tenere sempre il contenitore fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio: sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie F – 75008 Parigi Francia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/15/1031/001 EU/1/15/1031/002 EU/1/15/1031/003 EU/1/15/1031/004 EU/1/15/1031/005 EU/1/15/1031/006 EU/1/15/1031/007 EU/1/15/1031/008 EU/1/15/1031/009 EU/1/15/1031/010 EU/1/15/1031/011 EU/1/15/1031/012

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione:

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

26/07/2016

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Praluent – Sc 2 Pen 75 mg 1 ml (Alirocumab)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), BT ATC: C10AX14 AIC: 044500027 Prezzo: 646,43 Ditta: Sanofi Spa


Praluent – Sc 1 Pen 150 mg 1 ml (Alirocumab)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, BT ATC: C10AX14 AIC: 044500078 Prezzo: 323,21 Ditta: Sanofi Spa


Praluent – Sc 2 Pen 150 mg 1 ml (Alirocumab)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, BT, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: C10AX14 AIC: 044500080 Prezzo: 646,43 Ditta: Sanofi Spa


Praluent – Sc 1 Pen 75 mg 1 ml (Alirocumab)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, BT ATC: C10AX14 AIC: 044500015 Prezzo: 323,21 Ditta: Sanofi Spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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