Resolor 1 mg compresse rivestite con film (Prucalopride Succinato): sicurezza e modo d’azione
Resolor 1 mg compresse rivestite con film (Prucalopride Succinato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Resolor è indicato nel trattamento sintomatico della costipazione cronica negli adulti a cui i lassativi non riescono a fornire adeguato sollievo.
Resolor 1 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Resolor 1 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Resolor 1 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: altri lassativi, codice ATC: A06AX05. Meccanismo d’azione
La prucalopride è una diidrobenzofurancarbossamide con attività procinetica gastrointestinale. La prucalopride è un agonista selettivo ad alta affinità del recettore della serotonina (5-HT4
) e ciò spiega probabilmente i suoi effetti procinetici. In vitro è stata rilevata un’affinità per altri recettori soltanto a concentrazioni che superano la sua affinità per il recettore 5-HT4
di almeno 150 volte. Nei ratti la prucalopride in vivo, a dosi al di sopra di 5 mg/kg (30-70 volte l’esposizione clinica e oltre), induce iperprolattinemia causata da un’azione antagonista nei confronti del recettore D2.
Nei cani, la prucalopride altera i pattern di motilità del colon attraverso la stimolazione del recettore della serotonina 5-HT4: essa stimola la motilità del colon prossimale, migliora la motilità gastroduodenale e accelera il ritardato svuotamento gastrico. La prucalopride induce inoltre contrazioni migranti giganti. Queste sono equivalenti ai movimenti di massa del colon nell’uomo e forniscono la principale forza propulsiva per la defecazione. Nei cani, gli effetti osservati nel tratto gastrointestinale sono sensibili al blocco con antagonisti selettivi del recettore 5-HT4, dimostrando con ciò che gli effetti osservati vengono esercitati attraverso l’azione selettiva sui recettori 5-HT4.
Tali effetti farmacodinamici della prucalopride sono stati confermati nell’uomo tramite manometria utilizzata in soggetti affetti da costipazione cronica in uno studio crossover randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli effetti di prucalopride 2 mg e di un lassativo osmotico sulla motilità del colon sulla base del numero di contrazioni del colon che si propagano a grande ampiezza (HAPC, high-amplitude propagating contractions, note anche come contrazioni migranti giganti). Rispetto a trattamenti per la costipazione ad azione osmotica, la stimolazione procinetica prodotta da prucalopride ha aumentato la motilità del colon nella misura espressa dal numero di HAPC nelle 12 ore dopo la somministrazione del prodotto sperimentale. Il beneficio o la rilevanza clinica di tale meccanismo d’azione rispetto ad altri lassativi non sono stati studiati.
Efficacia e sicurezza clinica
Popolazione adulta
L’efficacia di Resolor è stata dimostrata in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, di 12 settimane controllati con placebo in soggetti affetti da costipazione cronica (n=1.279 trattati con Resolor, 1.124 femmine, 155 maschi). Le dosi di Resolor valutate in ciascuno di questi tre studi sono state di 2 mg e 4 mg una volta al giorno. L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla percentuale (%) di soggetti che raggiungevano la normalizzazione dei movimenti intestinali definita come una media di tre o più movimenti spontanei e completi dell’intestino (Spontaneous complete bowel movements, SCBM) per settimana nell’arco del periodo di trattamento di 12 settimane.
La percentuale di pazienti di sesso femminile a cui i lassativi non riescono a fornire adeguato sollievo, trattate con la dose raccomandata di 2 mg di Resolor (n=458), che hanno raggiunto una media di
?3 SCBM per settimana è stata del 31,0% (settimana 4) e del 24,7% (settimana 12), contro l’8,6% (settimana 4) e il 9,2% (settimana 12) del gruppo placebo. Un miglioramento clinicamente significativo di ?1 SCBM per settimana, il più importante endpoint secondario di efficacia, è stato ottenuto nel 51,0% (settimana 4) e nel 44,2% (settimana 12) dei soggetti trattati con 2 mg di Resolor, contro il 21,7% (settimana 4) e il 22,6% (settimana 12) del placebo.
L’effetto di Resolor sui movimenti spontanei dell’intestino (Spontaneous Bowel Movements, SBM) si è dimostrato inoltre statisticamente superiore al placebo per la percentuale di pazienti che hanno avuto un aumento di ?1 SBM/settimana nell’arco del periodo di trattamento di 12 settimane. Alla
settimana 12, il 68,3% dei pazienti trattati con Resolor 2 mg ha avuto un aumento medio di
?1 SBM/settimana, rispetto al 37,0% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001 vs. placebo).
In tutti e tre gli studi, il trattamento con Resolor ha comportato inoltre significativi miglioramenti nelle valutazioni di una serie di sintomi patologici specifici e validati (PAC-SYM, valutazione dei sintomi della costipazione del paziente), che includono sintomi addominali (gonfiore, fastidio, dolore e crampi), defecatori (movimenti intestinali incompleti, falsi allarmi, sforzo, eccessiva durezza delle feci, volume di feci insufficiente) e rettali (movimenti intestinali dolorosi, bruciore, sanguinamento/ lacerazione), valutati alla settimana 4 e alla settimana 12. Alla settimana 4, la percentuale di pazienti con miglioramento di ?1 rispetto al basale delle sottoscale PAC-SYM dei sintomi addominali, defecatori e rettali è stata rispettivamente del 41,3%, 41,6% e 31,3% nei pazienti trattati con Resolor
2 mg, rispetto al 26,9%, 24,4% e 22,9% nei pazienti trattati con placebo. Risultati simili sono stati osservati alla Settimana 12: rispettivamente 43,4%, 42,9%, e 31,7% nei pazienti trattati con Resolor 2 mg, rispetto a 26,9%, 27,2% e 23,4% nei pazienti trattati con placebo (p<0,001 vs. placebo).
In entrambe le valutazioni, alla settimana 4 e 12, è stato inoltre osservato un beneficio significativo rispetto a un determinato numero di parametri riguardanti la qualità della vita, come il livello di soddisfazione rispetto al trattamento, alle abitudini intestinali e alle preoccupazioni, i fastidi e i disagi fisici e psicosociali. Alla settimana 4, la percentuale di pazienti con miglioramento di ?1 rispetto al basale della sottoscala Valutazione soggettiva della costipazione-Qualità della vita (PAC-QOL) è stata del 47,7% nei pazienti trattati con Resolor 2 mg, rispetto a 20,2% nei pazienti trattati con placebo.
Risultati simili sono stati osservati alla Settimana 12: rispettivamente, 46,9% nei pazienti trattati con Resolor 2 mg, rispetto a 19,0% nei pazienti trattati con placebo (p<0,001 vs. placebo).
Inoltre, l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Resolor in pazienti di sesso maschile affetti da costipazione cronica sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane (N=370). L’endpoint primario dello studio è stato raggiunto: una percentuale maggiore statisticamente significativa di soggetti nel gruppo trattato con Resolor (37,9%) ha avuto una media settimanale di SCMB ?3, rispetto ai soggetti nel gruppo trattato con placebo (17,7%) (p<0,0001) durante le 12 settimane di durata del trattamento in doppio cieco. Il profilo di sicurezza di Resolor è risultato congruo con quello osservato nelle pazienti di sesso femminile.
Studio a lungo termine
L’efficacia e la sicurezza di Resolor in pazienti (età ?18 anni) con costipazione cronica sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane (N=361). La proporzione di pazienti con una frequenza settimanale media di movimenti spontanei e completi dell’intestino (SCBM) ?3 (responder) durante la fase di trattamento in doppio cieco di 24 settimane non è risultata statisticamente differente (p=0,367) tra i gruppi in trattamento con Resolor (25,1%) e placebo (20,7%). La differenza tra i gruppi di trattamento rispetto alla frequenza settimanale media di SCBM ?3 non è risultata statisticamente significativa per le Settimane da 1 a 12, un risultato in contrasto con gli altri 5 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane che hanno dimostrato l’efficacia di prucalopride in pazienti adulti per lo stesso periodo di valutazione. Pertanto lo studio è considerato non conclusivo riguardo all’efficacia. Tuttavia, la totalità dei dati, inclusi gli altri studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, supporta l’efficacia di Resolor. Il profilo di sicurezza di Resolor osservato in questo studio di 24 settimane è in linea con quello emerso dai precedenti studi di 12 settimane.
Resolor non ha mostrato fenomeni di rebound e non ha indotto dipendenza.
Studio approfondito sul QT
È stato effettuato uno studio sul QT approfondito per valutare gli effetti di Resolor sull’intervallo QT a dosi terapeutiche (2 mg) e sovraterapeutiche (10 mg) e i risultati sono stati comparati con gli effetti del placebo e di un controllo positivo. Questo studio non ha dimostrato differenze significative tra Resolor impiegato ad entrambe le dosi e placebo sulla base di misurazioni medie del QT e di un’analisi dei valori anomali. Ciò ha confermato i risultati di due studi QT controllati con placebo. Negli studi clinici in doppio cieco, l’incidenza di eventi avversi correlati al QT e di aritmie ventricolari è stata bassa e paragonabile a quella del gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la sicurezza di Resolor in pazienti pediatrici (età 6 mesi – 18 anni) con costipazione funzionale sono state valutate in uno studio controllato verso placebo, in doppio cieco, della durata di 8 settimane (N=213), seguito da uno studio in aperto, controllato con comparatore (polietilenglicole 4000), di 16 settimane con durata fino a 24 settimane (N=197). Ai bambini di peso ?50 kg è stata somministrata una dose iniziale di 0,04 mg/kg/die aumentata gradualmente tra 0,02 e 0,06 mg/kg/die (per un massimo di 2 mg/die) di Resolor in soluzione orale oppure placebo corrispondente. I bambini di peso >50 kg hanno ricevuto 2 mg/die di Resolor in compresse o placebo corrispondente.
La risposta al trattamento è stata definita come una media di ?3 movimenti spontanei dell’intestino (Spontaneous bowel movements, SBM) alla settimana e un numero medio di episodi di incontinenza fecale ?1 ogni 2 settimane. I risultati dello studio non hanno evidenziato differenze in termini di efficacia tra Resolor e placebo: i tassi di risposta sono stati rispettivamente del 17% e del 17,8% (P= 0,9002). Resolor è risultato generalmente ben tollerato. L’incidenza di soggetti con almeno 1 evento avverso insorto durante il trattamento (TEAE) è risultata simile tra il gruppo trattato con Resolor (69,8%) e il gruppo placebo (60,7%). Nel complesso, il profilo di sicurezza di Resolor nei bambini è risultato uguale a quello degli adulti.
Resolor 1 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Resolor 1 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Resolor 1 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
La prucalopride viene rapidamente assorbita; in soggetti sani, dopo una singola dose orale di 2 mg la Cmax è stata raggiunta in 2-3 ore. La biodisponibilità orale assoluta è >90%. L’assunzione concomitante di cibo non influenza la biodisponibilità orale della prucalopride.
Distribuzione
La prucalopride è ampiamente distribuita e ha un volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) di 567 litri. Il legame proteico della prucalopride è di circa il 30%.
Biotrasformazione
Il metabolismo non rappresenta la principale via di eliminazione della prucalopride. In vitro, il metabolismo epatico umano è molto lento e viene riscontrata soltanto una quantità minima di metaboliti. In uno studio nell’uomo con dose orale effettuato con prucalopride radiomarcata, sono state rinvenute quantità esigue di sette metaboliti nelle urine e nelle feci. Il metabolita quantitativamente più rappresentato nelle escrezioni, R107504, corrispondeva rispettivamente al 3,2% e 3,1% della dose nelle urine e nelle feci. Altri metaboliti identificati e quantificati nelle urine e nelle feci sono stati R084536 (formato mediante N-dealchilazione), corrispondente al 3% della dose e i prodotti di idrossilazione (3% della dose) e N-ossidazione (2% della dose). Il principio attivo invariato costituiva circa il 92-94% della radioattività totale nel plasma. R107504, R084536 e R104065 (formati mediante O-demetilazione) sono stati identificati come metaboliti plasmatici minori.
Eliminazione
Una cospicua frazione del principio attivo viene eliminata invariata (il 60-65% della dose somministrata nelle urine e circa il 5% nelle feci). L’escrezione renale della prucalopride invariata implica sia la filtrazione passiva che la secrezione attiva. La clearance plasmatica della prucalopride è in media di 317 ml/minuti. La sua emivita terminale è di circa un giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto entro tre o quattro giorni. Con un trattamento una volta al giorno con 2 mg di prucalopride, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario fluttuano tra valori minimi e massimi
rispettivamente di 2,5 e 7 ng/ml. Il rapporto di accumulo dopo una dose giornaliera singola variava tra 1,9 e 2,3. La farmacocinetica della prucalopride è proporzionale alla dose sia all’interno dell’intervallo terapeutico sia oltre (testata fino a 20 mg). La prucalopride somministrata una volta al giorno mostra una cinetica indipendente dal tempo durante il trattamento prolungato.
Popolazioni speciali
Farmacocinetica di popolazione
Un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance totale apparente della prucalopride era correlata con la clearance della creatinina e che età, peso corporeo, sesso o razza non avevano alcuna influenza.
Anziani
Dopo una dose singola giornaliera di 1 mg, le concentrazioni plasmatiche massime e l’AUC della prucalopride in soggetti anziani erano maggiori rispetto a quelle dei giovani adulti del 26-28%. Questo effetto può essere attribuito ad una diminuzione della funzionalità renale negli anziani.
Paragonate a soggetti con una normale funzionalità renale, le concentrazioni plasmatiche della prucalopride dopo una dose singola di 2 mg sono state in media maggiori del 25% e del 51% in soggetti affetti rispettivamente da insufficienza renale lieve (ClCR 50-79 ml/minuti) e moderata (ClCR 25-49 ml/minuti). Nei soggetti affetti da grave insufficienza renale (ClCR ?24 ml/minuti), le concentrazioni plasmatiche sono state 2,3 volte i livelli riscontrati nei soggetti sani (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Insufficienza epatica
L’eliminazione non renale contribuisce per circa il 35% all’eliminazione totale. In un piccolo studio di farmacocinetica, la Cmax e l’AUC della prucalopride sono risultate in media del 10-20% più elevate nei pazienti con insufficienza epatica moderata-grave rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Resolor 1 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Resolor 1 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Resolor 1 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Resolor 1 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Un’ampia serie di studi sulla sicurezza farmacologica, effettuati rivolgendo particolare attenzione ai parametri cardiovascolari, non hanno mostrato variazioni rilevanti nei parametri emodinamici e derivati dall’ECG (QTc), fatta eccezione di un modesto aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna osservato in maiali anestetizzati dopo somministrazione endovenosa, e di un aumento della pressione sanguigna in cani coscienti dopo una somministrazione endovenosa in bolo, che non è stato tuttavia osservato né in cani anestetizzati né dopo somministrazione orale in cani nei quali si raggiungono livelli plasmatici analoghi. Uno studio di tossicità sottocutanea in età neonatale/giovanile condotto su ratti di 7-55 giorni ha evidenziato un NOAEL di 100 mg/kg/die. I tassi di esposizione determinati in base all’AUC0-24h
al NOAEL rispetto a quelli rilevati in soggetti pediatrici (trattati con circa 0,04 mg/kg/die) erano compresi nel range da 21 a 71, garantendo quindi adeguati margini di sicurezza per la dose clinica.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Resolor 1 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Resolor 1 mg compresse rivestite con film
Resolor 1 mg compresse rivestite con film: interazioni
La prucalopride ha un basso potenziale di interazione farmacocinetica. Viene escreta in larga misura immodificata nelle urine (circa il 60% della dose) e il metabolismo in vitro è molto lento.
Sebbene la prucalopride possa costituire un debole substrato per la glicoproteina P (P-gp), a concentrazioni clinicamente rilevanti non risulta essere un inibitore di P-gp.
Effetti della prucalopride sulla farmacocinetica di altri medicinali
È stato riscontrato un aumento del 30% nelle concentrazioni plasmatiche di eritromicina durante un trattamento concomitante con prucalopride. Il meccanismo alla base di questa interazione non è chiaro.
La prucalopride non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica del warfarin, della digossina, dell’alcol, e della paroxetina o dei contraccettivi orali.
Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica della prucalopride
Le dosi terapeutiche di probenecid, cimetidina, eritromicina e paroxetina non hanno inciso sulla farmacocinetica della prucalopride.
Resolor 1 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Resolor 1 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Resolor può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari poiché negli studi clinici sono stati osservati capogiri e affaticamento, in modo particolare durante il primo giorno di trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco