Prostide: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Prostide 5 mg (Finasteride): sicurezza e modo d’azione

Prostide 5 mg (Finasteride) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

PROSTIDE รจ indicato nel trattamento e nel controllo dell’iperplasia prostatica benigna, anche detta ipertrofia prostatica, in quanto induce la regressione dell’ingrossamento prostatico, migliora il flusso urinario ed i sintomi associati alla iperplasia prostatica benigna.

Prostide 5 mg: come funziona?

Ma come funziona Prostide 5 mg? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Prostide 5 mg

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della testosterone 5 alfa reduttasi Codice ATC: G04CB01

La finasteride รจ descritta chimicamente: N-(1,1-dimetiletil)-3-osso-4-aza-5alfa-androst-1-ene-17 beta carbossamide. Eโ€™ una sostanza cristallina di colore bianco liberamente solubile nel cloroformio e negli alcoli inferiori, ma praticamente insolubile in acqua.

La finasteride รจ un inibitore competitivo della 5- -reduttasi Tipo II, con la quale lentamente forma un complesso enzimatico stabile. La 5- -reduttasi Tipo II รจ un enzima intracellulare che metabolizza il testosterone in un androgeno piรน potente, il diidrotestosterone (DHT). Il turnover di questo complesso รจ estremamente lento (t1/2 ? 30 giorni). In vitro ed in vivo, la finasteride ha mostrato di essere un inibitore specifico per la 5 -reduttasi Tipo II e di non possedere nessuna affinitร  con i recettori per gli androgeni.

Lo sviluppo e lโ€™ingrandimento della ghiandola prostatica, e successivamente della IPB, dipende dal potente androgeno DHT. Il testosterone, secreto dai testicoli e dalle ghiandole surrenali, รจ rapidamente convertito in DHT dalla 5 -reduttasi Tipo II soprattutto nella ghiandola prostatica, nel fegato e nella cute dove รจ legato preferenzialmente ai nuclei delle cellule di quei tessuti.

Una dose singola di 5 mg di finasteride ha provocato una rapida diminuzione della concentrazione sierica di DHT, con lโ€™effetto massimo osservato dopo 8 ore. Mentre i livelli plasmatici della finasteride variano nel corso delle 24 ore, i livelli sierici di DHT durante questo periodo permangono costanti, il che sta a significare che le concentrazioni plasmatiche del farmaco non si correlano direttamente con quelle del DHT. In pazienti con IPB, la somministrazione di finasteride per 4 anni alla dose di 5 mg/die ha mostrato di ridurre le concentrazioni circolanti di DHT di circa il 70%, ed รจ stata associata ad una riduzione mediana del volume prostatico di circa il 20%. Inoltre, il PSA si รจ ridotto di circa il 50% rispetto ai valori di base, il che suggerisce una riduzione della crescita delle cellule epiteliali prostatiche. In studi sino a 4 anni, si รจ avuto il mantenimento della soppressione dei livelli di DHT e della regressione della prostata iperplasica associati alla diminuzione dei livelli del PSA. In questi studi i livelli circolanti di testosterone erano aumentati di circa il 10-20%, rimanendo ancora entro valori fisiologici.

Quando PROSTIDE รจ stato somministrato per 7-10 giorni a pazienti in attesa di essere sottoposti a prostatectomia, il farmaco ha provocato una diminuzione di circa lโ€™80% del DHT intraprostatico. Le concentrazioni intraprostatiche di testosterone erano aumentate fino a 10 volte oltre i livelli di pretrattamento.

In volontari sani trattati con PROSTIDE per 14 giorni, con la sospensione della terapia i valori del DHT sono ritornati ai livelli di pretrattamento in circa 2 settimane. In pazienti trattati per 3 mesi, il volume prostatico, che si รจ ridotto di circa il 20%, รจ ritornato vicino ai valori basali dopo circa 3 mesi dalla sospensione della terapia.

La finasteride non ha presentato alcun effetto, rispetto al placebo, sui livelli circolanti di cortisolo, estradiolo, prolattina, ormone tireotropo o tiroxina. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sul profilo dei lipidi plasmatici (ad es., colesterolo totale, lipoproteine a bassa densitร , lipoproteine ad alta densitร  e trigliceridi) o sulla densitร  minerale ossea.

In pazienti trattati per 12 mesi รจ stato osservato un aumento di circa il 15% dellโ€™ormone luteinizzante (LH) e di circa il 9% dellโ€™ormone follicolo-stimolante (FSH); comunque questi livelli sono rimasti ben entro i valori fisiologici. I livelli di LH ed FSH in seguito a stimolazione con lโ€™ormone stimolante il rilascio di gonadotropina (GnRH) non sono risultati alterati, il che sta ad indicare che il controllo dellโ€™asse ipofisi-gonadi non รจ stato influenzato. In seguito al trattamento con PROSTIDE per 24 settimane di volontari sani di sesso maschile per valutare i parametri del liquido seminale, non si sono rilevati effetti clinicamente significativi su concentrazione, motilitร , morfologia degli spermatozoi, o pH dello sperma. Eโ€™ stata osservata una diminuzione mediana del volume dellโ€™eiaculato di 0,6 ml, con una contemporanea riduzione del totale nemaspermico per eiaculato. Questi parametri sono rimasti entro il normale range ed erano reversibili con la sospensione della terapia.

La finasteride ha mostrato di inibire il metabolismo degli steroidi C19 e C21 mostrando, quindi, di possedere un effetto inibitorio sia sullโ€™attivitร  epatica che periferica della 5 -reduttasi Tipo II.

Studi clinici

Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS)

Il PLESS รจ uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, della durata di 4 anni condotto per valutare lโ€™effetto della terapia con PROSTIDE sui sintomi dellโ€™IPB e sugli eventi urologici ad essa correlati (chirurgia e ritenzione urinaria acuta [RUA]) su 3.040 pazienti (45-78 anni) con sintomi di IPB moderato-severi e prostata ingrossata allโ€™esplorazione rettale digitale. Lo studio รจ stato completato da 1.883 pazienti (finasteride n=1.000; placebo n=883).

Nello studio PLESS gli interventi chirurgici o la ritenzione urinaria acuta si sono verificati nel 13,2% dei pazienti che assumevano placebo confrontati al 6,6% dei pazienti in terapia con PROSTIDE (riduzione del rischio 51%). PROSTIDE ha ridotto il rischio di intervento chirurgico del 55% (10,1% per il placebo vs 4,6% per PROSTIDE) e di ritenzione urinaria del 57% (6,6% per il placebo vs 2,8% per PROSTIDE).

PROSTIDE ha migliorato il punteggio sintomatologico di 3,3 punti rispetto agli 1,3 punti del gruppo placebo (p<0,001). Un miglioramento del punteggio sintomatologico รจ stato evidente ad un anno nei pazienti trattati con PROSTIDE e durante i 4 anni tale miglioramento รจ continuato. I pazienti con sintomi da moderati a severi al basale, hanno avuto la tendenza ad ottenere il maggiore miglioramento nel punteggio sintomatologico.

Medical Therapy Of Prostatic Symptoms (MTOPS)

Lโ€™MTOPS รจ uno studio di durata da quattro a sei anni nel quale 3.047 uomini con IPB sintomatica sono stati randomizzati al trattamento con finasteride 5 mg/die, doxazosina 4 o 8 mg/die, associazione di finasteride 5 mg/die e doxazosina 4 o 8 mg/die, o placebo. Rispetto a placebo il trattamento con finasteride, doxazosina, o terapia di associazione ha dato luogo ad una significativa riduzione del rischio di progressione clinica della IPB (definita dalla comparsa di: aumento del punteggio sintomatologico rispetto al basale di ? 4 punti, ritenzione urinaria, insufficienza renale IPB-correlata, infezioni urinarie od urosepsi ricorrenti, incontinenza) del 34, 39, e 67%, rispettivamente.

La maggior parte degli eventi (274 su 351) che hanno costituito la progressione della IPB sono stati aumenti confermati del punteggio dei sintomi ? 4; il rischio di progressione รจ stato ridotto del 30, 46 e 64% nei gruppi finasteride, doxazosina e terapia di associazione, rispettivamente, rispetto a placebo. La ritenzione urinaria acuta ha reso ragione di 41 su 351 eventi di progressione di IPB; il rischio di sviluppare una ritenzione urinaria acuta รจ stato ridotto del 67, 31, e 79% nei gruppi finasteride, doxazosina e terapia di associazione, rispettivamente, rispetto a placebo.

Ulteriori studi clinici

Gli effetti urodinamici della finasteride nel trattamento dellโ€™ostruzione al deflusso vescicale dovuto ad IPB sono stati valutati mediante tecniche invasive in uno studio della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo su 36 pazienti con sintomi di ostruzione urinaria da moderati a severi e una velocitร  massima di flusso minore di 15 ml/sec. Nei pazienti trattati con 5 mg di PROSTIDE รจ stata dimostrata, rispetto al placebo, una diminuzione dellโ€™ostruzione evidenziata da un significativo miglioramento della pressione detrusoriale e da un aumento della velocitร  media di flusso.

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di un anno sono stati valutati mediante RMN, gli effetti della finasteride sul volume delle zone periferiche e periuretrali della prostata in 20 uomini affetti da IPB. I pazienti trattati con PROSTIDE, ma non quelli trattati con placebo, hanno mostrato una significativa diminuzione 11,5 3,2 cc (SE) delle dimensioni della ghiandola in toto, attribuibile in larga misura ad una riduzione 6,2 3 cc delle dimensioni della zona periuretrale. Poichรฉ la zona periuretrale รจ responsabile dellโ€™ostruzione al deflusso, questa riduzione puรฒ spiegare la risposta clinica favorevole osservata in questi pazienti.

In uno studio clinico controllato con placebo durato 7 anni che ha arruolato 18.882 uomini sani di etร  ?55 anni, con reperto digito-rettale normale e PSA ?3,0 ng/ml, 9.060 dei quali con dati agobioptici disponibili per lโ€™analisi, รจ stato rilevato un carcinoma della prostata in 803 (18,4%) degli uomini trattati con PROSTIDE e in 1.147 (24,4%) degli uomini trattati con placebo. Nel gruppo PROSTIDE, 280 (6,4%) uomini avevano un carcinoma della prostata con punteggio di Gleason di 7- 10 rilevati allโ€™agobiopsia vs 237 (5,1%) uomini nel gruppo placebo. Ulteriori dati suggeriscono che lโ€™incremento della prevalenza del carcinoma della prostata di grado elevato osservato nel gruppo trattato con PROSTIDE puรฒ essere spiegato da un errore sistematico di identificazione ( detection bias) dovuto allโ€™effetto di PROSTIDE sul volume della prostata. Del totale dei casi di carcinoma della prostata diagnosticati in questo studio, circa il 98% รจ stato classificato come intracapsulare (stadio clinico T1 o T2) allโ€™atto della diagnosi. La rilevanza clinica dei dati sul punteggio di Gleason 7-10 non รจ nota.

Queste informazioni possono assumere un certo rilievo per gli uomini in corso di trattamento con PROSTIDE per IPB. PROSTIDE non ha lโ€™indicazione per la riduzione del rischio di carcinoma della prostata.


Prostide 5 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Prostide 5 mg, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Prostide 5 mg

Assorbimento

La biodisponibilitร  della finasteride รจ di circa l’80% e non viene influenzata dal cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime di finasteride vengono raggiunte circa 2 ore dopo la somministrazione e l’assorbimento รจ completo dopo 6-8 ore.

Distribuzione

Dopo somministrazione giornaliera di 5 mg/die la concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio era di 8-10 ng/ml ed รจ rimasta stabile nel tempo.

Il legame proteico รจ di circa il 93% anche nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina da 9 a 55 ml/min).

La finasteride รจ stata ritrovata nel liquido cerebrospinale (LCS) di pazienti trattati con un ciclo terapeutico di 7-10 giorni di finasteride ma non sembra che il farmaco si concentri preferenzialmente a livello del LCS. La finasteride รจ stata anche ritrovata nel liquido seminale di soggetti trattati con 5 mg/die di PROSTIDE. Nellโ€™uomo adulto la quantitร  di finasteride nel liquido seminale รจ risultata da 50 a 100 volte inferiore rispetto alla dose di finasteride (5 ?g) e non ha avuto effetti sui livelli di DHT circolanti (vedere anche 5.3 Datรฌ preclรฌnรฌcรฌ sulla sรฌcurezza Tossรฌcรฌtร  su svรฌluppo e rรฌproduzรฌone).

Biotrasformazione/Eliminazione

Nellโ€™uomo, dopo una dose orale di finasteride marcata con 14C, il 39% della dose รจ stata escreta nelle urine sotto forma di metaboliti (praticamente, nelle urine, non รจ stato escreto farmaco immodificato) ed il 57% della dose totale รจ stata escreta con le feci.

La finasteride mostra unโ€™emivita media di eliminazione plasmatica di 6 ore. La clearance plasmatica

ed il volume di distribuzione della finasteride sono circa 165 ml/min e 76 litri, rispettivamente.

La velocitร  di eliminazione della finasteride รจ di poco diminuita nellโ€™anziano. Con lโ€™avanzare dellโ€™etร  lโ€™emivita รจ prolungata da unโ€™emivita media di circa 6 ore in uomini di 18-60 anni di etร  ad 8 ore in uomini di oltre 70 anni di etร . Questa osservazione non ha alcun significato clinico e quindi, non รจ giustificata una riduzione del dosaggio.

In pazienti con compromissione renale cronica la cui clearance della creatinina variava da 9 a 55 ml/min, la distribuzione di una dose singola di finasteride- 14C non รจ stata diversa da quella dei volontari sani. Una parte dei metaboliti che di norma viene escreta per via renale รจ stata escreta nelle feci. Pertanto sembra che lโ€™escrezione fecale aumenti proporzionalmente alla diminuzione dellโ€™escrezione urinaria di metaboliti. Non รจ necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti non dializzati con compromissione renale.


Prostide 5 mg: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Prostide 5 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Prostide 5 mg รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Prostide 5 mg: dati sulla sicurezza

Tossicologia animale

I dati non-clinici non evidenziano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicitร  a dose ripetuta, genotossicitร , e potenziale carcinogenetico.

La DL50 orale della finasteride in topi maschi e femmine รจ di circa 500 mg/kg. La DL 50 orale della finasteride in ratti maschi e femmine รจ circa 400 e 1.000 mg/kg, rispettivamente.

In un test di epatotossicitร , 40 mg/kg/die di finasteride sono stati somministrati per os a cani per 28 giorni. Il sangue venoso รจ stato analizzato per controllare le transaminasi (SGPT/SGOT). Nessuna delle due transaminasi รจ risultata aumentata, dimostrando che la finasteride non ha provocato danno epatico.

Con la finasteride, inoltre non sono state osservate importanti modificazioni nรฉ delle funzioni renale, gastrica e respiratoria nel cane nรฉ del sistema cardiovascolare nel cane e nel ratto.

In uno studio della durata di 24 mesi non รจ stata osservata alcuna evidenza di un effetto cancerogeno in ratti riceventi dosi di finasteride sino a 320 mg/kg/die (3.200 volte la dose di 5 mg/die raccomandata nellโ€™uomo).

Non รจ stata osservata alcuna evidenza di mutagenicitร  in un test in vitro di mutagenesi batterica, in un test di mutagenesi su cellule di mammiferi o in un test di eluzione alcalina in vitro.

Tossicitร  su Sviluppo e Riproduzione

Studi di tossicologia riproduttiva in ratti maschi hanno dimostrato una riduzione del peso della prostata e delle vescicole seminali, secrezione ridotta dalle ghiandole genitali accessorie e una riduzione dell’ indice di fertilitร  (causato dall’effetto farmacologico primario di finasteride). La rilevanza clinica di questi dati non รจ chiara.

Come con altri inibitori della 5-alfa reduttasi, รจ stata osservata femminizzazione dei feti di ratti maschi con la somministrazione di finasteride nel periodo gestatorio.

Gli effetti intrauterini dellโ€™esposizione alla finasteride durante lo sviluppo embrio-fetale sono stati valutati nella scimmia rhesus (periodo di gestazione 20ยฐ- 100ยฐ giorno), una specie animale piรน assimilabile allโ€™uomo, rispetto al ratto e al coniglio, per quanto riguarda lo sviluppo intrauterino.

La somministrazione endovenosa di finasteride a scimmie rhesus in gravidanza a dosaggi fino a 800 ng/die nel corso dell’intero periodo di sviluppo embrionale e fetale non ha dato luogo ad anormalitร  nei feti maschi. Questo dosaggio รจ di circa 60-120 volte superiore alla quantitร  stimata presente nel liquido seminale di un uomo che ha assunto finasteride 5 mg, e alla quale una donna potrebbe essere esposta attraverso il liquido seminale. A conferma della rilevanza del modello rhesus per lo sviluppo del feto umano, la somministrazione per os di finasteride 2 mg/kg/die (l’esposizione sistemica (AUC) delle scimmie era lievemente superiore (3x) a quella degli uomini che hanno assunto finasteride 5 mg, o circa 1 milione di volte la quantitร  stimata di finasteride presente nel liquido seminale) a scimmie in gravidanza ha dato luogo ad anormalitร  dei genitali esterni dei feti maschi. Nei feti maschi non sono state osservate altre anormalitร  e non sono state osservate anormalitร  finasteride- correlate in feti femmine per nessuno dei dosaggi utilizzati.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Prostide 5 mg: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Prostide 5 mg

Prostide 5 mg: interazioni

Effetto sui livelli di PSA

La concentrazione sierica di PSA รจ correlata con l’etร  del paziente e con il volume prostatico, ed il volume prostatico รจ correlato con l’etร  del paziente. Quando si valutano i valori di laboratorio del PSA, si deve tener conto che i livelli di PSA diminuiscono nei pazienti trattati con PROSTIDE. Nella maggior parte dei pazienti si osserva una rapida diminuzione dei livelli di PSA nel primo mese di terapia, successivamente i livelli di PSA si stabilizzano ad un nuovo valore basale. Il valore basale successivo al trattamento corrisponde a circa la metร  del valore antecedente al trattamento. Quindi, nei pazienti tipici trattati con PROSTIDE per sei mesi o piรน, i valori del PSA devono essere raddoppiati se confrontati con il range normale degli uomini non trattati. Per l’interpretazione clinica, vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego,

Effetti su PSA e rilevamento di

cancro della prostata.

Cancro della mammella negli uomini

Negli studi clinici e nel periodo post-marketing รจ stato riportato cancro della mammella negli uomini che assumevano PROSTIDE. I medici devono istruire i loro pazienti a riferire prontamente ogni variazione a carico del tessuto mammario come tumefazioni, dolore, ginecomastia o secrezione dal capezzolo.

Alterazioni dellโ€™umore e depressione

Alterazioni dellโ€™umore, inclusi umore depresso, depressione e, meno frequentemente, ideazione suicidaria sono stati riportati nei pazienti trattati con finasteride 5 mg. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi psichiatrici e, se questi si dovessero verificare, il paziente deve essere avvisato di richiedere il consiglio del medico.

Popolazione pediatrica

PROSTIDE non รจ indicato per uso pediatrico.

La sicurezza e lโ€™efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Lattosio

La compressa contiene lattosio monoidrato. Non devono assumere questo farmaco i pazienti con uno dei seguenti deficit genetici: intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmole (23 mg) di sodio per compressa, cioรจ essenzialmente senza sodio.

Insufficienza epatica

Non รจ stato studiato l’effetto della insufficienza epatica sulla farmacocinetica della finasteride.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Le sostanze studiate nellโ€™uomo comprendono propranololo, digossina, glibenclamide, warfarin, teofillina, e fenazone e non sono state riscontrate interazioni clinicamente significative.


Prostide 5 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Prostide 5 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non ci sono dati che suggeriscono che PROSTIDE interferisca sulla capacitร  di guidare o sull’uso di macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco